CZ302637B6 - Zpusob prípravy 6,7-dimethoxy-1-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-3,4-dihydroisochinolinu - Google Patents
Zpusob prípravy 6,7-dimethoxy-1-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-3,4-dihydroisochinolinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ302637B6 CZ302637B6 CZ20100006A CZ20106A CZ302637B6 CZ 302637 B6 CZ302637 B6 CZ 302637B6 CZ 20100006 A CZ20100006 A CZ 20100006A CZ 20106 A CZ20106 A CZ 20106A CZ 302637 B6 CZ302637 B6 CZ 302637B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- ethyl
- acid
- trifluoromethylphenyl
- dihydroisoquinoline
- dimethoxy
- Prior art date
Links
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 title claims abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract 2
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 claims abstract description 5
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 claims abstract description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 claims abstract 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- -1 6,7-dimethoxy-1- [2- (4-trifluoromethylphenyl) ethyl] -3,4-dihydroisoquinoline I O Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical group ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000006179 2-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000006180 3-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000006181 4-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims 2
- DKMACHNQISHMDN-RPLLCQBOSA-N Almorexant Chemical compound C([C@H]1C2=CC(OC)=C(OC)C=C2CCN1[C@@H](C(=O)NC)C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 DKMACHNQISHMDN-RPLLCQBOSA-N 0.000 abstract description 3
- 229950003630 almorexant Drugs 0.000 abstract description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 abstract description 2
- YBGJZYCWGNYUMA-UHFFFAOYSA-M [Cl-].[P+]=O Chemical compound [Cl-].[P+]=O YBGJZYCWGNYUMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HWQBSCSBNNWYKJ-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-1-[2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]ethyl]-3,4-dihydroisoquinoline Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CCN=C1CCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 HWQBSCSBNNWYKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 238000001256 steam distillation Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOEPOEDBBPRAEI-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroisoquinoline Chemical group C1=CC=C2CNC=CC2=C1 IOEPOEDBBPRAEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDELJVDHQMSUNE-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]propanoyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(CCC(Cl)=O)C=C1 MDELJVDHQMSUNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 229910016467 AlCl 4 Inorganic materials 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005863 Friedel-Crafts acylation reaction Methods 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000388 Polyphosphate Polymers 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003065 bosentan Drugs 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N iso-butyl acetate Natural products CC(C)COC(C)=O GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M isocaproate Chemical compound CC(C)CCC([O-])=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid methyl ester Natural products COC(=O)CC(C)C OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043265 methyl isobutyl ketone Drugs 0.000 description 1
- RAGSUDQNGGMNNM-UHFFFAOYSA-N n-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-methylbutanamide Chemical compound CCC(C)C(=O)NC1=CC=C(OC)C(OC)=C1 RAGSUDQNGGMNNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXUYMTATQVRKBQ-UHFFFAOYSA-N n-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]propanamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCNC(=O)CCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 MXUYMTATQVRKBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005546 pivalic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001205 polyphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011176 polyphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/18—Aralkyl radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Rešení se týká zpusobu prípravy 6,7-dimethoxy-1-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-3,4-dihydroisochinolinu I cyklizací látky III, za podmínek kyselé katalýzy, pricemž kyselým katalyzátorem je silná anorganická kyselina, kyselina polyfosforecná nebo oxidochlorid fosforecný. Sloucenina vzorce I predstavuje klícový intermediát syntézy almorexantu, léciva pro lécbu primární insomnie.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu přípravy 6.7-dimethoxy-l-[2—(4-triíluormethylfenyl)ethyl]'3,4d i hydro isoch inol inu I cyklizací látky III za podmínek kyselé katalýzy.
(I) (lil)
Sloučenina vzorce I představuje klíčový intermediát syntézy almorexantu, který je vyvíjen firmou Actelion Pharmaceuticals jako lék na léčbu primární insomnie.
Dosavadní stav techniky
V základní patentové přihlášce WO 2004/085403 byla popsána příprava 6,7-dimethoxy-l --[215 (4-trifluormethylfenyl)ethyl]-3,4“-dihydroisochinolinu I. Příprava spočívá v uzavření dihydroisochinolinového kruhu pomocí oxidochloridu fosforečného za varu. Výchozí látkou je A-[2-(3,4~ dimethoxyfenyl)ethyl]-3-(4-trifluormethylfenyl)propionamid II a reakce byla prováděna v acetonitrilu jako rozpouštědle. Stejný postup byl popsán i v patentové přihlášce WO 2005/118548Al. V patentové přihlášce WO 2009/083899 A2 byl použit stejný postup, ale jako rozpouštědlo byl použit toluen.
(II) (I)
-1 CZ 302637 B6
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je nový způsob přípravy 6,7—dimctlioxy-l [2 (4 -trifluorinethylfény 1)ethy 1)-3,4-dihydroisochinolinu 1. Ten byl připravován cyklizací příslušného amidu III za kyselé katalýzy ve vhodném rozpouštědle. Velkou výhodou tohoto způsobu přípravy substance I je téměř kvantitativní přeměna amidu IU při cyklizaci a získání velmi čisté substance I ve velmi dobrém výtěžku.
Podrobný popis vynálezu
Při vývoji substance almorexantu (a72,LV)-a-fenyl—3,4—dihydro—6,7—dimethoxy-jV-methyl-1 — [2-[4-(tnfluormethyl)fenyl]ethyl]-2-(l//}-isochinolinaeetamÍdu bylo nutné vyvinout vhodnou metodu přípravy intermediátu 6,7-dimethoxy-l-[2-(4-tr ifluormethyl feny l)ethyl]—3,4—dihydroisochinolinu I. Tuto substanci bylo nutné získat v co nejvyšší čistotě, protože na čistotě jsou závislé následující kroky vedoucí k získání almorexantu a také ve vysokém výtěžku, aby byl proces ekonomicky výhodný. Syntéza vychází z amidu vhodné kyseliny VI, který reaguje s 3-(4trifluormethylfenyl)propionyl chloridem V za podmínek Friedel-Craftsovy acylace s chloridem hlinitým za vzniku intermediátu III. Reakci je možné provádět v rozpouštědlech vhodných pro tento typ reakce, jakými jsou chlorovaná rozpouštědla, například dichlormethan, chloroform, nebo tctrachlormethan, 1,2-dichlorethan, dále v nitrovaných rozpouštědlech, jako jsou například nitromethan nebo nitrobenzen.
Pro reakci jsou vhodné takové intermediáty IV, kdy substituent Rje vodík, nerozvětvený alkyl, například methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, dále rozvětvený alkyl např. ísopropyl, isobutyl, terc-butyl, neopentyl, dále aryl, benzyl, 2-rnethylbenzyl, 3-methylbenzyl, 4-methylbenzyl.
Cyklizace amidu lil byla prováděna ve vhodném rozpouštědle za kyselé katalýzy. Vhodná rozpouštědla pro tuto reakci jsou ethery, například diethylether, methy 1—/—butylether, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, nebo dioxan, chlorovaná rozpouštědla, například dichlormethan, dichlorethan, chloroform, nebo tetrachlormethan, uhlovodíky například heptan, cyklohexan, _
methy Icyklohexan, aromatické uhlovodíky, například benzen, toluen, nebo xylen, alifatické ketony, například aceton, 2-butanon, methyl i sobutyl keton. Pro tuto reakci je výhodné použít rozvětvené nebo nerozvětvené C1-C6 alkoholy, například methanol, ethanol, 2--propanol, 1-propanol,
1-butanol, 2-butanol, rozvětvené nebo nerozvětvené C1-C6 alifatické kyseliny, například kyselinu octovou nebo propionovou, popřípadě estery rozvětvených nebo nerozvětvených Cl-Có alkoholů s rozvětvenými nebo nerozvětvenými C1-C6 kyselinami, jako jsou například ethylacetát, isopropylacetát, isobutylacetát, butylacetát. Pro reakci jsou také vhodná aprotická polární rozpouštědla, například acetonitril, dimethylformamid, dimethylacetamid, V-methylpyrrolidon nebo dimethylsulfoxid. Reakci je možné provádět jak v bezvodých rozpouštědlech či jejich směsích, tak v rozpouštědlech či jejich směsích s přídavkem vody. Vhodným kyselým činidlem pro cyklizaci jsou silné anorganické kyseliny, jako jsou například kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, fosforečná, a to jak koncentrované, tak zředěné. Osvědčilo se také použití kyseliny polyfosforečné nebo ethylpolyfosfátu. Další vhodná kyselá činidla jsou organické kyseliny, například kyselina mravenčí, octová, propionová nebo pivalová a dále sulfonové kyseliny, například kyselina methansulfonová, benzensulfonová, nebo toluensulfonová. Možné je také použití řady derivátů anorganických činidel jako jsou například oxidochlorid fosforečný, thionylchlorid, sulfurylchlorid či oxalylchlorid.
Provedení reakce spočívá v rozpuštění reaktantu 111 v příslušném rozpouštědle při teplotě od teploty místnosti do teploty varu rozpouštědla. Následuje přidání kyselého činidla v množství od katalytického množství po 10 ekvivalentů, s výhodou od 1 do 3 ekvivalentů. Vlastní reakce byla prováděna pri teplotách od 20 °C do teploty varu rozpouštědla a reakční doby se pohybovaly v závislosti na podmínkách od 2 do 24 hodin. Po této době bylo analýzou reakční směsi potvrzeno, že reaktant 111 se téměř kvantitativně zacyklil na produkt I. Ten byl následně izolován pomocí extrakce z reakční směsi a krystalizace z vhodného rozpouštědla, nebo odpařením reakční směsi a následné krystalizaci. Takto je možné získat 6,7-dÍmethoxy-l-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyll3,4-dihydroisochinolin 1 o čistotě vyšší než 98 %, obvykle o čistotě vyšší než 99 % při dobrých výtěžcích.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 l-[2-(2-Acetamidoethyl)-4,5-dimethoxyfenyl]-3-(4-trimethylfenyl)-l-propanon (lila)
Roztok l-(3,4-dimethoxyfenyl)ethylacetamidu (1 g) a 4-(trifluormethylfenyi)propionyl chloridu (3,2 g) v nitrobenzenu byl ochlazen na 0 °C. K roztoku byl přidán A1CU (1,2 g) a reakční směs byla ohřátá na 35 °C. Po 3 hodinách míchání za 35 °C byla reakční směs vlita do směsi vody a ledu (100 g). Nitrobenzen byl odstraněn destilací s vodní parou, zbytek byl ochlazen a extrahován dichlormethanem (2x 20 ml). Spojené extrakty byly promyty zředěným roztokem NaOH, vodou a vysušeny MgSO4. Po odpaření rozpouštědla byl produkt krystalován z methanolu. Bylo získáno 1,05 g (55 %) bílé pevné látky.
Příklad 2 l-[2-(2-Propionamidoethyl>-4,5-dimethoxyfenyl]-3-(4_trimethylfenyl)-l-propanon (Blb)
Roztok l-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyfpropionamidu (1 g) a 4-(trifluormethylfenyl)propionyl chloridu (3,2 g) v nitrobenzenu byl ochlazen na 0 °C. K roztoku byl přidán AIClj (1,2 g) a reakční
-A CZ 302637 Β6 směs byla ohřátá na 35 °C. Po 4 hodinách míchání za 35 °C byla reakční směs vlita do směsi vody a ledu (100 g). Nitrobenzen byl odstraněn destilací svodní parou, zbytek byl ochlazen a extrahován dichlormethanem (2x 20 ml). Spojené extrakty byly promyty zředěným roztokem NaOH, vodou a vysušeny MgSO4. Po odpaření rozpouštědla byl produkt krystalován z methanolu. Bylo získáno 1,0 g (50 %) bíle pevné látky.
Příklad 3
6,7-Dimethoxy-I-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-3,4-dihydroísochinolÍn (I)
V ethanolu (40 ml) byl rozpuštěn l-[2-(2-acetamidoethyl)-4,5-dimethoxyfeny]]-3—(4-trimethylťenyl)-l-propanon (1 g) za teploty 60 °C. Po přidání kyseliny chlorovodíkové (4 ml, 15% roztok) byla reakční směs zahřáta k refluxu. Po 16 hodinách refluxu bylo rozpouštědlo odpařeno, pevný zbytek byl krystalován z minimálního množství dioxanu. Po odsátí a vysušení bylo získáno 0,86 g (92 %) lehce nažloutlé pevné látky produktu ve formě hydrochloridu.
Příklad 4
6,7--Dimcthoxy- l-[2 (4-triťluormethylfenyl)ethyl]-3,4—dihydroisoehinolin (I)
V ethanolu (40 ml) byl rozpuštěn I [2 (2 -propionamidoethyl}-4,5-dimethoxyfenyl]-3—(4—trimethylfenyl)— 1-propanon (1 g) za teploty 60 °C. Po přidání kyseliny chlorovodíkové (4 ml, 15% roztok) byla reakční směs zahřáta k refluxu. Po 24 hodinách refluxu bylo rozpouštědlo odpařeno, pevný zbytek byl krystalován z minimálního množství dioxanu. Po odsátí a vysušení bylo získáno 0,83 g (86 %) lehce nažloutlé pevné látky produktu ve formě hydrochloridu.
Příklad 5
6,7-Dimethoxy-l-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-3,4-dihydroisoehinolin (I)
V ethanolu (40 ml) byl rozpuštěn 1-{2-(2-acetarnidoethyl)-4,5-d i methoxy fenyl J--3-(4-trimethylfenyl)- 1-propanon (1 g) za teploty 60 °C. Po přidání kyseliny sírové (4 ml, 50% roztok) byla reakční směs zahřáta k refluxu. Po 12 hodinách refluxu bylo rozpouštědlo odpařeno, pevný zbytek byl krystalován z minimálního množství dioxanu. Po odsátí a vysušení bylo získáno 0,97 g (89 %) lehce nažloutlé pevné látky produktu ve formě hydrogensulfátu.
Příklad 6
6,7-Dimethoxy-l-[2-(4-tnfluormethy lfeny l)ethyl]-3,4-dihydroisochinolin (Ϊ)
V 2-propanolu (50 ml) byl rozpuštěn 1—[2—(2--acetamidoethyl)-4,5-diinethoxyfenyl]-3-(4-trimethylfenyl)-4-propanon (1 g) za teploty 60 °C. Po přidání POCI3 (5 ml) byla reakční směs zahřáta k refluxu. Po 14 hodinách refluxu bylo rozpouštědlo odpařeno, pevný zbytek byl převeden na hydrochlorid. Ten byl krystalován z minimálního množství dioxanu. Po odsátí a vysušení bylo získáno 0,84 g (90 %) lehce nažloutlé pevné látky produktu ve formě hydrochloridu.
Příklad 7
6,7-Dimethoxy-l-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyI]-3,4-dihydroisochinolin (I)
-4CZ 302637 B6
Ke směsi 1 [2-{2--acetam i doethy 1 >4,5-d lmethoxy feny I]—3—(4—tr imethyl feny I>-1 -propan onu (I g) s kyselinou octovou (10 ml) byla přidána 85% póly fosforečná kyselina (2,5 g) a směs byla refluxována 12 h. Po přidání vody (25 ml) byla směs míchána za teploty místnosti přes noc, nerozpustný podíl byl odsát a gumovitý produkt byl poté běžným postupem převeden na krystalický hydrochlorid, který byl krystalován z minimálního množství dioxanu. Po odsátí a vysušení bylo získáno 0,83 g (86 %) lehce nažloutlé pevné látky produktu ve formě hydrochloridu.
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby 6,7-d i methoxy-1-[2-(4-trifluonnethyl feny l)ethy!]—3,4—di hydro i soch i n o linu IO), dli) kde substituent Rje vodík, nerozvětvený C1-C5 alkyl, isopropyl, isobutyl, /erc-butyl, neopentyl, benzyl, 2-methylbenzyl, 3-methyl benzyl nebo 4-methylbenzyl, za podmínek kyselé katalýzy.
- 2. Způsob výroby podle nároku 1, v y z n ač uj íc í se t í m , že Rje methyl.
- 3. Způsob výroby podle nároku 1, v y zn a č u j í c í se t í m , že Rje ethyl.
- 4. Způsob výroby podle některého z nároků l až 3, vyznačující se tím, že kyselým katalyzátorem je silná anorganická kyselina,
- 5. Způsob výroby podle některého z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že kyselým katalyzátorem je kyselina chlorovodíková.
- 6. Způsob výroby podle některého z nároků laž3, vyznačující se tím, že kyselým katalyzátorem je oxidochlorid fosforečný.
- 7. Způsob výroby podle některého z nároků laž3, vyznačující se tím, že kyselým katalyzátorem je kyselina polyfosforečná.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20100006A CZ302637B6 (cs) | 2010-01-05 | 2010-01-05 | Zpusob prípravy 6,7-dimethoxy-1-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-3,4-dihydroisochinolinu |
| PCT/CZ2011/000001 WO2011082700A1 (en) | 2010-01-05 | 2011-01-05 | A method for the preparation of 6,7-dimethoxy-1-[2-(4-trifluoromethylphenyl)ethyl]-3,4- dihydroisoquinoline |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20100006A CZ302637B6 (cs) | 2010-01-05 | 2010-01-05 | Zpusob prípravy 6,7-dimethoxy-1-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-3,4-dihydroisochinolinu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20106A3 CZ20106A3 (cs) | 2011-08-10 |
| CZ302637B6 true CZ302637B6 (cs) | 2011-08-10 |
Family
ID=43798546
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20100006A CZ302637B6 (cs) | 2010-01-05 | 2010-01-05 | Zpusob prípravy 6,7-dimethoxy-1-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-3,4-dihydroisochinolinu |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ302637B6 (cs) |
| WO (1) | WO2011082700A1 (cs) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ282454B6 (cs) * | 1990-12-22 | 1997-07-16 | Boehringer Ingelheim Kg | 3,4-Dihydroisochinolinové deriváty, jejich použití, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem |
| CZ20031334A3 (cs) * | 2000-11-14 | 2003-09-17 | Altana Pharma Ag | Isochinolinové deriváty a jejich použití jako inhibitory |
| WO2005118548A1 (en) * | 2004-03-01 | 2005-12-15 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Substituted 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives |
| WO2008073390A2 (en) * | 2006-12-11 | 2008-06-19 | Mallinckrodt Inc. | Preparation of 3,4-dihydroisoquinolines from an acid and an amine |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8419658D0 (en) * | 1984-08-01 | 1984-09-05 | Wellcome Found | Nitrogen containing heterocyclic compounds |
| ES2327737T3 (es) | 2003-03-26 | 2009-11-03 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Derivados de tetrahidroisoquinolil acetamida para uso como antagonistas de receptores de orexina. |
| CA2708889C (en) | 2007-12-28 | 2016-05-10 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Process for the preparation of an enantiomeric trisubstituted 3,4-dihydro-isoquinoline derivative |
-
2010
- 2010-01-05 CZ CZ20100006A patent/CZ302637B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-01-05 WO PCT/CZ2011/000001 patent/WO2011082700A1/en active Application Filing
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ282454B6 (cs) * | 1990-12-22 | 1997-07-16 | Boehringer Ingelheim Kg | 3,4-Dihydroisochinolinové deriváty, jejich použití, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem |
| CZ20031334A3 (cs) * | 2000-11-14 | 2003-09-17 | Altana Pharma Ag | Isochinolinové deriváty a jejich použití jako inhibitory |
| WO2005118548A1 (en) * | 2004-03-01 | 2005-12-15 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Substituted 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives |
| WO2008073390A2 (en) * | 2006-12-11 | 2008-06-19 | Mallinckrodt Inc. | Preparation of 3,4-dihydroisoquinolines from an acid and an amine |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Hong Min MA, et al.: Chinese Chemical Letters 2004, 15 (3), str. 253-256, schÚma 1 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ20106A3 (cs) | 2011-08-10 |
| WO2011082700A1 (en) | 2011-07-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20130094305A (ko) | ５ 위치에서 치환된 벤조푸란 유도체의 제조 방법 | |
| Reddy et al. | Synthesis and antimicrobial activity of some novel 4-(1H-benz [d] imidazol-2yl)-1, 3-thiazol-2-amines | |
| DK152212B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-substituerede 4-hydroxy-3-quinolincarboxylsyrederivater | |
| KR920000762B1 (ko) | 벤조티아진 유도체의 제조방법 | |
| CZ302637B6 (cs) | Zpusob prípravy 6,7-dimethoxy-1-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-3,4-dihydroisochinolinu | |
| CN115197261B (zh) | 噁二氮杂硼衍生物的合成方法 | |
| CN112390725A (zh) | 一种酰胺类化合物的制备方法 | |
| Schneider et al. | Synthesis and antidepressant activity of 4-aryltetrahydrothieno [2, 3-c] pyridine derivatives | |
| WO2008098527A1 (en) | Method for the preparation of 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxphenyl)-3-methyl-1h-indole | |
| Carreiras et al. | Synthesis and Friedlander reactions of 5-amino-4-cyano-1, 3-oxazoles | |
| CN116143689A (zh) | 2,3,5,6-四取代吡啶类化合物的合成方法 | |
| DK156899B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af basisk substituerede phenylacetonitriler | |
| RU2403248C2 (ru) | Производное 2-алкенил-3-аминотиофена и способ его получения | |
| CN111807997A (zh) | 一种n-(4-甲氧基羰基-3-氨基磺酰基苄基)甲磺酰胺的合成方法 | |
| US7968732B1 (en) | Process for the preparation of 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyphenyl)-3-methyl-1H-indole | |
| RU2429235C2 (ru) | Способ получения замещенных бензофуран-5,6-дикарбонитрилов | |
| Russell et al. | α-Aryl-β-alkyloxyacrylonitriles | |
| Connor et al. | Synthesis of the 3a, 8a-dihydrofuro [2, 3-b] benzofuran-2 (3H)-one and 1, 3, 3a, 8a-tetrahydro-2H-benzofuro [2, 3-b] pyrrol-2-one ring systems from 4-formylcoumarin via acyllactone and iminolactone rearrangements | |
| SU620209A3 (ru) | Способ получени производных арилалкиламина ил их солей | |
| WO2016161996A1 (en) | A method of chiral resolution of the key intermediate of the synthesis of apremilast and its use for the preparation of pure apremilast | |
| DK156391B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-aminopyrrolderivater | |
| EP0497695A1 (en) | N-2-chlorobenzyl-2-oxo and N-2-chlorobenzyl-2,2-dioxo-1,2,3-oxathiazolidine derivatives, their preparation and synthesis of thieno[3,2-c]pyridine derivatives therefrom | |
| Zhu et al. | New Synthesis of Abexinostat | |
| JP5582682B2 (ja) | 置換された４−アルコキシカルボニル−３−アミノチオフェン類の製造方法 | |
| Malamas | Facile synthesis of novel spiro [azetidine‐2, 4′(1′ H)‐isoquinoline‐1′, 3′, 4 (2′ H)‐triones] |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20130105 |