KR100227953B1 - 신규한 3,4-디하이드로이소퀴놀린 유도체, 및 카보사이클 및 헤테로사이클 융합된 디하이드로피리딘 및 이들을 함유하는 약제학적 제제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 뇌보호제, 만성 염증 경과 치료제 및 응혈 억제제로서의 일반식 (I)의 카보사이클 및 헤테로사이클 융합된 디하이드로피리딘, 일반식 (II') 및 (II")인 이들의 호변이성 형태의 용도에 관한 것이다.
상기식에서,
A는 고리환 시스템인 또는를 나타내고, X는 OR1, NHR2또는 NR3R4를 나타낸다.
또한, 상세한 설명에 정의되어 있고 일반식 (I)에 포함되는 일반식 (Ie)의 신규한 화합물도 기술되어 있다.
Description
[발명의 명칭]
신규한 3,4-디하이드로이소퀴놀린 유도체, 카보사이클 및 헤테로사이클 융합된 디하이드로피리딘 및 이들을 함유하는 약제학적 제제
[발명의 상세한 설명]
일반식(Ia)의 디하이드로이소퀴놀린은 유럽 특허원 제37 934호로부터 공지되어 있다. 당해 특허원에 언급된 화합물은 강심 효과가 있고 수축성 증가 효과가 있으며 혈압에 영향을 미친다. 이들은 조직을 통과하는 혈액 유동의 증진 및 조직에 대한 산소 공급의 증가를 위해 제안되어 왔다. 이러한 적용들은 화합물의 혈관 활성을 기초로 하여 가능하다. 유럽 특허원 제251 194호에는 카보사이클 및 헤테로사이클 융합된 디하이드로피리딘이 어떻게 심장보호 효과를 가지며 완전히 신규한 형태의 Ca-길항 화합물로 구성되는가가 기술되어 있다.
본 발명은 유럽 특허원 제251 194호로부터 특히 발작 증세가 있거나 발작의 위험이 있는 환자들의 치료를 위한 뇌보호제로서 공지된 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명을 추가로 만성 염증 경과(예: 기관지 천식, 관절염)의 치료 및 응혈 또는 혈소판 응고의 억제를 위한 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 신규한 융합된 디하이드로피리딘 그룹, 즉 후술하는 일반식(Ie)의 신규한 3,4-디하이드로이소퀴놀린 유도체에 관한 것이다.
본 발명은 뇌보호, 만성 염증 경과의 치료 및 응혈 또는 혈소판 응고의 억제를 위한 일반식(II)의 호변이성 형태(이 용어는 시스- 및 트란스 형태인 일반식(II') 및 일반식(II")를 함께 나타낸다)를 포함하는, 일반식(I)의 카보사이클 및 헤테로사이클 융합된 디하이드로피리딘 및 이들과 생리학적으로 허용되는 산, 염기 또는 착물 형성제와의 염의 용도에 관한 것이다.
상기식에서, X는 OR1, NHR2또는 NR3R4를 나타내고, R1은 수소, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시알킬을 나타내며, R2는 수소, C3-C6-알케닐, C3-C6-알키닐, C3-C6-사이클로알킬, C3-C6-사이클로알케닐, 또는
a) 할로겐, 시아노, 하이드록시, 머캅토, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, 아미노, 모노-C1-C4-알킬아미노, 디-C1-C4-알킬아미노(여기서, 알킬 라디칼은 동일하거나 상이할 수 있다) 또는 페녹시(여기서, 페닐 그룹은 하기 b)에서와 같이 치환될 수 있다),
b) 할로겐, 트리플루오로메틸, C1-C4-알콕시, 하이드록시, 머캅토, C1-C4-알킬티오, C1-C4-알킬, 아미노, 모노-C1-C4-알킬아미노, 디-C1-C4-알킬아미노(여기서, 알킬 그룹은 동일하거나 상이할 수 있다), C2-C3-아실아미노, C2-C3-아실옥시 및 페닐 시스템에 인접하게 결합된 그룹 -O-(CH2)n-O(여기서, n은 1 또는 2이다)와 같은 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 일- 또는 다치환된 페닐, 및
c) 그룹 N, O 및 S중에서 선택된 헤테로 원자를 3개 이하로 갖는 5- 또는 6원의 포화되거나 완전히 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릭 그룹 및 비사이클릭 헤테로사이클 인돌[여기서, 헤테로사이클은 C1-C4-알킬, C3-C6-사이클로알킬, C5- 또는 C6-사이클로알케닐, C2-C3-아실, C1-C4-알킬설포닐 또는 상기 b)에서와 같이 3회 이하로 치환될 수 있는 페닐에 의해 일- 또는 다치환될 수 있다]로 이루어진 동일하거나 상이한 치환체 그룹에 의해 필요할 경우 일- 또는 다치환될 수 있는 직쇄 또는 측쇄 C1-C6-알킬을 나타내거나,
R2는 상기 b)에서와 같이 치환될 수 있는 페닐을 나타내고, R3및 R4는 서로 독립적으로 필요한 경우 상기 b)에서와 같이 치환될 수 있는 페닐 치환체에 의해 치환될 수 있는 C1-C4알킬을 나타내거나, R3및 R4는 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 완전히 또는 부분적으로 포화된 헤테로사이클릭 5- 또는 6원 환[여기서, 환은 그룹 N, O 및 S로부터의 헤테로 원자를 추가로 2개 이하 함유할 수 있으며, 헤테로사이클릭 그룹은 C1-C4-알킬, 하이드록시 또는 (CH2)p-R5(여기서, p는 0 또는 1이다)에 의해 치환될 수 있다]을 나타내고, R5는 상기 b)에서와 같이 임의로 치환된 페닐 라디칼을 나타내며,
A는 융합된 환 시스템또는를 나타내고,
R8수소, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시를 나타내며, R6및 R7은 동일하거나 상이할 수 있고 수소, 하이드록시, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 아미노 또는 메탄설포닐아미노를 나타내거나, R6및 R7은 함께 -O-(CH2)n-O-(여기서, n은 1 또는 2이다)를 나타내며, R9는 수소 또는 C1-C4알킬을 나타내고, R10은 수소 또는 2-페닐-2-에톡시카보닐아세틸을 나타낸다.
일반식(I)의 화합물에는 X가 그룹
를 나타내고, X1이 트리플루오로메틸 또는 에톡시 그룹에 의해 일- 또는 이치환된 페닐 그룹, 페닐 그룹 또는 불소원자 및 메톡시 그룹에 의해 치환된 2-메톡시페닐 그룹을 나타내며, X2가 그룹 -CH2-CH2- 또는 -CH2-CH(CH3)-을 나타내고, X3이, 페닐 그룹이 트리플루오로메틸 또는 에톡시 그룹에 의해 일- 또는 이치환되거나 메톡시 그룹 및 불소원자에 의해 치환된 2,3,4-트리메톡시페닐, 2,3-디메톡시페닐, 2,6-디메톡시페닐, 3,6-디메톡시페닐 또는 티에닐 그룹을 나타내는 일반식(Ie)의 신규한 3,4-디하이드로이소퀴놀린 유도체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이 포함된다.
X가 그룹
를 나타내고, X1이 임의로 불소원자에 의해 추가로 치환될 수 있는 2-메톡시페닐 그룹을 나타내며, X2가 그룹 -CH2-CH2-를 나타내고, X3이, 페닐 그룹이 트리플루오로메틸 또는 에톡시 그룹에 의해 치환되거나 메톡시 그룹 및 불소원자에 의해 치환된 2,3,4-트리메톡시페닐, 2,3-디메톡시페닐, 2,6-디메톡시페닐, 3,6-디메톡시페닐, 2- 또는 3-티에닐 그룹을 나타내는 일반식(Ie)의 화합물이 바람직하다.
또한, 신규한 화합물은 상기한 용도에 적합하다.
X가 OR1, NHR2또는 NR3R4를 나타내고, R1이 메틸 또는 에틸을 나타내며, R2가 수소, 직쇄 또는 측쇄의 비치환된 C1-C5-알킬, 알릴, 프로파길, C3-C6-사이클로알킬, 3-클로로페닐, 2-메틸-3-클로로페닐, 또는
d) 시아노, 하이드록시, 메톡시 또는 디메틸아미노,
e) 페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 메톡시에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐 또는 3-하이드록시-4-메톡시페닐, 및
f) 모폴리노, 피리딘-2-일, 인돌-3-일, 푸란-2-일, 티오펜-2-일, 피리딘-3-일 또는 피리딘-4-일로 이루어진 치환체 그룹중의 하나에 의해 일치환된 C1-C3-알킬을 나타내고, R3및 R4가 서로 독립적으로 메틸, 에틸, 3-시아노프로필, 벤질 또는 3,4,5-트리메톡시펜에틸을 나타내거나, R3및 R4가 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 모폴린, 티오모폴린, 피롤리딘, 피페라진, 4-메틸피페라진, 4-벤질피페라진 또는 4-(2-메톡시페닐)피페라진을 나타내며, A가 융합된 환 시스템
또는을 나타내고, R8이 수소 또는 메톡시를 나타내며, R6이 메톡시, 하이드록시, 수소, 아미노 또는 메탄설포닐아미노를 나타내고, R7이 수소, 메톡시 또는 하이드록시를 나타내며, R9가 메틸을 나타내고, R10이 2-페닐-2-에톡시카보닐아세틸 또는 수소를 나타내는 일반식(I)의 카보사이클 및 헤테로사이클 융합된 디하이드로피리딘, 일반식(II)의 호변이성 형태 및 이들과 생리학적으로 허용되는 산과의 염을 사용하는 것이 바람직하다.
따라서, 본 발명은 일반식(Ia)의 디하이드로이소퀴놀린, 일반식(Ib)의 디하이드로-티에노[3,2-c]피리딘, 일반식(Ic)의 디하이드로-피롤로[3,2-c]피리딘 및 일반식(Id)의 디하이드로-피리도[3,4-b]인돌, 이들의 호변이성 형태인 (IIa'), (IIb'), (IIc') 및 (IId'), 및 이들에 대한 E/Z 이성체성 형태인 (IIa"), (IIb"), (IIc") 및 (IId")에 관한 것이다.
일반식(Ia) 내지 (Id)의 화합물은 키랄이다. 또한, 본 발명에는 그룹 X, R6, R7, R8, R9및 R10이 상기 정의한 바와 같은 일반식(I)의 화합물의 두개의 R- 및 S-에난티오머성 형태가 포함된다.
하기 표 1 내지 12에 열거된 물질들을 바람직하게는 호변이성 형태 I 또는 II로 나타냈다.
바람직한 호변이성 형태를 "구조" 컬럼에 I 또는 II로 표시하였다.
호변이성 형태 I 또는 II의 일반식(I)의 화합물은 이름으로 열거된다.
일반식(Ie)의 신규한 화합물을 표 12에 열거한다.
[표 1]
[표 1a]
[표 1b]
[표 1c]
[표 2]
[표 2a]
[표 3]
[표 3a]
[표 4]
[표 5]
[표 6]
[표 7]
[표 8]
[표 9]
[표 10]
[표 11]
[표 12]
[표 12a]
본원에 사용된 정의에서, 라디칼 및 그룹은 동일하거나 상이할 수 있는데, 즉 상기한 치환체중의 하나가 측정 분자에 수회 나타나면 의미를 제시된 정의 범위 내에서 자유롭게 선택할 수 있다.
용어 알킬은 치환될 수 있는 C1-C6-알킬 및 C1-C4-알킬 라디칼을 의미하거나, 알킬 라디칼로서 알콕시 또는 알킬티오와 같은 작용성 그룹의 일부이다. 알킬 라디칼에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸 및 3급-부틸 라디칼, 및 이소펜틸, 네오펜틸, n-펜틸 및 n-헥실 라디칼과 같은 각종 이성체성 펜틸 및 헥실 라디칼이 포함된다.
또한 상기 정의는 알킬 라디칼 자체가 치환되고/되거나 자체가 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알콕시, 알킬티모, 알킬설포닐, 모노알킬아미노, 알킬메틸, 알킬티오메틸 또는 디알킬아미노 그룹의 일부이거나 치환체로서 알킬 라디칼이 방향족 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭 시스템에 결합되어 있어도 적용된다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드, 바람직하게는 불소, 염소 및 브롬이고 보다 좁은 범위로는 요오드이다.
C3-C6-사이클로알킬은 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄 및 사이클로헥산을 나타낸다. C5-C6-사이클로알켄은, 예를 들면, 사이클로펜텐, 사이클로헥센 및 사이클로헥사디엔을 나타낸다.
C2- 및 C3-아실 라디칼은 아세틸 및 프로피오닐 라디칼을 나타낸다.
C3-C6-알킨은 이성체성 헥신, 펜틴, 부틴 및 프로핀, 바람직하게는 프로파길이다.
C3-C6알켄은 이성체성 헥센, 펜텐, 부텐 및 프로펜, 바람직하게는 알릴이다.
불포화 헤테로사이클릭 그룹의 예에는 특히 푸란, 피란, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 티오펜, 티아졸, 옥사졸, 1,2,4-트리아졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아진, 1,3,5-트리아진 및 인돌이 포함된다.
5- 또는 6원의 완전히 또는 부분적으로 포화된 모노사이클릭 헤테로사이클의 예에는 특히 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모폴린, 티오모폴린, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 1,4-디옥신, 이미다졸린, 피라졸린 및 피롤린 등이 포함된다.
일반식(I) 또는 (II)의 화합물은 염기이고 통상적인 방법으로 무기산, 유기산, 염 및 착물-형성제를 사용하여 모든 목적한 생리학적으로 허용되는 부가물(염)로 전환시킬 수 있다.
염 형성에 적합한 산에는, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 불화수소산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 카프로산, 발레르산, 옥살산, 말론산, 석신산, 말레산, 푸마르산, 락트산, 타르타르산, 시트르산, 말산, 벤조산, p-하이드록시벤조산, 프탈산, 신남산, 살리실산, 아스코르브산 및 메탄설폰산 등이 포함된다.
일반식(I)의 화합물 및 이의 제조방법은 위에 언급한 유럽 특허원 제37 934호 및 제251 194호로부터 공지되어 있다. 이들 특허원에는 일반식(Ie)의 화합물은 언급되어 있지 않다.
이미 상술한 바와 같이, 본 발명의 목적은 상기 유럽 특허원 제251 194호 로부터 공지된 화합물, 특히 뇌보호제로서의 실시예 38A의 신규한 화합물의 용도이다. 당해 화합물은 뇌의 퇴행성 및 회사성 질환의 치료에 유용하다. 또한, 이러한 질환의 위험이 있는 환자에게 예방적 치료를 제공할 수 있다. 후술할 실험으로 알 수 있듯이, 당해 화합물의 효과는 조직을 통과하는 혈액 유동의 증진을 기초로 하지 않는다. 그러므로, 당해 화합물은 간질 및 알쯔하이머 질환(Alzheimer's disease)의 새로운 치료 유형 및 특히 발작 증세가 있거나 발작의 위험이 있는 환자의 치료에 적합하다. 또한, 상기한 바와 같이, 당해 화합물은 만성 염증 경과의 치료 및 응혈 억제에 적합하다.
하기 시험 결과는 화합물의 놀라운 효능을 나타낸다. 시험은 특히 일반식 (I)의 화합물의 대표적 예로서의 화합물 A(실시예 38a)로 수행한다.
저빌(gerbil)을 대상으로 한 허혈 내성[참조: Suzuki, R. et al., Acta Neuropath (Berl.) 1983, 60: 207-216, 217-222; Yoshidomi, M. et al., J. Neurochem. 1989, 53: 1589-1594]:
에테르 마취하에 10분 동안 경동맥을 폐색시켜 허혈을 일으킨다. 화합물 A를 1mg/kg 및 10mg/kg의 투여량으로 동맥재개한지 2시간 후에 24시간내에 4회 피하 투여한다.
동맥을 폐색시킨지 72시간 후에 동물을 죽이고 조직학적 검사를 위해 뇌를 절개한다. 허혈 손상 또는 이의 감소의 증거로서, 조직학적 제제의 규정된 구획중의 해마의 CA1부위 근처의 세포에 대한 손상을 평가한다. 시험을 5마리의 동물 그룹을 대상으로 수행한다.
동물에게 시험 화합물을 투여하지 않은 그룹에 있어서, 모든 동물들은 검사된 CA1부위에 대해 뚜렷한 손상을 나타낸다. 대조적으로, 화합물 A를 투여했을 경우 저산소증 손상에 대해 뚜렷한 투여량 의존성 보호효과가 있다. 화합물 A를 1mg/kg 투여했을 경우 5마리의 동물중 2마리만이 CA1부위가 손상된다. 화합물 A를 10mg/kg 투여했을 경우 5마리의 동물중 한마리도 손상되지 않는다.
이러한 결과는 일반식(I)의 화합물을, 예를 들면, 발작에 의해 야기되는 신경손상의 치료에 사용할 수 있음을 나타낸다.
또한, 이 시험의 결과는 화합물이 혈액-뇌 장벽을 통해 분해됨을 나타내는데, 이것이 본 발명의 주요 특징이다.
분리된 세포 배양액에 대한 하기 시험은 시험 화합물의 활성 기전을 나타낸다. 이들 시험 결과로부터(저빌에 대한 시험 결과로부터와 마찬가지로) 일반식 (I)의 화합물을 본원에 언급된 치료에 사용할 수 있는 것으로 결론지을 수 있다.
분리된 세포 배양액(예: 호중성 과립구, HL 60 세포, 트롬보사이트 등)에서, 화합물 A는 투여량(1μM에서의 IC50값)의 함수로서 상이한 작용제(예: PAF, 류코트리엔, 엔도텔린, FMLP 또는 이소프레날린)에 의한 세포 괴사 및 "칼슘 과하중"을 억제할 수 있다.
FLUO3-충전된 HL60 세포에 대한 FMLP(1nM)-유도된 칼슘 일시체(transient)를 억제하는 시험물질의 최대 억제 농도의 반을 측정한다.
상술한 시험 방법은 문헌[참조: W. K. Pollock, T. J. Rink, R. F. Irvine, Biochem. J. 235: 869-877 (1986) and J. E. Merritt, R. Jacob, T. J. Hallam, J. of Biol. Chem. 264: 1522-1527 (1989)]에 기술되어 있다.
각각의 HL-60 세포를 대상으로 ATP 자극 후 "비선택적 양이온 채널"을 통한 막투과 유입을 패치 클램프(patch clamp)법으로 전기생리학적으로 측정한다. 이 유입은 화합물 A(IC50: 7nM)에 의해 억제된다.
이러한 발견은 분리된 세포에 대한 공격의 직접점의 증거이다. 특히, 생유기체에서 시험에 사용된 과립구 또는 백혈구는 (예를 들면, 발작에 의한) 뇌세포 손상후에 손상 부위로 이동하여 칼슘-중재 과정에 의해 활성화되고 분해되므로써 특정한 화학주성 물질(예: PAF, 류코트리엔, 프로스타글란딘, FMLP 등)을 포함하여 조직 손상 중재제를 방출시킨다. 화학주성에 의해 유도되는 추가의 백혈구는 손상부위의 크기를 증가시킨다. 상기한 시험 결과는 이러한 악순환이 상기한 활성 물질을 투여하므로써 중단될 수 있음을 나타낸다. 그 결과 신경손상이 제한된다.
통상적인 칼슘 길항제(예: 베라파밀, 니페디핀, 딜티아젬)는 백혈구의 활성을 억제하지 않는 것으로 나타낸다.
화합물 A를 사용한 추가의 시험은 하기를 지지한다:
화합물 A의 직접적인 신경원 공격은 랫트 태아의 뇌로부터 분리된 외피 및 해마성 신경원 세포에서 나타난다[참조: H. W. Mller and W. Seifert, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81: 1248-1252, 1984; J. Neurosci. Res. 8: 195-204, 1982; and Mller and Seifert, "Methods for Serum Free Culture of Neuronal and Lymphoid Cells", p. 67-77, A. R. Liss Inc., 150 Fifth Ave., New York, N. Y. 10011. 1984]. FURA2-충전된 단세포로 세포질성 Ca2+의 농도-시간 커브(칼슘-일시체)를 기록한다[참조: J. A. Connor, Proc. Natl. Acad. Sci. 83: 6179-6183, 1986]. 기계적 손상 후 및 여기(excitatory) 아미노산(E.A.A., 글루타메이트, 사이네이트, 퀴스큘레이트 및 NMDA) 투여 후 세포질성 칼슘 농도가 급격히 증가하고, 이는 매 경우 투여량(3μM에서의 IC50)의 함수로서 화합물 A에 의해 억제될 수 있다.
이 억제 활성 기전을 신경원 세포 배양액 및 사람의 호중성 과립구, HL 60 세포와 트롬보사이트를 대상으로 연구한다. 화합물 A가 칼슘의 수용체 작용제(예: EAA, FMLP, 류코트리엔, PAF, 엔도델린 등)에 의해 자극된 세포로의 막투과 유동을 억제하는 것으로 나타난다. 이 유입이 문헌[참조: T. J. Hallam and T. J. Rink, Tips 10: 8-10, 1989]에는 통상적인 칼슘 길항제에 의해 억제될 수 없는 "수용체 중재된 Ca2+유입(RMCE)"으로서 언급되어 있다. 통상적인 칼슘 길항제는 백혈구 및 트롬보사이트의 활성화를 방지할 수 없는데, 이는 이러한 세포들이 전압-의존성 Ca2+채널을 갖지 않기 때문이다. 막투과 칼슘 유압의 차단은 HL6O 세포 및 신경원 세포에서 전기 생리학적 방법(전압 고정법)으로 확증된다.
시험 결과를 하기 표에 열거한다. 화합물은 표 1 내지 12에 특정화된 것이다.
%H = 막투과 Ca2+(신경원 세포)의 억제율
이들 시험 결과는 뇌보호제를 제조할 경우 A가또는를 나타내고, X가 OC2H5또는 NHR1(여기서, R1은 C4-C5-알킬, 페닐 그룹이 1개, 2개 또는 3개의 메톡시 그룹, -O-CH2-O-, CH3, F, OC2H5또는에 의해 치환될 수 있는또는 -CH2-CH(C6H5)2를 나타낸다)을 나타내거나, NR3R4, 특히 N(C2H5)2또는를 나타내는 일반식(I)의 화합물이 유리하다는 것을 보여준다.
본 발명에 따른 응혈 또는 혈소판 응고 억제는 표준 시험으로 증명될 수 있다: ADP, 바소프레신, PGF2α, 트롬빈 또는 세로토닌으로 자극된 QUIN 2-충전된 사람 혈소판을 대상으로, 혈소판을 응고시키는 세포내 Ca-일시체가 3μmol의 화합물 A에 의해 억제됨을 증명할 수 있다.
이미 언급한 유럽 특허원 제251 194호에는 평활근(대동맥 스트립[참조: C. van Breemen. P. Aarenson. R. Lautzenheiser, K. Meisheri, Chest 78: 157S-165S(1980); R. Casteels and G. Droogman, J. Physio. 317:263-279(1981)])을 대상으로 한 시험관내 시험은 일반식(I)의 화합물이 새로운 기전의 활성이 있는 칼슘 길항제임을 나타낸다고 언급되어 있다. 명확히, 언급된 시험은 당해 화합물의 심장혈관 효과를 입증하는 것으로 강조되어 있다. 그러나, 이들에 의해 수득된 시험 결과는 일반식(I)의 화합물이 염증 또는 신경원 세포에 대해 효과가 있음을 명백히 하지 못한다.
만성 기관지 천식의 병리생리학은 염증 세포 활성화에 의해 중재되는 염증 경과에 기초를 둔다[참조: Barnes, 1987, SEIFERT and SCHULTZ, 1991].
이러한 세포(예: 호중성 과립구 및 유선 세포 또는 이의 영구 세포주, HL60 세포 또는 RBL 세포)의 수용체-조절된 활성화는 자극 작용제(예: 엔도텔린, PAF 류코트리엔 또는 화학주성 펩타이드 fMLP)의 유형에 관계없이 비선택적 양이온 채널(UCC)의 차단제에 의해 억제된다(참조: RINK, 1990). 이러한 채널을 통해, 세포는 수용체-중재된 세포 활성화의 저항에 필요한 세포외 칼슘을 받는다(참조: PUTNEY, 1990) 이러한 Ca2+공급이 차단되면, 결과적으로 염증 세포의 활성화가 차단된다. 디하이드로피리딘 및 페닐알킬아민 유형의 통상적인 칼슘 길항제는 UCC 또는 염증 경과를 억제하지 않는다[참조: WELLS et at., 1986].
세포 활성화 측정 또는 UCC 차단제에 의한 억제 측정으로서, FURA 2-충전된 세포중의 세포질성 Ca2+농도의 동력학은 문헌[참조: GRYNKIEWICZ et al., 1985]에 기술된 방법을 사용하여 형광 측정법으로 정량화한다. 이 방법은 본 발명의 범위내에서 UCC 차단제를 검출하기 위한 효과있는 스크린법(screening method)을 제공한다. HL 60 세포 또는 유리 슬라이드에 점착되고 사람 M1(무스카린 유형 1 수용체)으로 안정하게 형질변이되는 각각의 RBL-2H3-세포의 세포 현탁액을 사용한다. 형질변이의 결과로서 세포는 카바콜로 자극될 수 있다. 결과적으로 개방된 UCC는 UCC 차단제에 의해 억제될 수 있다.
본 발명에 따라 화합물을 두가지 세포 시스템으로 조사할 때마다 이들은 유사한 UCC 차단 효과를 나타낸다. 기술적 이유로 세포 현탁액은 어떠한 고유의 형광 물질도 없어야 시험 화합물에 사용될 수 있기 때문에 RBL 세포를 대상으로 형광성 시험 물질은 시험된다. 각각의 세포에 점착되어 있는 고유의 형광 물질을 무시할 수 있다. HL 60 세포의 배양, 식별화, FURA 2-충진 및 이들 세포에서의 형광 칼슘 측정은 문헌[참조: PITTET et al., 1990]에 따라 수행한다. 측정에는 퍼킨 엘머(PERKIN ELMER) LS 5 분광 형광계를 사용한다.
RBL-2H3-세포의 배방 및 점착은 문헌[참조: HIDE and BEAVEN (1991)]에 기술된 방법을 사용하여 수행한다. 각각의 접착 RBL-2H3-세포의 세포질에서의 형광 칼슘 측정은 쿠도(KUDO) 및 오구라(OGURA)가 조절 단위 및 영상 증강기 DVS 3000과 함께 ICMS 정보처리 시스템 잔류광 카메라로 이루어진 영상기인 하마마츠(HAMAMATSU)와 함께 사용하는 ZEISS AXIOVERT 35 형광성 마이크로스코프를 사용하여 신경원 세포에 대해 기술한 방법과 유사하게 수행한다.
세포질성 Ca2+농도의 동력학을 수용체-중재된 세포 활성화후 농도-시간 커브로서 연속적으로 기록한다. 이 커브밑의 면적(AUC)을 적분하고 세포 활성화 수치로서 기록한다. 시험한 UCC 차단제의 억제 효능을 하기 식을 사용하여 측정한다:
%H=RBL 또는 HL 60 세포를 대상으로 카바콜 30μM 또는 fMLP 10nM에 의해 자극되고 시험물질 10μM에 의해 억제되는, 비선택적 양이온 채널을 통한 칼슘 유입 억제율.
AUC억제= 자극제 + 억제 시험 물질 10μM의 존재하에 기록된 커브밑의 면적.
AUC = 자극제 작용제(HL 60 세포를 대상으로 카바콜 30μM 또는 fMLP 10nM)를 가하면서 기록된 커브밑의 면적.
특정한 시험 조건하에 Ca2+유입을 50% 이상 억제하는 화합물을 추가로 조사하여 활성 물질의 1/2-농도를 측정한다.
단일 투여량 시험에서 조사된 시험 물질의 %H값을 이후 열거한다.
특정 값은 UCC 차단제의 효능 수치이다.
상기와 관련된 문헌은 다음과 같다:
하기 표에 인용된 화합물은 표 1 내지 12에 있는 것이다.
이러한 결과로부터, 만성 염증 경과, 특히 기관지 천식의 치료에 특히 적합한 화합물은 A가를 나타내고, X가 그룹 -NHR2(여기서, R2는 탄소수 3, 4 또는 5의 알킬, 또는 페닐 그룹이 1개, 2개 또는 3개의 메톡시 그룹 또는 -O-CH2-O-에 의해 치환될 수 있는또는이다)이거나 치환된특히인 일반식(I)의 화합물임이 명백하다.
화합물은 경구, 비경구 또는 국소 투여할 수 있다. 적합한 형태에는, 예를 들면, 정제, 캡슐제, 좌제, 액제, 시럽제, 유제, 에어로졸제 또는 분산성 분제가 포함된다. 정제는, 예를 들면, 활성 물질(들)을 공지된 부형제(예: 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 락토오즈와 같은 불활성 희석제, 옥수수 전분 또는 알긴산과 같은 붕해제, 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제, 마그네슘 스테아레이트 또는 활석과 같은 윤활제 및/또는 카복시폴리메틸렌, 카복시메틸셀롤로오즈, 셀룰로오즈 아세테이트 프탈레이트 또는 폴리비닐아세테이트와 같은 서방성을 수득하기 위한 제제)와 혼합하여 제조할 수 있다. 또한, 정제는 수개의 층으로 이루어질 수도 있다.
피복 정제는 정제에서와 동일한 방법으로 제조한 코어를 정제 피복물로 통상적으로 사용되는 물질(예: 콜리돈, 셸락, 아라비아 고무, 활석, 이산화티탄 또는 당)로 피복시켜 유사하게 제조할 수 있다. 서방성을 수득하거나 비혼화성을 방지하기 위해, 코어는 또한 수개의 층으로 이루어질 수 있다. 유사하게, 정제 피복물은 서방성을 수득하기 위해 수개의 층으로 이루어질 수 있고 정제에 대해 언급된 부형제를 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 활성 물질 또는 활성 물질의 배합물을 함유하는 시럽제는 사카린, 사이클라메이트, 글리세롤 또는 당과 같은 감미제 및 향미 증강제(예: 바닐린 또는 오렌지 추출물과 같은 향미제)를 함유한다. 또한, 나트륨 카복시메틸셀룰로오즈와 같은 현탁 보조제 또는 증점제, 지방 알콜과 에틸렌 옥사이드와의 축합 생성물과 같은 습윤제 또는 p-하이드록시벤조에이트와 같은 방부제를 함유할 수도 있다.
주사용 액제는 통상적인 방법, 예를 들면, p-하이드록시벤조에이트와 같은 방부제 또는 에틸렌 디아민 테트라아세트산의 알칼리 금속염과 같은 안정화제를 가한 다음, 주사용 바이알 또는 앰플로 이동시켜 제조한다.
하나 이상의 활성 물질 또는 활성 물질의 배합물을 함유한는 캡슐제는, 예를 들면, 활성 물질을 락토오르 또는 솔비톨과 같은 불활성 담체와 혼합하고 이를 젤라틴 캡슐내에 캡슐화하여 제조할 수 있다.
적합한 좌제는, 예를 들면, 이의 목적을 위해 제공되는 담체(예: 중성 지방 또는 폴리에틸렌글리콜 또는 이의 유도체)와 혼합하여 제조할 수 있다.
화합물은 본 발명에 다라 유리하게는 성인에 대해 매 0.05 내지 500mg의 투여량으로 경구, 비경구 또는 국소 경로로 투여할 수 있다. 바람직하게는, 경구 투여의 경우는 매 0.1 내지 500mg의 투여량으로, 정맥내 투여의 경우 매 0.05 내지 150mg의 투여량으로 사용한다.
[제형물의 실시예]
[실시예 1]
[정제]
[방법]
활성 물질을 약간의 부형제와 혼합하고 수중 가용성 전분 용액과 함께 과립화한다. 과립을 건조시킨 후, 나머지 부형제를 가하고 혼합물을 압착하여 정제를 생성시킨다.
[실시예 2]
[피복 정제]
[방법]
활성 물질 및 부형제를 실시예 1에 기술된 바와 같이 압착시켜 정제 코어를 생성시킨 다음 통상적인 방법으로 당, 활석 및 아라비아 고무로 피복시킨다.
[실시예 3]
[좌제]
좌제 매스(mass)를 충분량 가해 총 1.7g이 되게 함
[방법]
활성 물질 및 락토오즈를 함께 혼합하고 혼합물을 용융된 좌제 매스중에서 균일하게 현탁시킨다. 현탁액을 냉각된 금형에 부어서 중량이 1.7g인 좌제를 생성시킨다.
[실시예 4]
[앰플제]
2회 증류된 물을 충분량 가해 총 2.0ml가 되게 함
[방법]
활성 물질 및 염화나트륨을 2회 증류된 물에 용해시키고 용액을 살균 조건하에 앰플속으로 여과시킨다.
[실시예 5]
[앰플제]
2회 증류된 물을 충분량 가해 총 1.0mg이 되게 함
[실시예 6]
[드롭제]
탈염수를 충분량 가해 총 100.00ml가 되게 함
[방법]
활성 물질 및 방부제를 탈염수에 용해시키고, 용액을 여과한 다음 각각 100ml이 함유되도록 바이알로 이동시킨다.
이미 언급한 바와 같이, 일반식(Ie)의 화합물은 신규하다. 이는 유럽 특허원 제00 37 934호 및 제251 194호에 기술된 방법과 유사하게
a) 축합제의 존재하에 일반식(III)의 페닐말론산 디아미드를 폐환시키거나,
b) 적합한 축합제의 존재하에 일반식(IV)의 카복실산 또는 카복실산 할라이드로부터 개시하여 일반식(VI)의 아민과 반응시켜 제조할 수 있다.
상기식에서, Y는 OH 또는 할로겐을 나타내고, 그룹 X는 일반식(Ie)에서 정의한 바와 동일하다.
본 발명에 따른 방법 a)에 적합한 축합제에는 다수의 루이스산(예: 옥시염화인, 삼불화붕소, 사염화주석 또는 사염화티탄) 및 강한 무기산(예: 황산, 플루오로설폰산, 불화수소산 또는 폴리인산)이 포함된다. 이들은 일반적으로 과량으로 사용된다. 옥시염화인이 바람직하다.
폐환반응은 용매의 존재하 또는 부재하에 수행할 수 있다. 반응 물질에 대한 용해도가 충분하고 비점이 충분히 높은 모든 불활성 용매가 적합하다. 예에는 벤젠, 알킬벤젠, 클로로벤젠, 데칼린, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 아세토니트릴 등이 포함된다. 각종 공정의 경우, 옥시염화인과 같은 축합제 자체가 용매로서 사용된다.
반응 온도에는 특정 조건이 적용되지 않는다. 본 발명에 따른 반응을 광범위한 온도범위내에서, 바람직하게는 용매의 비점이하로 가온 또는 가열하면서 수행할 수 있다.
아미드화 반응 b)는 이론적으로 반응 a)와 동일한 조건하에 수행할 수 있다. 축합제의 예에는 추가적으로 사이클로헥실카보디이미드 또는 카보닐디이미다졸과 같은 카보디이미드가 포함된다.
[실시예]
[3,4-디하이드로-1-벤질-6,7-디메톡시-α-[디-2-(2,3,4-트리메톡시페닐)에틸]아미노카보닐-이소퀴놀린 하이드로클로라이드]
a) 2-(3,4-디메톡시페닐)에틸아미노카보닐-페닐아세트산-N,N-디-[2-[(2,3,4-트리메톡시페닐)에틸]아미드
주위온도에서, N,N'-카보닐디이미다졸 9.0g(55.5mmol)을 배치속에서 무수 디메틸포름아미드 150ml중의 모노에틸페닐말로네이트-2-(3,4-디메톡시페닐)에틸아미드 18.0g(52.4mmol)의 용액에서 교반한다. 30분 후, 디-[2-(2,3,4-트리메톡시페닐)에틸]아민 18.0g(44.3mmol)을 가하고 혼합물을 30분 동안 교반한다. 이어서, 용매를 진공중에 증류시키고, 잔사를 CH2Cl21.5ℓ에 용해시킨 다음 물 250ml 및 1N HCl 200ml로 연속 2회 추출한다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 증발시켜 농축시킨 다음, 잔사를 실리카 겔 컬럼(용출제: CH2Cl2/MeOH 100:2)에서 정제하고 에틸 아세테이트/에테르로부터 결정화한다.
수율: 35.5g.
b) (단계 a)로부터의) 아미드 35.0g(47.5mmol) 및 옥시염화인 15ml(164mmol)를 30분 동반 무수 아세토니트릴 150ml중에서 가열하여 비등시킨다. 반응이 종결(박층 크로마토그래피에 의해 모니터함)된 후, 용매 및 모든 미사용 옥시염화인을 진공에서 증류제거시킨다. 잔사를 빙수와 혼합하고, 소다 용액으로 알칼리성을 만들고 배치속에서 CH2Cl2약 1ℓ로 추출한다. 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 다음 증발시켜 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔 컬럼에서 2회(제1 용출제: CH2Cl2:MeOH 100:2 → 100:4로 증가시킴; 제2 용출제: CH2Cl2/에틸 아세테이트 1:1) 정제한다.
정제된 생성물(6.5g)을 에탄올 약 50ml에 용해시키고 알콜성 염산을 가하므로써 하이드로클로라이드를 생성시킨다. 증발시키고 50℃에서 고진공하에 건조시킨 후, 목적한 생성물을 11.5g 수득한다(융점 56 내지 64℃, 무정형).
실시예와 유사하게, 표 12의 화합물을 제조할 수 있다.
Claims (33)
- 일반식(I)의 카보사이클 및 헤테로사이클 융합된 디하이드로피리딘, 일반식(II)의 호변이성 형태 또는 이들과 생리학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 염을 포함하는, 뇌보호제로서 사용하기 위한 약제학적 제제.상기식에서, X는 OR1, NHR2또는 NR3R4를 나타내고, R1은 수소, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시알킬을 나타내며, R2는 수소, C3-C6-알케닐, C3-C6-알키닐, C3-C6-사이클로알킬, C3-C6-사이클로알케닐 또는 비치환되거나, a) 할로겐, 시아노, 하이드록시, 머캅토, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, 아미노, 모노-C1-C4-알킬아미노, 디-C1-C4-알킬아미노(여기서, 알킬 라디칼은 동일하거나 상이할 수 있다) 또는 페녹시(여기서, 페닐 그룹은 하기 b)에서와 같이 치환될 수 있다), b) 비치환되거나, 할로겐, 트리플루오로메틸, C1-C4-알콕시, 하이드록시, 머캅토, C1-C4-알킬티오, C1-C4-알킬, 아미노, 모노-C1-C4-알킬아미노, 디-C1-C4-알킬아미노(여기서, 알킬 그룹은 동일하거나 상이할 수 있다), C2-C3-아실아미노, C2-C3-아실옥시 및 페닐 시스템에 인접하게 결합된 그룹 -O-(CH2)n-O(여기서, n은 1 또는 2이다)와 같은 동일하거나 상이한 치환체에 의해 일- 또는 다치환된 페닐, 및 c) 그룹 N, O 및 S중에서 선택된 헤테로 원자를 3개 이하로 갖는 5- 또는 6원의 포화되거나 완전히 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릭 그룹 및 비사이클릭 헤테로사이클 인돌[여기서, 헤테로사이클은 C1-C4-알킬, C3-C6-사이클로알킬, C5- 또는 C6-사이클로알케닐, C2-C3-아실, C1-C4-알킬설포닐 또는 상기 b)에서와 같이 3회 이하로 치환될 수 있는 페닐에 의해 일- 또는 다치환될 수 있다]로 이루어진 동일하거나 상이한 치환체 그룹에 의해 일- 또는 다치환될 수 있는 직쇄 또는 측쇄 C1-C6-알킬을 나타내거나, R2는 상기 b)에서와 같이 치환될 수 있는 페닐을 나타내고, R3및 R4는 서로 독립적으로 비치환되거나, 상기 b)에서와 같이 치환될 수 있는 페닐 치환체에 의해 치환될 수 있는 C1-C4알킬을 나타내거나, R3및 R4는 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 완전히 또는 부분적으로 포화된 헤테로사이클릭 5- 또는 6원 환[여기서, 환은 그룹 N, O 및 S로부터의 헤테로 원자를 추가로 2개 이하 함유할 수 있으며, 헤테로사이클릭 그룹은 C1-C4-알킬, 하이드록시 또는 (CH2)p-R5(여기서, p는 0 또는 1이다)에 의해 치환될 수 있다]을 나타내고, R5는 비치환되거나 상기 b)에서와 같이 치환된 페닐 라디칼을 나타내며, A는 융합된 환 시스템또는를 나타내고, R8수소, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시를 나타내며, R6및 R7은 동일하거나 상이할 수 있고 수소, 하이드록시, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 아미노 또는 메탄설포닐아미노를 나타내거나, R6및 R7은 함께 -O-(CH2)n-O-(여기서, n은 1 또는 2이다)를 나타내며, R9는 수소 또는 C1-C4알킬을 나타내고, R10은 수소 또는 2-페닐-2-에톡시카보닐아세틸을 나타낸다.
- 제1항에 있어서, X가 OR1, NHR2또는 NR3R4를 나타내고, R1이 메틸 또는 에틸을 나타내며, R2가 수소, 직쇄 또는 측쇄의 비치환된 C1-C5-알킬, 알릴, 프로파길, C3-C6-사이클로알킬, 3-클로로페닐, 2-메틸-3-클로로페닐, 또는 d) 시아노, 하이드록시, 메톡시 또는 디메틸아미노, e) 페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 메톡시에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐 또는 3-하이드록시-4-메톡시페닐, 및 f) 모폴리노, 피리딘-2-일, 인돌-3-일, 푸란-2-일, 티오펜-2-일, 피리딘-3-일 또는 피리딘-4-일로 이루어진 치환체 그룹중의 하나에 의해 일치환된 C1-C3-알킬을 나타내고, R3및 R4가 서로 독립적으로 메틸, 에틸, 3-시아노프로필, 벤질 또는 3,4,5-트리메톡시펜에틸을 나타내거나, R3및 R4가 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 모폴린, 티오모폴린, 피롤리딘, 피페라진, 4-메틸피페라진, 4-벤질피페라진 또는 4-(2-메톡시페닐)피페라진을 나타내며, A가 융합된 환 시스템또는을 나타내고, R8이 수소 또는 메톡시를 나타내며, R6이 메톡시, 하이드록시, 수소, 아미노 또는 메탄설포닐아미노를 나타내고, R7이 수소, 메톡시 또는 하이드록시를 나타내며, R9가 메틸을 나타내고, R10이 2-페닐-2-에톡시카보닐아세틸을 나타내는 일반식(I) 또는 (II)의 카보사이클 및 헤테로사이클 융합된 디하이드로피리딘을 포함하는 약제학적 제제.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, A가 그룹또는인 일반식(I) 또는 (II)의 화합물을 포함하는 약제학적 제제.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, R8이 수소이고, R6및 R7이 서로 독립적으로 하이드록시 또는 메톡시이거나 함께 -O-CH2-O-를 나타내는 일반식(I) 또는 (II)의 화합물을 포함하는 약제학적 제제.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, X가 -NHR2또는 -NR3R4인 화합물을 포함하는 약제학적 제제.
- 제5항에 있어서, X가 NHR2이고, R2가 C1-C6-알킬을 나타내는 화합물을 포함하는 약제학적 제제.
- 제6항에 있어서, R2가 비치환되거나 하이드록시, 페닐(여기서, 페닐은 하이드록시, 메톡시 또는 -O-CH2-O-에 의해 치환될 수 있다) 또는 모폴리노에 의해 치환된 C1-C4-알킬인 화합물을 포함하는 약제학적 제제.
- 제1항에 있어서, 하기 구조식의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 제제.
- 제1항에 있어서, 하기 구조식의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 제제.
- 일반식(Ie)의 3,4-디하이드로이소퀴놀린 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.상기식에서, X는 그룹X1은 트리플루오로메틸 또는 에톡시 그룹에 의해 일- 또는 이치환된 페닐 그룹, 페닐 그룹 또는 메톡시 그룹 및 불소원자에 의해 치환된 2-메톡시페닐 그룹이며, X2는 그룹 -CH2-CH2- 또는 -CH2-CH(CH3)-이고, X3은 페닐 그룹이 트리플루오로메틸 또는 에톡시 그룹에 의해 일- 또는 이치환되거나 메톡시 그룹 및 불소원자에 의해 치환된 2,3,4-트리메톡시페닐, 2,3-디메톡시페닐, 2,6-디메톡시페닐, 3,6-디메톡시페닐 또는 티에닐 그룹이다.
- a) 축합제의 존재하에 일반식(III)의 페닐말론산 디아미드를 폐환시키거나, b) 적합한 축합제의 존재하에 일반식(IV)의 카복실산 또는 카복실산 할라이드로부터 개시하여 일반식(VI)의 아민과 반응시킴을 특징으로 하여, 제10항에 따른 일반식(Ie)의 3,4-디하이드로이소퀴놀린 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제조하는 방법.상기식에서, Y는 OH 또는 할로겐을 나타내고, X는 그룹X1은 트리플루오로메틸 또는 에톡시 그룹에 의해 일- 또는 이치환된 페닐 그룹, 페닐 그룹 또는 메톡시 그룹 및 불소원자에 의해 치환된 2-메톡시페닐 그룹이며, X2는 그룹 -CH2-CH2- 또는 -CH2-CH(CH3)-이고, X3은 페닐 그룹이 트리플루오로메틸 또는 에톡시 그룹에 의해 일- 또는 이치환되거나 메톡시 그룹 및 불소원자에 의해 치환된 2,3,4-트리메톡시페닐, 2,3-디메톡시페닐, 2,6-디메톡시페닐, 3,6-디메톡시페닐 또는 티에닐 그룹이다.
- 제10항에 따른 일반식(Ie)의 3,4-디하이드로이소퀴놀린 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는, 뇌보호제로서 사용하기 위한 약제학적 제제.
- 제4항에 있어서, R6및 R7이 메톡시를 나타내는 일반식(I) 또는 (II)의 화합물을 포함하는 약제학적 제제.
- 제3항에 있어서, R8이 수소이고, R6및 R7이 서로 독립적으로 하이드록시 또는 메톡시이거나 함께 -O-CH2-O-를 나타내는 일반식(I) 또는 (II)의 화합물을 포함하는 약제학적 제제.
- 제14항에 있어서, R6및 R7이 메톡시를 나타내는 일반식(I) 또는 (II)의 화합물을 포함하는 약제학적 제제.
- 제3항에 있어서, X가 -NHR2또는 -NR3R4인 화합물을 포함하는 약제학적 제제.
- 제4항에 있어서, X가 -NHR2또는 -NR3R4인 화합물을 포함하는 약제학적 제제.
- 제10항에 있어서, 하기 구조식의 화합물.
- 일반식(I)의 카보사이클 및 헤테로사이클 융합된 디하이드로피리딘, 일반식(II)의 호변이성 형태 또는 이들과 생리학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 염을 포함하는, 만성 염증 경과 치료제로서 사용하기 위한 약제학적 제제.상기식에서, X는 OR1, NHR2또는 NR3R4를 나타내고, R1은 수소, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시알킬을 나타내며, R2는 수소, C3-C6-알케닐, C3-C6-알키닐, C3-C6-사이클로알킬, C3-C6-사이클로알케닐 또는 비치환되거나, a) 할로겐, 시아노, 하이드록시, 머캅토, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, 아미노, 모노-C1-C4-알킬아미노, 디-C1-C4-알킬아미노(여기서, 알킬 라디칼은 동일하거나 상이할 수 있다) 또는 페녹시(여기서, 페닐 그룹은 하기 b)에서와 같이 치환될 수 있다), b) 비치환되거나, 할로겐, 트리플루오로메틸, C1-C4-알콕시, 하이드록시, 머캅토, C1-C4-알킬티오, C1-C4-알킬, 아미노, 모노-C1-C4-알킬아미노, 디-C1-C4-알킬아미노(여기서, 알킬 그룹은 동일하거나 상이할 수 있다), C2-C3-아실아미노, C2-C3-아실옥시 및 페닐 시스템에 인접하게 결합된 그룹 -O-(CH2)n-O(여기서, n은 1 또는 2이다)와 같은 동일하거나 상이한 치환체에 의해 일- 또는 다치환된 페닐, 및 c) 그룹 N, O 및 S중에서 선택된 헤테로 원자를 3개 이하로 갖는 5- 또는 6원의 포화되거나 완전히 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릭 그룹 및 비사이클릭 헤테로사이클 인돌[여기서, 헤테로사이클은 C1-C4-알킬, C3-C6-사이클로알킬, C5- 또는 C6-사이클로알케닐, C2-C3-아실, C1-C4-알킬설포닐 또는 상기 b)에서와 같이 3회 이하로 치환될 수 있는 페닐에 의해 일- 또는 다치환될 수 있다]로 이루어진 동일하거나 상이한 치환체 그룹에 의해 일- 또는 다치환될 수 있는 직쇄 또는 측쇄 C1-C6-알킬을 나타내거나, R2는 상기 b)에서와 같이 치환될 수 있는 페닐을 나타내고, R3및 R4는 서로 독립적으로 비치환되거나, 상기 b)에서와 같이 치환될 수 있는 페닐 치환체에 의해 치환될 수 있는 C1-C4알킬을 나타내거나, R3및 R4는 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 완전히 또는 부분적으로 포화된 헤테로사이클릭 5- 또는 6원 환[여기서, 환은 그룹 N, O 및 S로부터의 헤테로 원자를 추가로 2개 이하 함유할 수 있으며, 헤테로사이클릭 그룹은 C1-C4-알킬, 하이드록시 또는 (CH2)p-R5(여기서, p는 0 또는 1이다)에 의해 치환될 수 있다]을 나타내고, R5는 비치환되거나 상기 b)에서와 같이 치환된 페닐 라디칼을 나타내며, A는 융합된 환 시스템또는를 나타내고, R8수소, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시를 나타내며, R6및 R7은 동일하거나 상이할 수 있고 수소, 하이드록시, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 아미노 또는 메탄설포닐아미노를 나타내거나, R6및 R7은 함께 -O-(CH2)n-O-(여기서, n은 1 또는 2이다)를 나타내며, R9는 수소 또는 C1-C4알킬을 나타내고, R10은 수소 또는 2-페닐-2-에톡시카보닐아세틸을 나타낸다.
- 제19항에 있어서, X가 OR1, NHR2또는 NR3R4를 나타내고, R1이 메틸 또는 에틸을 나타내며, R2가 수소, 직쇄 또는 측쇄의 비치환된 C1-C5-알킬, 알릴, 프로파길, C3-C6-사이클로알킬, 3-클로로페닐, 2-메틸-3-클로로페닐, 또는 d) 시아노, 하이드록시, 메톡시 또는 디메틸아미노, e) 페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 메톡시에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐 또는 3-하이드록시-4-메톡시페닐, 및 f) 모폴리노, 피리딘-2-일, 인돌-3-일, 푸란-2-일, 티오펜-2-일, 피리딘-3-일 또는 피리딘-4-일로 이루어진 치환체 그룹중의 하나에 의해 일치환된 C1-C3-알킬을 나타내고, R3및 R4가 서로 독립적으로 메틸, 에틸, 3-시아노프로필, 벤질 또는 3,4,5-트리메톡시펜에틸을 나타내거나, R3및 R4가 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 모폴린, 티오모폴린, 피롤리딘, 피페라진, 4-메틸피페라진, 4-벤질피페라진 또는 4-(2-메톡시페닐)피페라진을 나타내며, A가 융합된 환 시스템또는를 나타내고, R8이 수소 또는 메톡시를 나타내며, R6이 메톡시, 하이드록시, 수소, 아미노 또는 메탄설포닐아미노를 나타내고, R7이 수소, 메톡시 또는 하이드록시를 나타내며, R9가 메틸을 나타내고, R10이 2-페닐-2-에톡시카보닐아세틸을 나타내는 일반식(I) 또는 (II)의 카보사이클 및 헤테로사이클 융합된 디하이드로피리딘을 포함하는 약제학적 제제.
- 제19항 또는 제20항에 있어서, A가 그룹또는인 일반식(I) 또는 (II)의 화합물을 포함하는 약제학적 제제.
- 제19항 또는 제20항에 있어서, R8이 수소이고, R6및 R7이 서로 독립적으로 하이드록시 또는 메톡시이거나 함께 -O-CH2-O-를 나타내는 일반식(I) 또는 (II)의 화합물을 포함하는 약제학적 제제.
- 제19항 또는 제20항에 있어서, X가 -NHR2또는 -NR3R4인 화합물을 포함하는 약제학적 제제.
- 제23항에 있어서, X가 NHR2이고, R2가 C1-C6-알킬을 나타내는 화합물을 포함하는 약제학적 제제.
- 제24항에 있어서, R2가 비치환되거나 하이드록시, 페닐(여기서, 페닐은 하이드록시, 메톡시 또는 -O-CH2-O-에 의해 치환될 수 있다) 또는 모폴리노에 의해 치환된 C1-C4-알킬인 화합물을 포함하는 약제학적 제제.
- 제19항에 있어서, 하기 구조식의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 제제.
- 제19항에 있어서, 하기 구조식의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 제제.
- 제10항에 따른 일반식(Ie)의 3,4-디하이드로이소퀴놀린 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는, 만성 염증 경과 치료제로서 사용하기 위한 약제학적 제제.
- 제22항에 있어서, R6및 R7이 메톡시를 나타내는 일반식(I) 또는 (II)의 화합물을 포함하는 약제학적 제제.
- 제21항에 있어서, R8이 수소이고, R6및 R7이 서로 독립적으로 하이드록시 또는 메톡시이거나 함께 -O-CH2-O-를 나타내는 일반식(I) 또는 (II)의 화합물을 포함하는 약제학적 제제.
- 제30항에 있어서, R6및 R7이 메톡시를 나타내는 일반식(I) 또는 (II)의 화합물을 포함하는 약제학적 제제.
- 제21항에 있어서, X가 -NHR2또는 -NR3R4인 화합물을 포함하는 약제학적 제제.
- 제22항에 있어서, X가 -NHR2또는 -NR3R4인 화합물을 포함하는 약제학적 제제.
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