KR920000762B1 - 벤조티아진 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

벤조티아진 유도체의 제조방법
본 발명은 일반식(Ⅰ)의 벤조티아진 유도체, 및 이와 생리학적으로 무독한 산과의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, R(1), R(1)' 및 R(1)″는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)-알킬, (C1-C3)알콕시, 할로겐, 니트로, 하이드록실, 아세트 아미도 또는 아미노를 나타내며, R(2)는 수소, (C1-C10)-알킬, 직쇄 또는 측쇄의 (C3-C10)-알케닐, 직쇄 또는 측쇄의 페닐(이때, 페닐은 (C1-C4)-알킬, (C1-C3)-알콕시, 할로겐, (C1-C2)-알킬렌디옥시 및 니트로중에서 선택된 하나, 둘 또는 세개의 치환체에 의해 치환될 수 있다), 페닐-(C1-C4)-알킬(이때, 페닐 환은 (C1-C4)-알킬, (C1-C3)-알콕시, 할로겐, (C1-C2)-알킬렌디옥시 및 니트로중에서 선택된 하나, 둘 또는 세개의 치환체에 의해 치환될 수 있다), (C4-C8)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬, 또는 (C4-C8)-사이클로알킬을 나타내고, R(3)는 수소, (C1-C10)-알킬, 직쇄 또는 측쇄의 (C3-C10)-알케닐, 직쇄 또는 측쇄의 페닐-(C1-C4)-알킬(이때, 페닐 라디칼은 (C1-C4)-알킬, (C1-C3)-알콕시, 할로겐, (C1-C2)-알킬렌디옥시 및 니트로중에서 선택된 하나, 둘 세개의 치환체에 의해 치환될 수 있다), (C4-C8)-사이클로알킬, 또는 (C4-C8)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬을 나타내며, R(4) 및 R(4)'는 동일하거나 상이하고 서로 독립적으로, 수소, (C1-C4)-알킬, (C1-C3)-알콕시, 할로겐, 니트로, 하이드록실, 아세트아미도 또는 아미노를 나타내고, R(5)는 수소 또는 (C1-C3)-알킬을 나타내며, R(6)는 하기 그룹
Figure kpo00002
[여기에서, R(7) 및 R(8)은 동일하거나 상이하고 서로 독립적으로 수소, (C1-C10)-알킬, (C4-C8)-사이클로알킬, (C4-C8)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬, 페닐-(C1-C6)-알킬(이때, 페닐 라디칼은 (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, (C1-C2)-알킬렌 디옥시, 할로겐 및 하이드록실중에서 선택된 하나, 둘 또는 세개의 라디칼에 의해 치환될 수 있다), 또는 피리딜-(C1-C4)-알킬을 나타내고, R(9)은 수소, (C1-C10)-알킬, 직쇄 또는 측쇄의 페닐(이때, 페닐 라디칼은 (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, (C1-C2)-알킬렌디옥시, 할로겐 및 하이드록실중에서 선택된 하나, 둘 또는 세개의 라디칼에 의해 치환될 수 있다), 페닐-(C1-C4)-알킬(이때, 페닐 라디칼은 (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, (C1-C2)-알킬렌디옥시, 할로겐 및 하이드록실중에서 선택된 하나, 둘 또는 세개의 라디칼에 의해 치환될 수 있다), 피리딜, 피리미디닐, (C1-C5)-알카노일, 페닐-(C1-C4)-알카노일 또는 벤조일(이때, 각각의 경우에 있어서 페닐 라디칼은 (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, (C1-C2)-알킬렌디옥시, 할로겐 및 하이드록실중에서 선택된 하나, 둘 또는 세개의 라디칼에 의해 치환될 수 있다)을 나타내며, R(10)은 수소; (C1-C10)-알킬; 페닐, 페닐-(C1-C4)-알킬(이때, 각각의 경우에 있어서 페닐 라디칼은 (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, (C1-C2)-알킬렌디옥시, 할로겐 및 하이드록실중에서 선택된 하나, 둘 또는 세개의 라디칼에 의해 치환될 수 있다)을 나타내고, R(11)은 수소, 하이드록실, (C1-C4)-알콕시를 나타내거나, R(12)와 함께 결합을 나타내고, R(12)는 수소를 나타내거나, R(11)과 함께 결합을 나타낸다]의 부분구조를 나타내며, m은 1, 2, 3 또는 4를 나타내며, n은 0 또는 1을 나타내고, p는 1, 2, 3 또는 4를 나타내며, X는 산소 또는 두개의 수소원자를 나타낸다.
세포내로 칼슘이온이 유입되는 것을 방지하는 화합물은 여러가지 질병, 특히 인체 및 다른 항온동물계의 심장혈관계 질환의 치료제로서 사용될 수 있음은 널리 알려진 사실이다[참조.예. R.A. Janis and D.J.Triggle, J. Med Chem. 26, 775(1983)).
2-메틸렌-2,3-디하이드로-3-옥소-1,4-벤조티아진-1,1-디옥사이드 화합물을 심혈관 질환, 특히 심부정맥을 치료하는데 이용할 수 있음이 독일연방공화국 공개특허 공보 제2,912,445호에 기술되어 있다.
영국 특허 제1,374,283호에는 신경안정효과, 우울증치료효과 및 살균효과를 갖는 벤조티아진 유도체가 기술되어 있다.
영국 특허 제1,388,054호에는 벤조티아진 구조를 갖는 소염제가 기술되어 있는데, 유사한 화합물이 또한 문험(참조 J. Med, Chem 12(1969) 290-294)에서 발견된다.
영국 특허 제1,373,537호에는 우울증치료효과를 갖는 화합물과 관련이 있는 아미노알킬벤질리덴-2H-벤조티아진-3(4H)-온이 기술되어 있다.
치환된 2-페닐-1,4-벤조티아진-3(4H)-온은 1,4-디피롤리디노-2-부틴의 억제제로서 문헌(참조: J. Med. Chem. 6(1963) 214-216)에 언급되어 있다.
마지막으로, 강력한 고혈압치료효과를 지닌 1,4-벤조티아진 유도체가 문헌(참조 : J. Med, Chem. 16(1973)776-779)에 기술되어 있다.
그러나, 이제까지 벤조티아진으로서 칼슘-길항 효과를 나타내는 것은 개발된 것이 없었다.
일반식(Ⅰ)의 바람직한 화합물은 R(1) 및 R(1)'가 동일하거나 상이하고 서로 독립적으로, 수소, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 염소, 브롬, 니트로 또는 아세트아미도를 나타내고, R(1)″가 수소를 나타내며, R(2)가 수소, (C1-C6)-알킬, 직쇄 또는 분쇄의 벤질, 펜에틸, 알릴, 페닐, 4-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 3,4,5-트리메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 사이클로헥실메틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 4-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 3,4,5-트리메톡시벤질 또는 3,4-메틸렌 디옥시벤질을 나타내고, R(3)가 수소, (C1-C6)-알킬, 직쇄 또는 측쇄의 벤질, 페닐에틸, 알릴, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 나타내며, (R4)가 수소, 메틸, 메톡시, 에톡시, 염소, 니트로, 하이드록실, 아세트아미도 또는 아미노를 나타내고, R(4)'가 수소를 나타내며, R(5)가 수소 또는 메틸을 나타내고, R(6)가 하기 그룹
Figure kpo00003
[여기에서, R(7)은 수소, 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필을 나타내고, R(8)은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로펜틸에틸, 사이클로헥실에틸, 페닐-(C1-C4)-알킬(이때, 페닐 라디칼은 (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, (C1-C2)-알킬렌디옥시, 할로겐 및 하이드록실중에서 선택된 하나, 둘 또는 세개의 라디칼에 의해 치환될 수 있다), 또는 피리딜-(C1-C4)-알킬을 나타내며, R(9)는 상기에서 정의된 바와 같고, R(10)은 페닐(이때, 페닐은 (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, (C1-C4)-알킬렌디옥시, 할로겐 및 하이드록실중에서 선택된 하나, 둘 또는 세개의 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있다), 또는 페닐-(C1-C4)-알킬(이때, 페닐 라디칼은 (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, (C1-C2)-알킬렌디옥시, 할로겐 및 하이드록실중에서 선택된 하나, 둘 또는 세개의 라디칼에 의해 치환될 수 있다)을 나타내며, R(11)은 수소, 하이드록실, 또는 메톡시를 나타내거나, R(12)와 함께 결합을 나타내고, R(12)는 수소를 나타내거나, R(11)과 함께 결합을 나타낸다]의 부분구조를 나타내며, m이 1, 2 또는 3을 나타내고, n이 0 또는 1을 나타내며, p가 1, 2 또는 3을 나타내고, X가 산소 또는 2개의 수소원자를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 생리적으로 허용되는 산과의 염이다.
특히 바람직한 일반식(Ⅰ)의 화합물은 R(1)이 수소, 메틸, 메톡시, 불소 또는 염소를 나타내고, R(1)' 및 R(1)″가 수소를 나타내며, R(2)가 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 벤질, 펜에틸, 4-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3,4,5-트리메톡시페닐, 사이클로헥실메틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 4-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 3,4,5-트리메톡시벤질 또는 3,4-메틸렌디옥시벤질을 나타내고, R(3)가 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 벤질, 페닐에틸, 알릴, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 나타내며, R(4)가 수소, 메톡시, 메틸, 염소, 니트로 또는 하이드록실을 나타내고, R(4)'가 수소를 나타내며, R(5)가 수소를 나타내고, R(6)가 하기 그룹
Figure kpo00004
[여기에서, R(7)은 수소 또는 메틸을 나타내고, R(8)은 페닐-C1-C4)-알킬(이때, 페닐 라디칼은 메틸, 메톡시, 염소, 메틸렌디옥시 및 하이드록실중에서 선택된 하나, 둘 또는 세개의 라디칼에 의해 치환될 수 있다)을 나타내며, R(9)은 상기에서 정의된 바와 같으며, R(10)은 페닐(이때, 페닐 라디칼은 메틸, 메톡시, 염소, 메틸렌디옥시 및 하이드록실중에서 선택된 하나, 둘 또는 세개의 라디칼에 의해 치환될 수 있다)을 나타내고, R(11)은 수소, 하이드록실, 또는 메톡시를 나타내거나, R(12)와 함께 결합을 나타내며, R(12)는 수소를 나타내거나, R(11)과 함께 결합을 나타낸다]의 부분구조를 나타내며 m가 1, 2 또는 3을 나타내고, n이 0을 나타내며, p가 0, 1 또는 2를 나타내고, X가 산소를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 생리학적으로 무독한 산과의 염이다.
이러한 유형의 적합한 산에는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 인산 또는 질산과 같은 무기산; 또는 타르타르산, 말산, 락트산, 말레산, 푸마르산, 말론산, 옥살산, 글루콘산, 캄포설폰산, 벤젠설폰산, 아세트산, 포르피온산 또는 p-톨루엔-설폰산과 같은 유기산이 있다.
특히 바람직한 일반식(Ⅰ)의 화합물은 R(2)가 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 페닐이고, R(3)가 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이며, R(4)가 수소, 메톡시, 메틸 또는 염소이고, R(6)가 하기 그룹
Figure kpo00005
[여기에서, R(7)은 메틸이고, R(8)은 상기에서 정의된 바와 같으며, R(9)은 페닐-(C1-C4)-알킬(이때, 페닐 라디칼이(C1-C2)-알콕시, (C1-C2)-알킬렌디옥시 및 하이드록실중에서 선택된 하나, 둘 또는 세개의 라디칼에 의해 치환될 수 있다)이다]의 부분구조이며, m이 3이며, p가 0 또는 1인 일반식(Ⅰ)의 화합물, 및 그의 생리학적으로 무독한 염이다.
특별히 언급하지 않으면, 할로겐은 불소 또는 염소를 나타낸다.
일반식(Ⅰ)의 화합물을 비대칭 탄소원자를 가지고 있으므로 에난티오머 또는 디아스테레오머로서 존재할 수 있다. 본 발명은 순수한 이성체 및 그의 혼합물 모두에 관한 것이다. 디아스테레오머의 혼합물은 통상의 방법에 의해, 예를들어 실리카겔 또는 알루미늄 옥사이드상에서 적절한 용매로 선택적으로 결정화하거나 크로마토그라피하여 그 성분들을 분리할 수 있다. 라세미체를 또한 통상의 방법으로, 예를들어 캄포설폰산 또는 디벤조일 타르타르산과 같은 임의 활성 산과의 염을 형성하고, 선택적으로 결정화함으로써, 또는 적합한 임의 활성제제로 유도화하고, 디아스트레오머성 유도체를 분리한 다음 다시 절단함으로써 개개의 에난티오머로 분해할 수 있다.
또한 본 발명은 a) 일반식(Ⅱ)의 화합물을 친핵성 치환조건하에서, 바람직하게는 생성되는 산을 포획할 보조 염기의 존재하 또는 부재하의, 알코올(바람직하게는, 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 이소프로판올), 저급케톤(바람직하게는, 아세톤 또는 메틸에틸케톤), 또는 디메틸포름아마이드, 디메틸설폭사이드 또는 설폴란, 또는 탄화수소(바람직하게는, 톨루엔)과 같은 극성유기용매중에서, 바람직하게는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 트리에틸아민, N-에틸모르폴린 또는 피리딘의 존재하, 0 내지 160℃, 바람직하게는 20 내지 120℃에서 일반식(Ⅲa), (Ⅲb), (Ⅲc) 또는 (Ⅲd) 화합물 하나와 반응시키거나, b) 일반식(Ⅳ)의 화합물을, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 소다마이드, 리튬 디이소프로필아마이드, 부틸리튬 또는 리튬헥사메틸디실라지드와 같은 강염기의 존재하, -40 내지 +60℃, 바람직하게는 -10 내지 -30℃의 온도에서, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 테트라하이드로푸란, 설폴란 또는 N-메틸피롤리돈과 같은 극성 비양자성 용매중에서, 또는 알칼리금속 또는 알카리토금속 수산화물 또는 탄산염 또는 아민(예, 트리에틸아민, N-에틸모르폴린, N-메틸디이소프로필아민 또는 피리딘)과 같은 약 내지 중정도의 강염기의 존재하, 0 내지 160℃, 바람직하게는 20 내지 120℃의 온도에서, 저급알코올(예, 메탄올,에탄올 또는 이소프로파놀), 또는 저급케톤(바람직하게는, 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤)과 같은 양자성 또는 비양자성 극성유기 용매중에서 또는 디메틸포름아미드중에서 일반식(Ⅴ)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
Figure kpo00006
상기식에서, R(1), R(1)', R(1)″, R(2), R(3), R(4), R(4)', R(5), R(6), R(7), R(8), R(9), R(10), R(11), R(12), X, m, n 및 p는 일반식(Ⅰ)에서 정의된 바와 같으며 Y 및 Z는 친핵성 치환시킬 수 있는 이탈그룹, 특히 할로겐원자, 설폰산 라디칼, 바람직하게는 메탄설포닐 라디칼, 벤젠설포닐 라디칼, 톨루엔 설포닐 라디칼 또는 트리플루오로메탄설포닐 라디칼을 나타낸다.
일반식(Ⅱ)의 화합물은, 일반식(Ⅵ)의 치환된 아미노티오페놀을 용매없이 또는 극성유기용매(예,디메틸포름아미드)중, 0 내지 60℃에서 일반식(Ⅶ)의 화합물과 반응시키고, 생성된 일반식(Ⅷ) 화합물의 보호그룹 R(14)를 적절한 조건하에서, 예를들어, 벤질 그룹인 경우에는 촉매적 수소화에 의해서, 메틸 그룹인 경우에는 삼브롬화 붕소, 트리메틸요오도실란 또는 피리딘하이드로클로라이드와 반응시키거나, 아세틸 그룹인 경우에는 알코올성 용액중의 탄산 칼륨과 반응시켜 제거함으로써, 수득된다.
Figure kpo00007
상기식에서, R(1), R(1)', R(1)″, R(4) 및 R(4)'는 일반식(Ⅰ)에서 정의된 바와 같고, R(13)은 저급알킬리디칼을 나타내며, R(14)는 온화한 조건하에서 제거될 수 있는 보호그룹, 예를들면 메틸, 벤질, 아세틸 그룹을 나타낸다.
R(2)가 H인 일반식(Ⅵ)의 화합물을 사용할 경우, H를 나타내지 않는 라디칼 R(2)는, 염기, 예를들어 탄산칼륨의 존재하 알킬화에 의해, 또는 구리촉매의 존재하 할로겐화 방향족 화합물과의 아릴화에 의해 일반식(Ⅷ)의 화합물내로 도입될 수 있다.
라디칼 R(3)은, 수소화 나트륨 또는 리튬 아마이드와 같은 강염기의 존재하에 알킬 할라이드와의 알킬화에 의해 일반식(Ⅷ)의 화합물내로 도입될 수 있다. R(2)가 H인 일반식(Ⅷ)의 화합물로부터 출발하는 경우, R(2)와 R(3)가 동일한 일반식(Ⅷa)의 화합물이 수득된다.
R(2)가 H가 아닌 일반식(Ⅷ)의 화합물을 사용하는 경우에는, 또한 R(2)와 R(3)가 서로 다른 일반식(Ⅷa)의 화합물을 수득할 수 있다.
Figure kpo00008
생성된 일반식(Ⅳ)의 화합물(이때, X는 산소원자를 나타낸다)을 수소화 알루미늄 또는 디-보란으로 환원시켜 X가 2개의 수소를 나타내는 일반식(Ⅳ)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 이러한 환원 공정은 또한 일반식(Ⅷ)의 화합물 단계에서 수행할 수 있다.
그후에 일반식(Ⅳ)의 화합물을, 공정 변수 b)에 기술된 조건하에서, 일반식(Ⅸ)의 화합물과 반응시켜 일반식(Ⅱ)의 화합물을 수득할 수 있다.
Figure kpo00009
상기식에서, R(5), m, n 및 p는 일반식(Ⅰ)에서 정의된 바와 같고, Y는 일반식(Ⅱ)에서 정의된 바와 같으며, Z는 Y와 동일하거나 상이한 이탈그룹을 나타내며 그렇지 않으면 Y에서 정의된 바와 같다.
일반식(Ⅴ)의 화합물은 공지된 방법으로, 공정 변수 a)에서 기술된 조건하에서 일반식(Ⅲa), (Ⅲb), (Ⅲc) 또는 (Ⅲd)의 화합물을 일반식(Ⅸ)의 화합물과 반응시켜 수득한다.
일반식(Ⅶ)의 몇가지 화합물은 문헌(참조 : J. Med. Chem. 16, 1043(1973))에 기술되어 있거나, 문헌[참조 : Arch. Pharm. 308, 338(1975)]에 유사하게 시아노하이드린에 의하여 일반식(Ⅸ)의 상응하는 벤즈-알데하이드로부터 수득되는 일반식(Ⅹ)의 상응되는 치환된 만델산에스테르로부터, 삼브롬화 인산과의 반응에 의해, 유사한 방법으로 수득된다.
Figure kpo00010
Figure kpo00011
본 발명에 따른, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 약리학적 및 생화학적 효과, 특히 칼슘-길항효과를 나타내며, 따라서 항온동물에서 칼슘 평형이 깨져 나타나는 모든 병적 상태를 치료하는데에 사용할 수 있다.
그들의 칼슘-길항효과는 트리튬-표지된 니트렌-디핀의 치환의 생화학적 실험 모델에 의해 알아낼 수 있다. 이것에는 표지된 물질이 부하된 분리된 칼슘 루트를 함유하는 막제제가 포함된다. 실험 물질과 함께 배양한후, 상등액중의 방출된 방사선을 측정한다. 이 모델에 있어서는, 본 발명에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물은 10-6몰 내지 10-10몰의 IC50값을 갖는다. 디하이드로 피리딘 구조를 갖는 화합물이 그 작용에 있어서 가장 우수하다. 또한 일반식(Ⅰ)의 화합물은 칼슘-길항효과를 입증할 수 있는 다른 실험 모델, 예를들어, 떼어낸 기니아 피그 심장에서의 관상 혈류 또는 떼어낸 기니아. 피그 말초근육의 동작전위(action potential)에 있어서도 아주 효과적이다.
본 발명에 따른, 일반식(Ⅰ)의 화합물, 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은 칼슘 이온이 세포내로 들어가는 것을 감소시키며, 따라서 협심증, 빈박, 부정맥 및 고혈압의 여러가지 형태의 심혈관계 질환의 치료에 적합하다. 이들 화합물은 용량에 있어 광범위내에서 효과적이다. 투여용량은 치료한 증상, 투여방법, 치료받은 환자의 상태, 성별 및 체중에 따라 달라진다. 경구로 투여하는 경우에는, 체중 ㎏당 일반식(Ⅰ)의 화합물을 0.01 내지 100㎎, 바람직하게는 0.1 내지 20㎎, 특히 0.5 내지 15㎎ 투여하면 만족할만한 결과를 달성할 수 있다. 사람의 경우에는, 일일 복욕량은 10 내지 800㎎, 바람직하게는 20 내지 500㎎으로 다양하며, 1회에 5 내지 200㎎, 특히 5 내지 100㎎을, 바람직하게는 1일 1 내지 3회 투여할 수 있다.
정맥주사 및 근육주사할 경우에는 1일 1 내지 200㎎, 바람직하게는 5 내지 150㎎을 투여한다.
본 발명의 약물학적으로 이용할 수 있는 화합물 및 그의 염은 유효량의 활성물질을 담체와 함께 함유하는 약제학적 제제로 사용할 수 있으며, 이 제제는 장내용 및 비경구용에 적합하다. 활성 화합물을 희석제(예, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로즈 및 /또는 글리신), 및 윤활제(예; 규조토, 탈크, 스테아르산, 또는 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트와 같은 그의 염, 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)와 함께 함유하는 정제 또는 젤라틴 캅셀이 바람직하다. 정제는 또한 결합제(예; 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시 메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리돈) 및, 경우에 따라, 착색제, 방향제 및 감미제를 함유한다. 주사용 용제는, 멸균할 수 있고 방부제, 안정화제, 습윤 및/또는 유화제, 가용화제, 삼투압을 조절할 수 있는 염, 및/또는 완충 물질과 같은 보조제를 함유할 수 있는 등장성 수용제 또는 현탁제가 바람직하다. 경우에 따라, 다른 약물학적으로 유용한 물질을 함유할 수 있는 본 발명에 따른 약제학적 생성물은, 예를들어, 통상의 혼합, 과립 및 코팅 공정에 의해 제조되며 활성화합물 0.1 내지 약 75%, 바람직하게는 약 1 내지 약 50% 함유한다.
다음 실시예들은 본 발명을 더욱 설명하기 위한 것으로 본 발명을 제한하지 않는다.
[실시예 1]
[2,3-디하이드로-2,4-디메틸-2-[2-[4-[N-[2-(3,4-디메톡시-페닐)에틸]-N-메틸]아미노]부톡시]페닐]벤조티아진-3-온 하이드로클로라이드]
a) 메틸 2-메톡시만델레이트
65.1g(1몰)의 시안화 칼륨 및 129.3g의 2-메톡시 벤즈알데하이드를 775㎖의 무수 디에틸에테르와 혼합한다. 충분히 냉각시키고 격렬히 교반하면서, 500㎖의 2N HCl을 적가한다. 에테르층을 분리하고, 332.5㎖의 메탄올을 가한다. 용액이 포화될때까지 HCl 가스를 통해 준다. 생성되는 침전물을 흡인 여과하고, 에테르로 세척한 다음 600㎖의 물에 용해시킨다. 생성된 오일을 에테르로 추출하고, 에테르층을 Na2SO4로 탈수시킨다음 농축시킨다. 109.7g의 무색 오일을 수득한다.
b) 메틸 2-브로모-2-(2-메톡시페닐)아세테이트
충분히 냉각시키면서, 146.6㎖(1.57몰)의 삼브롬화인을 109.7g(0.562몰)의 메틸 2-메톡시만델레이트에 적가한다. 실온에서 3시간 교반한 후에, 그 혼합물을 3N NaCl 용액에 붓고, 염화메틸렌으로 추출한다. 유기층을 물로 세척한 후에, Na2SO4로 탈수시킨 다음 농축시킨다. 140.7g의 표제 화합물의 노랑색 오일로 얻어지며 이것을 정제하지 않고 다음 공정에 사용한다.
Figure kpo00012
c) 2,3-디하이드로-2-(2-메톡시페닐)벤조티아진-3-온
50g의 메틸 2-브로모-2-(2-메톡시페닐)아세테이트를 200㎖의 무수 디메틸포름아마이드중에 용해시킨다. 교반, 냉각시키면서, 24㎖(0.1929몰)의 O-아미노티올페놀을 적가한다. 실온으로 가온한 후에, 그 혼합물을 24시간동안 교반한다. 진공하에서 용매를 제거하고, 잔사를 이소프로필 에테르로 연마한 다음 흡인 여과한다. 융점이 171℃인 30.8g(60%)의 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득한다.
Figure kpo00013
d) 2,3-디하이드로-2,4-디메틸-2-(2-메톡시페닐)벤조티아진-3-온
4.8g의 수소화 나트륨(오일중 50%)을 헥산으로 3번 세척하여 오일을 제거하고, 이어서 N2증기중에서 건조시킨다. 생성물을 40㎖의 무수 디메틸포름아마이드중에서 현탁시킨후에, 10㎖의 무수 DMF중의 10g(36.9밀리몰)의 2,3-디하이드로-2-(2-메톡시페닐)-벤조티아진-3-온을 적가한다. 30분간 교반후에, 6.8㎖의 메틸 요오다이드를 가하고, 냉각시키면서, 혼합물을 2.5시간 동안 교반한다. 이어서 얼음위에 붓고 CH2Cl2로 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 탈수시킨후 농축시킨다. 조생성물을 에틸 아세테이트/사이클로헥산(1:3)을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그라피시킨다. 융점이 78℃인 101g의 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득한다.
Figure kpo00014
e) 2,3-디하이드로-2,4-디메틸-2-(2-하이드록시페닐)벤조티아진-3-온
5.2㎖의 삼브롬화 붕소 용액(헥산중의 1M)을 0℃에서 20㎖의 무수 염화메틸렌중의 1.85g(6.2밀리몰)의 2,3-디하이드로-2,4-디메틸-2-(2-메톡시페닐)벤조티아진-3-온에 가한다. 실온에서 2시간후에, 그 혼합물을 물에 붓고, 침전되는 무색 고체를 에틸 아세테이트로 추출한다. MgSO4로 탈수시킨 후에, 용액을 농축시키고, 잔사를 이소프로필 에테르로 연마한다. 융점 164 내지 167℃인 1.45g의 무색 결정을 수득한다.
Figure kpo00015
f) 2,3-디하이드로-2,4-디메틸-2-[2-(4-클로로부톡시)-페닐]-벤조티아진-3-온
e)로부터 수득된 1.4g(5밀리몰)의 화합물을 0.58㎖(5밀리몰)의 1-브로모-4-클로로부탄 및 0.97g(7밀리몰)의 탄산 칼륨과 함께 30㎖의 메틸 에틸 케톤중에 용해시키고, 그 용액을 8시간동안 환류온도로 가열한다. 여과, 농축후에, 2.04g의 표제 화합물을 노랑색 오일로서 수득하며 이것을 더이상 정제하지 않고 다음 공정에 사용할 수 있다.
Figure kpo00016
g) 2,3-디하이드로-2,4-디메틸-2-[2-[4-[N-[2-(3,4-디메톡시-페닐)에틸-N-메틸]아미노]부톡시]페닐]벤조티아진-3-온 하이드로클로라이드
f)로부터 수득한 2.04g의 화합물을 1.37g의 N-메틸호모베라트릴아민을 30㎖의 톨루엔중의 1.38g의 탄산 칼륨과 함께 40시간동안 환류온도로 가열한다. 에틸 아세테이트로 희석한 후에, 유기층을 NaCl 포화 용액으로 세척하고, Na2SO4로 탈수시킨다음 농축시킨다. 조생성물을 CH2Cl2/MeOH(15:1)을 사용하여 230g의 실리카겔상에서 크로마토그라피시킨다. 에틸 아세테이트/에테르로 연마한후에, 융점이 72 내지 75℃인 1.2g의 생성물을 수득한다.
Figure kpo00017
HCl염으로 전환시키기 위하여, 생성물을 아세톤중에 취하고, 2.5N 에탄올성 HCl을 가한다. 농축시키고, 에틸 아세테이트로 연마시킨후에, 융점이 147 내지 150℃인 1.2g의 결정을 수득한다.
Figure kpo00018
[실시예 2]
[2,3-디하이드로-2,4-디메틸-2-[2-[3-[N-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸-N-메틸]아미노]프로폭시]페닐]벤조티아진-3-온]
a) 2,3-디하이드로-2,4-디메틸-2-[2-(3-클로로프로폭시)-페닐]-벤조티아진-3-온
3.35g의 2,3-디하이드로-2,4-디메틸-2-(2-하이드록시페닐)벤조티아진-3-온을 2.4g(15.27밀리몰)의 1-브로모-3-클로로프로판 및 3.25g 및 탄산 칼륨과 함께, 30㎖의 메틸 에틸 케톤중에 용해시키고 용액을 환류온도 15시간동안 가열한다. 침전물을 흡인 여과하여 제거하고, 여액을 농축시킨다. 4.8g의 조 생성물을 수득하고, 정치시켜 결정화시키고 헥산으로 연마한 다음 흡인 여과한다; 융점 92℃
b) 2,3-디하이드로-2,4-디메틸-2-[2-[3-[N-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸-N-메틸]아미노]프로폭시]페닐]벤조티아진-3-온
실시예 2a)로부터 수득한 1.45g(4밀리몰)의 화합물을 1.37g의 N-메틸호모베라트릴아민 및 1.38g의 탄산 칼륨과 함께 30㎖의 톨루엔에 가하고, 그 혼합물을 환류온도로 40시간동안 가열한다. 에틸 아세테이트로 희석한 후에, 그 혼합물을 물로 세척하고, 에틸 아세테이트로 한번 더 추출한다음, 유기상을 염화나트륨 포화용액으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시킨후 농축한다. 이동상(mobile phase)으로서 염화메틸렌/메탄올(13:1)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피한 후에, 1.16g(56%)의 표제 화합물을 오일로서 수득한다.
Figure kpo00019
[실시예 3]
[2,3-디하이드로-4-메틸-2-[2-[4-[N-[2-(3,4-디메톡시페닐)-에틸-N-메틸]아미노]부톡시]페닐]벤조디아진-3-온 하이드로클로라이드]
a) 2,3-디하이드로-4-메틸-2-(2-메톡시페닐)벤조티아진-3-온
5.42g(20밀리몰)의 2,3-디하이드로-2-(2-메톡시-페닐)벤조티아진-3-온을 100㎖의 아세톤중에 용해시키고, 6.9㎖의 오오드화 메틸 및 6.5g의 탄산칼륨을 가한다음, 그 혼합물을 환류온도로 45시간동안 가열한다. 여과후에, 여액을 농축시킨다. 생성물을 이소프로필 에테르로 연마하면서 결정화한다.
Figure kpo00020
b) 2,3-디하이드로-4-메틸-2-(2-하이드록시페닐)벤조티아진-3-온
실시예 3a)로부터 수득한 5.8g(20.4밀리몰)의 화합물을 무수 염화 메틸렌중에 용해시키고, 0℃에서 21.6㎖의 삼브롬화 붕소 용액(헥산중의 1M)을 적가한다. 실온에서 2시간 후에, 그 혼합물을 300㎖의 빙수에 붓고, 유기상을 분리한 다음, 수상을 염화 메틸렌으로 두번 더 추출한다. 합한 유기상을 3% 농도의 NaHCO3용액과 염화 나트륨 포화용액으로 차례로 세척한 다음, 황산 마그네슘상에서 탈수하고 농축시킨다. 디에틸 에테르로 연마하여 얻은 조 결정을 톨루엔으로부터 재결정화한다. 융점이 162 내지 164℃인 4.3g의 표제 화합물을 수득한다.
Figure kpo00021
c) 2,3-디하이드로-4-메틸-2-[2-(4-브로모부톡시)페닐]-벤조티아진-3-온
실시예 3b)로부터 수득한 4.3g(15.9밀리몰)의 화합물을 80㎖의 메틸 에틸 케톤중에서, 10.28g(47.6밀리몰)의 1,4-브로모-부탄 및 2.7g(20밀리몰)의 탄산칼륨과 함께 환류온도로 15시간동안 가열한다. 침전물을 흡인 여과로 제거한 후에, 여액을 농축한다. 이동상으로서 에틸 아세테이트/사이클로헥산(1:3)을 사용하여 실리카겔 상에서 잔사를 크로마토그라피시킨다. 4.8g(74%)의 표제 화합물을 수득하고, 이것을 에틸아세테이트/이소프로필 에테르로 연마하는 도중에 결정화시킨다. 융점 93℃.
Figure kpo00022
d) 2,3-디하이드로-4-메틸-2-[2-[4-[N-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸-N-메틸]아미노]부톡시]페닐]벤조티아진-3-온 옥살레이트
실시예 3c)로부터 수득한 1.2g(2.95밀리몰)의 화합물을 20㎖의 이소프로파놀중에서, 0.9g(5밀리몰)의 N-메틸호모베라트릴아민 및 0.83g(6밀리몰)의 탄산 칼륨과 함께 환류온도로 15시간동안 가열한다. 침전물을 여과로 제거한 후에, 여액을 농축시키고 조생성물을 염화 메틸렌/사이클로헥산(10;1)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피시킨다. 1.4g(91%)의 표제 화합물을 유리 염기로서 수득한다.
Figure kpo00023
옥살레이트로 전환시키기 위해서, 생성물을 아세톤중에서 용해시키고, 에탄올중의 10㎖의 옥살산을 가하고, 그 혼합물을 농축시킨 다음 아세톤으로 2회 증발시킨후, 이어서 에틸 아세테이트와 함께 정치시킨다. 융점이 92 내지 93℃인 1.26g의 결정을 수득한다.
[실시예 4]
[2,3-디하이드로-4-페닐-2-[2-[4-[N-[2-(3,4-디메톡시페닐)-에틸-N-메틸]아미노]부톡시]페닐]벤조티아진-3-온 하이드로클로라이드]
a) 2,3-디하이드로-4-메틸-2-(2-메톡시페닐)벤조티아진-3-온
2.7g의 2,3-디하이드로-2-(2-메톡시페닐)-벤조티아진-3-온을 80㎖의 메시틸렌중에서, 1.2g의 칼륨아세테이트, 6g의 요오도벤젠 및 촉매로서 알루미늄옥사이드 지지체상의 구리와 함께, 2g의 산화바륨 및 5g의 실리카겔로 충진된 수분리기하에 160℃에서 6시간 동안 가열한다. 여과후에, 잔사를 희 암모니아로 세척하고, 여액을 농축한 다음 이소프로필 에테르를 사용하여 100g의 실리카겔상에서 크로마토그라피시킨다. 2.6g의 조생성물을 수득하며, 이것을 이소프로필 에테르/소량의 아세톤으로부터 결정화한다. 융점 133℃.
Figure kpo00024
b) 2,3-디하이드로-4-메틸-2-(2-하이드록시페닐)벤조티아진-3-온
실시예 4a)로 부터 수득한 2.9g(8.4밀리몰)의 화합물을 30㎖의 무수 염화메틸렌중에서 용해시키고, 0℃에서, 8.4㎖의 삼브롬화붕소 용액(헥산중의 1M)을 적가한다. 실온에서 2시간 후에, 8.4㎖의 삼브롬화 붕소 용액을더 가한다. 또 30분 후에, 흑적색 용액을 빙수에 붓고, 그 혼합물을 30분간 교반한 다음 염화메틸렌으로 3회 추출한다. MgSO4로 탈수시킨 후에, 용액을 농축시키고 잔사를 이소프로필 에테르로 연마시킨다. 생성되는 노랑색 결정을 톨루엔으로부터 재결정화한다. 융점이 165 내지 168℃인 1.85g의 표제 화합물을 연노랑색 결정으로 수득한다.
Figure kpo00025
c) 2,3-디하이드로-4-메틸-2-[2-(4-클로로부톡시)페닐]-벤조티아진-3-온
실시예 4c)로부터 수득한 1.75g(5.3밀리몰)의 화합물을 30㎖의 메틸 에틸 케톤중에서, 1.37g(8밀리몰)의 1-브로모-4-클로로-부탄 및 1.66g의 탄산 칼륨과 함께 환류온도로 10시간 동안 가열하고, 이어서 침전물을 여과로 제거한 다음, 여액을 농축시킨다. 조생성물을, 에틸 아세테이트를 사용하여 30g의 실리카겔을 통해 여과하고, 2.3g의 표제 화합물을 오일로서 수득한다.
Figure kpo00026
d) 2,3-디하이드로-4-메틸-2-[2-[4-[N-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸-N-메틸]아미노]부톡시]페닐]벤조티아진-3-온 하이드로클로라이드
실시예 4d)로부터 수득한 1.15g(2.71밀리몰)의 화합물 20㎖의 이소프로파놀중에서 0.78g(4밀리몰)의 N-메틸 호모베라트릴아민 및 0.83g(6밀리몰)의 탄산 칼륨과 함께 온도로 40시간동안 가열한다. 여과하여 침전물을 제거한 후에, 여액을 농축시키고 염화메틸렌/메탄올(15:1)을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그라피시킨다. 0.75g(47%)의유리 염기를 노랑색 오일로서 수득한다. 이 오일을 아세톤중에 용해시키고, 에탄올(2㎖)중의 2.5N HCl을 가한다. 농축시킨후에, 잔사를 아세톤/에테르로 연마한다. 융점이 192 내지 195℃인 0.5g의 무색 결정을 수득한다.
Figure kpo00027
[실시예 5]
[2,3-디하이드로-2,4-디메틸-2-[2-[4-[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에틸]피페라지닐]부톡시]페닐]벤조티아진-3-온 비스말레에이트]
실시예 1f)로부터 수득한 1.5g(4밀리몰)의 화합물 1.12g(4밀리몰)의 3,4,5-트리메톡시페닐에틸피페라진과 함게 120℃에서 4시간동안 가열한다. 생성되는 오일을 에틸 아세테이트/1N NaOH중에 취하여, 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 이상 추출하고, 유기상을 황산 나트륨상에서 건조시킨다음, 농축시키고, 조 생성물을 이동상으로서 염화 메틸렌/메탄올(12:1)을 사용하여 실리카겔상에 크로마토그라피시킨다. 생성된 오일(0.6g)을 정치상태에서 에틸 아세테이트/에테르로부터 결정화한다. 융점 176 내지 179℃
Figure kpo00028
이 유리염기를 염화 메틸렌중에 취하여, 10ml의 아세톤중의 120mg 말레산을 가하고, 그 용액을 농축한 다음, 잔사를 아세톤중에 취하고, 고체는 흡입 여과한다. 융점 158 내지 160℃
[실시예 6]
[2,3-디하이드로-2,4-디메틸-2-[2-[3-[4-[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에틸]피페라지닐]프로폭시]페닐]벤조티아진-3-3온 비스말레에이트]
실시예 2a)로 부터 수득한 1.45g(4밀리몰)의 화합물을 1.12g(4밀리몰)의 3,4,5-트리메톡시페닐-에틸피페라진과 함께, 120℃에서 4시간 동안 가열한다. 실시예 5와 유사하게 후 처리한 후에, 0.5g의 오일을 수득한다.
Figure kpo00029
CH2CL2중에 취한 후에, 10㎖ 아세톤중의 193㎎의 말레산을 가하고, 그 혼합물을 아세톤으로 2회 농축시킨다음, 잔사를 아세톤/디에틸 에테르중에 취하고, 마지막으로 무색 결정을 흡인 여과한다. 융점 157 내지 159℃.
[실시예 7]
[2,3-디하이드로-4-페틸-2-[2-[4-[4-[2-(3,4,5-트리메톡시-페닐)에틸]피페라지닐]프로폭시]페닐]벤조티아진-3-3온 비스말레에이트]
실시예 4c)로 부터 수득한 1.15g의 화합물을 15㎖의 이소프로파놀중에서, 0.84g의 3,4,5-트리메톡시페닐에틸피페라진 및 0.6g의 탄산 칼륨과 함께 환류온도로 48시간동안 가열한다. 침전물을 여과하고, 염화메틸렌으로 세척한 다음, 여액을 농축시킨다. 염화메틸렌/메탄올(10:1)을 사용하여 실리카겔상에서 조생성물을 크로마토그라피시켜 0.8g의 무색 오일을 수득한다.
Figure kpo00030
말레에이트로 전환시키기 위하여, 생성물을 CH2Cl2중에 취하고, 10㎖아세톤중의 280㎎의 말레산을 가한다음, 그 혼합물을 농축시키고, 잔사를 아세톤으로 연마시킨다. 융점이 149 내지 150℃인 무색 결정을 수득한다.
Figure kpo00031
[실시예 8]
[2,3-디하이드로-2,4-디메틸-2-[3-[4-[N-[3-(3,4-디메톡시페닐)-1-메틸프로필-N-메틸]아미노]프로폭시]-페닐]벤조티아진-3-온]
실시예 2a)로 부터 수득한 1.6g의 화합물을, 20㎖의 DMF중에서, 0.99g의 N,1-디메틸-3,4-디메톡시페닐프로필아민 및 0.6㎖의 N-에틸모르폴린과 함께 100℃에서 15시간 동안 가열하고, 그 혼합물을 물과 염화메틸렌으로 희석한 다음 염화메틸렌으로 2회 추출한다. 합한 유기상을 물로 5회 세척한 다음, 황산 나트륨으로 탈수시키고, 농축시킨다. 염화메틸렌/메탄올(10:1)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피시켜 0.57g의 표제화합물을 노랑색 수지로서 수득한다.
Figure kpo00032
[실시예 9]
[2,3-디하이드로-2,4-디메틸-2-[2-[4-[N-[2-(3,4-디메톡시페닐)-에틸-N-메틸]아미노]부톡시]페닐]벤조티아진-3-온 하이드로클로라이드]
실시예 1e)로 부터 수득한 1.4g(5밀리몰)의 화합물을 20㎖의 이소프로파놀중에서, 1.42g(5밀리몰)의 4-클로로-N-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸-N-메틸]-부틸아민 및 0.97g(7밀리몰)의 탄산 칼륨과 함께 환류 온도로 18시간 동안 가열한다. 통상적으로 후처리한 후에, 실시예 1g)와 같이 반응을 계속 진행한다. 생성물의 분석데이타는 실시예 1g)의 화합물의 분석 데이타와 동일하다.
[실시예 10]
[2,3-디하이드로-2,4-디메틸-2-[2-[4-[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에틸]피페라지닐]부톡시]페닐]벤조티아진-3-온 비스말레에이트]
실시예 1e)로부터 수득한 1.4g(5밀리몰)의 화합물을 1.85g(5밀리몰)의 N1-[2-(3,4,5-트리메톡시-페닐)에틸]-N2-4-클로로-1-부틸피페라진 및 0.97g(7밀리몰)의 탄산칼륨과 함께 환류온도로 14시간 동안 가열한다. 통상적으로 후처리한 후, 실시예 5에서 기술된 바와 같이 크로마토그라피시켜, 표제 화합물을 수득하고, 그의 물리적 수치는 실시예 5에서의 물리적수치와 일치한다.
적합한 출발물질 및 시약을 사용하고, 실시예 1 내지 10에서 기술된 공정을 적용시킴으로써, 하기 표에 기록된 화합물을 수득한다.
Figure kpo00033
Figure kpo00034
Figure kpo00035
Figure kpo00036
Figure kpo00037
Figure kpo00038
Figure kpo00039
Figure kpo00040
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Figure kpo00045
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Figure kpo00047
Figure kpo00048
Figure kpo00049
Figure kpo00050
Figure kpo00051
Figure kpo00052
Figure kpo00053
Figure kpo00054
Figure kpo00055
Figure kpo00056
[실시예 128]
[(-)-2,3-디하이드로-2,4-디메틸-2-[2-[4-[4-[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에틸]피페라지닐]부톡시]페닐]벤조티아진-3-온 디하이드로클로라이드]
a) 2,3-디하이드로-2,4-디메틸-2-(3-에톡시카보닐)프로폭시-페닐벤조티아진-3-온
4.4g(90.5밀리몰)의 수소화나트륨을 200㎖의 무수 DMF중에 현탁시킨다. 실시예 1e)로부터 수득한 17.2g(60.3밀리몰)의 화합물을 가한 후에, 그 혼합물을 30분 동안 교반하고, 이어서, 10.3㎖(66.4밀리몰)의 에틸 4-브로몹틸레이트를 가한다. 실온에서 7시간 동안 교반한 후에, 그 혼합물을 물에 붓고 염화메틸렌으로 추출한다. 유기상을 물로 4회 세척하고, 황산나트륨으로 탈수시킨 다음 농축시킨다. 이동상으로 에틸 아세테이트/사이클로헥산(1:3)을 사용하여 1㎏의 실리카겔 상에서 크로마토그라피시켜 19.4g의 무색오일을 수득한다.
Figure kpo00057
b) 2,3-디하이드로-2,4-디메틸-2-(3-카복시프로폭시)페닐-벤조티아진-3-온
36.3㎖의 2N NaOH를 실시예 128a)로부터 수득한 19.4g(48밀리몰)의 화합물에 가하고, 그 혼합물을 맑은 용액을 얻을 때까지 에탄올로 희석한다. 그 용액을 실온에서 2.5시간 동안 교반하고, 에탄올을 증발시킨후, 잔사를 2N HCl로 산성화한다. 에틸 아세테이트로 추출한 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜서 16.2g의 무색 결정을 수득한다.
c) (-)-2,3-디하이드로-2,4-디메틸-2-(3-카복시-프로폭시)-페닐벤조티아진-3-온
9g(24.2밀리몰)의 라세미체 카복실산 및 10.4g(24.4밀리몰)의 브루신을 약 50㎖의 아세톤중에 용해시킨다. 용액이 혼탁해지기 시작할때까지 물을 가하고, 용앨을 밤새 정치시킨 후 흡인 여과한다. 생성되는 염을 그의 고유 광회전도가 -158도(c=0.99,메탄올)인 때까지 아세톤/물로부터 재결정화한다. 4.1g의 이 염을 60㎖의 뜨거운 물에 용해시키고, 7㎖의 1N KOH를 가한다. 3시간 후에, 침전된 브루신을 흡인여과로 제거하고 여액을 5N HCl로 산성화한 다음, 염화 메틸렌으로 추출하고, 유기상을 황산마그네슘으로 탈수시킨후 농축시킨다. 이소프로필 에테르로 연마시킨 후에, 2.05g의 무색 결정을 수득한다. 고유 광회전도
Figure kpo00058
d) (-)-2,3-디하이드로-2,4-디메틸-2-[2-(4-하이드록시)부톡시]페닐벤조티아진-3-온
실시예 128c)로부터 수득한 2.05g(5.5밀리몰)의 화합물을, 0.71g(7밀리몰)의 트리에틸아민과 함께, 5㎖의 톨루엔중에 용해시킨다. 30㎖의 에테르중의 0.66g(7밀리몰)의 메틸 클로로 포르메이트의 용액을 적가하고, 이어서 그 용액을 환류 온도로 4시간 동안 가열한 후, 뜨겁게 여과한 다음 농축한다. 잔사를 10㎖의 THF중에 용해시키고, 그 용액을 10㎖의 무수 THF중의 0.6g의 수소화붕산 나트륨의 현탁액에 적가한다. 실온에서 12시간 동안 교반한 후에, 그 혼합물을 1N HCl로 산성화하고, 진공하에서 THF를 제거한 다음, 잔사를 에틸 아세테이트/물중에 취하여, 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 유기 용액을 염화 나트륨 포화 용액으로 세척하고 황산 마그네슘상에서 탈수시킨다. 농축시킨 후에, 에틸 아세테이트/사이클로헥산(1:1)을 사용하여 실리카겔 상에서 잔사를 크로마토그라피시킨다. 융점이 88 내지 91℃인 0.7g의 무색 결정을 수득한다.
Figure kpo00059
e) (-)-2,3-디하이드로-2,4-디메틸-2-[2-(4-메탄설포닐-옥시)부톡시]페닐벤조티아진-3-온
실시예 128d)로부터 수득한 0.7g(1.96밀리몰)의 화합물을 0.3g(0.275밀리몰)의 트리에틸 아민과 함께 10㎖의 THF중에 개시적으로 도입한다. 0℃에서, 0.22g(1.96밀리몰)의 염화 메탄설포닐을 적가한다. 실온에서 4시간 후에, 그 혼합물을 1N HCl상에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 유기상을 황산 마그네슘으로 탈수시킨 후 농축시킨다. 1.05g의 무색 오일을 수득한다.
Figure kpo00060
f) (-)-2,3-디하이드로-2,4-디메틸-2-[2-[4-[4-[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에틸]피페라지닐]부톡시]-페닐]벤조티아진-3-온 디하이드로클로라이드
실시예 128e)로부터 수득한 1.05g의 메실레이트를 20㎖의 이소프로파놀중에서, 0.63g의 2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에틸-피페라진, 0.5g의 탄산칼륨 및 0.4g의 요오드화 나트륨과 함께 환류온도로 9시간 동안 가열한다. 냉각시킨 후에, 그 혼합물을 흡인여과하고, 여액을 농축시킨다. 이동상으로서 염화메틸렌/메탄(9:1)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피시켜 0.68g의 무색 오일을 수득한다.
Figure kpo00061
하이드로클로라이드로 전환시키기 위하여, 그 생성물을 아세톤에 취하고, 그 용액을 2.5N 에탄올성 HCl로 산성화한 다음, 농축시키고, 잔사를 아세톤에 취하여 흡인 여과한다. 0.7g의 무색 결정을 수득한다. 융점 241 내지 244℃분해,
Figure kpo00062
[실시예 129]
[(+)-2,3-디하이드로-2,4-디메틸-2-[2-[4-[4-[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에틸]피페라지닐]부톡시]페닐-벤조티아진-3-온 디하이드로클로라이드]
a) 2,3-디하이드로-2,4-디메틸-2-(2-하이드록시페닐)벤조티아진-3-온(1s)-보르난-2-온-1-카복실레이트
5.3g(25.7밀리몰)의 (1s)-보르난-2-온-1-카보닐 클로라이드를 70㎖의 피리딘에 용해된 실시예 1e)로부터 수득한 5g(17.5밀리몰)의 화합물에 가한다. 1g의 4-디메틸아미노피리딘을 가한 후에, 그 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반한다. 그 용액을 1ℓ의 4-디메틸아미노피리딘을 가한 후에, 그 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반한다. 그 용액을 1ℓ의 옥살산 포화 용액에 붓고, 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 합한 유기상을 NaCl포화 용액으로 세척하고, 황산 나트륨상에서 탈수시킨 후 농축시킨다. 그 이성체를 에틸 아세테이트/사이클로헥산(1:4)을 사용하여 1㎏의 실리카겔 상에서 분리한다.
이성체 1 : Rf=0.18
융점 178-181℃
2.8g
Figure kpo00063
이성체 2 : Rf=0.15
융점 159℃
Figure kpo00064
2.2g
(b) (+)-2,3-디하이드로-2,4-디메틸-2-(2-하이드록시-페닐)벤조티아진-3-온
0.5g의 수소화 나트륨을 40㎖의 메탄올에 용해시키고, 실시예 129a로부터 수득한 2g(4.45밀리몰)의 이성체 1을 가한다. 3시간 동안 환류시킨 후, 그 혼합물을 200㎖의 1N HCl상에 붓고, 이어서 에틸 아세테이트로 3회 추출한 다음 유기상을 NaCl포화용액으로 세척하고, MgSO4상에서 탈수시킨 후 농축시킨다. 에틸 아세테이트트로부터 결정화하여 융점이 182 내지 184℃인 1.25g의 무색 결정을 수득한다.
Figure kpo00065
(c)(+)-2,3-디하이드로-2,4-디메틸-2-[2-(4-브로모부톡시)-페닐]벤조티아진-3-온
실시예 129b)로부터 수득한 1.25g의 화합물을 50㎖의 2-부탄온중에서, 2.85g의 1,4-디브로모부탄 및 1.4g의 탄산 칼륨과 함께 환류온도로 3시간 동안 가열한다. 여과후에, 여액을 농축시키고, 과량의 디브로모부탄을 고진공하에서 제거한다.
(d) (+)-2,3-디하이드로-2,4-디메틸-2-[2-[4-[4-[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에틸]피페라지닐]부톡시]-페닐]벤조티아진-3-온 디하이드로클로라이드
실시예 129c)로부터 수득한 1.85g의 화합물을 실시예 128f)에서 기술된 공정에 의해서 2.0g의 2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에틸-피페라진과 반응시킨다. 1.55g의 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득한다. 융점 237-240℃,
Figure kpo00066
[실시예 130]
[2,3-디하이드로-2-에틸-4-메틸-2-[2-[4-[4-[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에틸]피페라지닐]부톡시]페닐]-벤조티아진-3-온 디하이드로클로라이드]
a) 2,3-디하이드로-2-에틸-4-메틸-2-(2-메톡시페닐)벤조티아진-3-온
0.35g의 수소화나트륨(오일중의 50%)를 헥산으로 2회 세척하고 10㎖의 DMF중에 현탁시킨다. 실시예 3a)로부터 수득한 1.55g의 화합물을 가하고, 그 혼합물을 20분간 교반한다. 이어서, 설온에서, 1.27g의 요오드화 에틸을 적가한다. 3시간 후에, 그 용액을 물에 붓고, 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출한 다음, 합한 유기상을 물로 5회 세척하고 황산 마그네슘으로 탈수시킨 후, 농축한다. 이소프로필 에테르로 연마하여 융점이 98℃인 1.35g의 결정을 수득한다.
b) 2,3-디하이드로-2-에틸-4-메틸-2-(2-하이드록시페닐)-벤조티아진-3-온
실시예 130a)로부터 수득한 1.35g(4.3밀리몰)의 화합물을 실시예 1e)에 기술된 공정에 의해 삼브롬화 붕소와 반응시킨다. 융점이 165 내지 168℃인 1.1g의 무색 결정을 수득한다.
c) 2,3-디하이드로-2-에틸-4-메틸-2-[2-[4-[4-[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에틸]피페라지닐]부톡시]페닐]-벤조티아진-3-온 디하이드로클로라이드
실시예 130b)로부터 수득한 1.1g의 화합물을 실시예 3c)에 기술된 공정으로 2.38g의 1,4-디브로모 부탄과 반응시킨다. 1.66g의 브로마이드를 수득하고, 이를 정제하지 않고 다음 반응에 이용한다. 0.83g(1.91밀리몰)을 실시예 129f)에 기술된 공정으로 0.8g의 2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에틸피페라진 및 0.7g의 탄산칼륨과 반응시킨다. 융점이 220 내지 223℃인 0.75g의 무색 결정을 수득한다.
[실시예 131]
[2,3-디하이드로-2-에틸-4-메틸-2-[2-[4-[4-[2-(3,5-디메톡시 페닐)에틸]피페라지닐]부톡시]페닐]벤조티아진-3-온 디하이드로클로라이드]
실시예 130b)로부터 얻어지는 0.83g의 화합물을 실시예 130c)에서 기술된 공정과 유사하게, 먼저 1,4-디브로모부탄과 반응시키고 이어서 0.72g(2.87밀리몰)의 2-(3,5-디메톡시페닐)에틸피페라진과 반응시킨다. 융점이 216 내지 218℃인 0.43g의 무색 결정을 수득한다.
[실시예 132]
[2,3-디하이드로-2-이소프로필-4-메틸-2-[2-[4-[4-[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에틸]피페라지닐]부톡시]-페닐]벤조티아진-3-온 디하이드로클로라이드]
a) 2,3-디하이드로-2-이소프로필-4-메틸-2-(2-메톡시페닐)-벤조티아진-3-온
0.35g(7.6밀리몰)의 NaH(오일중의 50%)를 헥산으로 2회 세척하고, DMF(15㎖)중에 현탁시킨 다음, 1.55g의 2,3-디하이드로-4-메틸-2-(2-메톡시페닐)벤조티아진-3-온을 가한다. 30분 후에 실온에서, 1.29g(7.6밀리몰)의 2-요오도프로판을 가하고, 그 혼합물을 3시간 더 교반한다. 그 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시키고, 유기상을 물 및 NaCl 포화 용액으로 5회 세척하고 MgSO4로 탈수시킨다. 이소프로필 에테르로 연마시키면서 표제화합물을 결정화한다. 융점 121℃
b) 2,3-디하이드로-2-이소프로필-4-메틸-2-(2-하이드록시페닐)-벤조티아진-3-온
실시예 132a)로부터 수득한 1.35g의 화합물을 20㎖의 염화 메틸렌중에 용해시키고, 헥산(1M)중의 5㎖ 삼브롬화 붕소용액을 적가한다. 3시간 동안 교반한 후에, 그 혼합물 150㎖의 물에 붓고, CH2Cl2로 추출한 다음 MgSO4상에서 건조시킨다. 농축시킨 후에, 잔사를 에틸 아세테이트로부터 재결정화한다. 융점이 189 내지 192℃인 0.75g의 무색결정을 수득한다.
c) 2,3-디하이드로-2-이소프로필-4-메틸-2-[2-(4-브로모부톡시)-페닐]벤조티아진-3-온
실시예 132b)로부터 수득한 0.83g의 화합물을 20㎖의 메틸 에테르 케톤중에서 1.72g의 1,4-디브로모부탄 및 1g의 탄산 칼륨과 함께 환류온도로 4시간 동안 가열한다. 여과후에, 여액을 농축시키고 이소프로필에테르로부터 재결정화한다. 융점이 84 내지 87℃인 1.19g의 무색 결정을 수득한다.
d) 2,3-디하이드로-2-이스프로필-4-메틸-2-[2-[4-[4-[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에틸]피페라지닐]-부톡시]페닐]벤조티아진-3-온 디하이드로클로라이드
실시예 132c)로부터 수득한 1.19g의 화합물 및 1g의 2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에틸 피페라진을 실시예 128f)에서 기술된 공정과 유사하게 수행하여, 융점이 235 내지 238℃인 0.75g의 무색 결정을 수득한다.
[실시예 133]
[2,3-디하이드로-2,4-디메틸-2-[3-메톡시-2-[4-[4-[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에틸]피페라지닐]부톡시]-페닐]벤조티아진-3-온 디하이드로클로라이드]
a) 2-벤질옥시-3-메톡시벤즈알데하이드
50g(0.3몰)의 3-메톡시살리실알데하이드를 300㎖의 아세톤중에 51.3g(0.3몰)의 벤질 브로마이드 및 48.4g의 탄산 칼륨과 함께 환류온도로 가열한다. 여과후에, 여액을 농축시킨다. 71.8g의 표제 화합물을 노랑색 오일로서 수득한다.
Figure kpo00067
b) 2-벤질옥시-3-메톡시벤즈알데하이드 시아노히드린
실시예 133a)로부터 얻어지는 71.8g의 화합물을 증기욕주에서 125㎖의 중아황산 나트륨 포화용액 및 15㎖의 에탄올과 함께 가열한다. 200㎖의 에탄올 및 200㎖의 이소프로필 에테르를 용액에 가하고, 그 혼합물을 3시간 동안 교반한다. 침전된 중아황산 부가물을 흡인 여과로 제거하고 공기중에서 건조시킨다. 그것을 200㎖의 물중에 취한 후에, 125㎖의 32.5g의 시안화 칼륨을 0℃에서, 교반하면서 적가한다. 2시간 후에, 고체를 흡인 여과하고, 물로 세척한 후에 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화한다. 융점이 89 내지 91℃인 51g의 무색 결정을 수득한다.
c) 에틸 2-벤질옥시-3-메톡시만델레이트
5㎖의 무수 에탄올 및 50㎖의 포화된 에테르성 HCl을 실시예 133b)로부터 수득한 5g의 화합물에 가하고, 그 혼합물을 5℃에서 24시간 동안 정치시킨다. 물을 노랑색 용액에 가하고, 그 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 에테르상을 분리하고, MgSO4상에서 탈수시킨 후 농축시킨다. 이동상으로서 에틸 아세테이트/사이클로헥산(1:4)을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그라피시킴으로써 3.75g의 표제 화합물을 오일로서 수득한다.
Figure kpo00068
d) 에틸 2-벤질옥시-3-메톡시-0-메탄설포닐만델레이트
실시예 133c)로부터 수득한 3.75g의 화합물을 20㎖의 CH2Cl2중에 3.5㎖의 트리에탈아민과 함께 용해시킨다. -10℃에서, 1.1㎖의 염화 메탄설포닐을 적가한다. 실온으로 가온한 후에, 그 혼합물을 90분 더 교반하고, 2N HCl상에 부어서, 상을 분리한 다음 수상을 다시 염화 메틸렌으로 다시 추출한다. MgSO4로 탈수시킨 후에, 유기상을 농축시킨다. 4.7g의 표제 화합물을 오일로서 수득한다.
Figure kpo00069
e) 2,3-디하이드로-2-(2-벤질옥시-3-메톡시페닐)벤조-티아진-3-온
실시예 133d)로부터 수득한 4.7g의 메실레이트 및 1.53g의 2-아미노티오페놀 및 30㎖의 DMF를 실온에서 18시간. 80℃에서 2시간 교반하고 이어서 200㎖의 1N HCl상에 붓고, 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 유기상을 물로 세척하고, MgSO4로 탈수시킨 후, 농축한다. 에틸 아세테이트/에테르로부터 결정화하여 융점이 151 내지 153℃인 1.9g의 표제화합물을 수득한다.
f) 2,3-디하이드로-2,4-디메틸-2-(2-벤질옥시-3-메톡시페닐)벤조티아진-3-온
실시예 133e)로부터 수득한 1.9g의 화합물을 헥산으로 세척한 0.8g의 NaH에 가하고 15㎖의 DMF에 현탁시킨다. 30분간 교반한 후에, 1.25㎖의 요오도메탄을 가하고, 그 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 이어서 1N HCl상에 붓는다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 H2O로 세척한 후 MgSO4로 탈수시켜서 1.95g의 표제 화합물을 노랑색 오일로서 수득한다.
g) 2,3-디하이드로-2,4-디메틸-2-(2-하이드록시-3-메톡시페닐)벤조티아진-3-온
20㎖ 에탄올중의 실시예 133f)로부터 수득한 1.95g의 화합물 및 3㎖의 2.5N 에탄올성 HCl을 H2l 바아 압력하에서 Pd/C로 수소화시킨다. 이동상으로서 에틸 아세테이트/사이클로헥산(1:2)을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그라피시킴으로써 융점이 153℃인 0.35g의 표제 화합물을 수득한다.
h) 2,3-디하이드로-2,4-디메틸-2-[3-메톡시-2-[4-[3-[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에틸]피페라지닐]-부톡시]페닐]-벤조티아진-3-온 디하이드로클로라이드
실시예 133g)로부터 수득한 0.35g의 화합물을, 실시예 130c)에 기술된 방법과 유사하게 , 먼저 0.48g의 1,4-디브로모부탄과 반응시키고 이어서 0.84g의 2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에틸피페라진과 반응시킨다. 융점이 183 내지 185℃인 0.6g의 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득한다.
[실시예 134]
[2,3-디하이드로-2,4-디메틸-2[4-메톡시-2-[4-[4-[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에틸)피페라지닐]부톡시]-페닐]벤조티아진-3-온 디하이드로클로라이드]
실시예 133a)-h)에 기술된 유사한 방법으로 4-메톡시살리실알데하이드로부터 제조한다.
Figure kpo00070
[실시예 135]
[2,3-디하이드로-2,4-디메틸-2-[5-메톡시-2-[4-[4-[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에틸]피페라지닐]부톡시]-페닐]벤조티아진-3-온 디하이드로클로라이드]
실시예 133a)-h)에서와 같은 공정에 의해서, 5-메톡시살리실알데하이드로부터 제조한다.
융점 216℃
Figure kpo00071
[실시예 136]
[2,3-디하이드로-2,4-디메틸-2-[5-클로로-2-[4-[4-[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에틸]피페라지닐]부톡시]-페닐]벤조티아진-3-온 디하이드로클로라이드]
a) 5-클로로살리실알데하이드
64.25g(0.5몰)의 p-클로로페놀 및 55g(0.2몰)의 트리옥틸아민을 100㎖의 톨루엔중에 용해시킨다. N2하에서, 13g의 사염화주석을 0℃에서 적가한다. 실온에서 20분 후에, 33g의 무수 파라포름 알데하이드를 가하고, 그 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 가열한다.
냉각시킨 후에, 그 혼합물을 2.5ℓ의 H2O에 붓고,2N HCl로 pH 2로 산성화한 다음 디에틸 에테르로 추출한다. 에테르상을 NaCl포화용액으로 세척하고 Na2SO4로 탈수시킨 다음 농축한다. 에틸 아세테이트/사이클로헥산(1:6)을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그라피시킴으로써 융점이 99℃인 24g의 표제 화합물을 수득한다.
b) 5-클로로-2-메톡시벤즈알데하이드
4.3g의 5-클로로살리실알데하이드를 100㎖의 아세톤중에서 7.8g의 요오드화 메틸 및 5.7g의 탄산 칼륨과 함께 환류 온도로 1시간 동안 가열한다. 여과후에, 여액을 농축시킨다. 4.6g의 표제 화합물을 오일로서 수득한다. c) 메틸 5-클로로-2-메톡시만델레이트
실시예 1a)에 기술된 공정에 의해서 4.6g의 5-클로로-2-메톡시벤즈알데하이드로부터 2.8g의 무색 오일을 수득한다.
Figure kpo00072
d) 메틸 5-클로로-2-메톡시-0-메탄설포닐만델레이트
실시예 133d)로부터 기술된 공정에 의해서 실시예 136c)로부터 수득한 2.8g의 화합물로부터, 1.37g의 염화메탄설포닐과 반응시킴으로써 제조한다. 3.4g의 표제 화합물을 오일로서 수득한다.
Figure kpo00073
e) 2,3-디하이드로-2-(5-클로로-2-메톡시페닐)벤조티아진-3-온
실시예 133e)에 기술된 공정에 의해서 실시예 136d)로부터 수득한 3.4g의 화합물 및 1.56g의 2-아미노티오페놀로부터 제조한다. 2.5g의 표제 화합물을 연노랑색 결정으로서 수득한다.
f) 2,3-디하이드로-2,4-디메틸-2-(5-클로로-2-메톡시페닐)-벤조티아진-3-온
실시예 1d)에 의해 기술된 공정에 따라 1.5㎖의 요오도메탄과의 알킬화에 의해서 실시예 136e)로부터 수득한 2.5g의 화합물로부터 제조한다. 융점이 96℃인 2.33g의 무색 결정을 수득한다.
g) 2,3-디하이드로-2,4-디메틸-2-(5-클로로-2-하이드록시페닐)-벤조티아진-3-온
실시예 1e)에 기술된 공정에 따라 실시예 136f)로부터 수득한 2.33g의 화합물로부터 제조한다. 융점이 211℃인 2.1g의 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득한다.
h) 2,3-디하이드로-2,4-디메틸-2-[2-(4-브로모부톡시)-5-클로로페닐]벤조티아진-3-온
실시예 3c)에 기술된 공정에 따라 실시예 136g)로부터 수득한 2.1g의 화합물 및 3.8㎖의 1,4-디브로모부탄으로부터 제조된다. 2.9g의 표제화합물을 노랑색 오일로서 수득한다.
i) 2,3-디하이드로-2,4-디메틸-2-[5-클로로-2-[4-[4-[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에틸]피페라지닐]부톡시]-페닐]벤조티아진-3-온 디하이드로클로라이드
실시예 129d)에 기술된 공정에 따라 실시예 136h)로부터 수득한 1.5g의 화합물 및 1.01g의 2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에틸 피페라진으로부터 제조한다. 융점이 246℃인 1.37g의 무색 결정을 수득한다.
[실시예 137]
[2,3-디하이드로-2,4-디메틸-2-[5-클로로-2-[4-[4-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]피페라지닐]부톡시]페닐]-벤조티아진-3-온 디하이드로클로라이드]
실시예 129d)에 기술된 공정에 따라 실시예 136h)로부터 수득한 1.4g의 화합물 및 0.9g의 2-(3,5-디메톡시페닐)에틸피페라진으로부터 제조한다. 융점이 208℃인 0.9g의 무색 결정을 수득한다.
[실시예 138]
[2,3-디하이드로-2,4-디메틸-2-[5-메틸-2-[4-[4-[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에틸]피페라지닐]부톡시]-페닐]벤조티아진-3-온 디하이드로클로라이드]
실시예 136a 내지 i)에 기술된 공정과 유사한 방법으로 p-크레졸 및 적당한 시약으로부터 제조한다. 융점이 238℃(분해)인 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득한다.
[실시예139]
[2,3-디하이드로-2,4-디메틸-2-[5-메틸-2-[4-[4-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]피페라지닐]부톡시]페닐]-벤조티아진-3-온 디하이드로클로라이드]
실시예 136a) 내지 h) 및 137에 기술된 공정과 유사한 방법으로 p-크레졸 및 적당한 시약으로부터 제조한다. 융점이 228℃인 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득한다.
[실시예 140]
[2,3-디하이드로-2,4-디메틸-2-[5-플루오로-2-[4-[4-[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에틸]피페라지닐]부톡시]-페닐]-벤조티아진-3-온 디하이드로클로라이드]
실시예 136a) 내지 i)에 기술된 공정과 유사한 방법으로 4-플루오로페놀로부터 제조한다.
[실시예 141]
[2,3-디하이드로-2,4-디메틸-2-[2-[4-[4-[2-(3,5-디메톡시페닐)-에틸]피페라지닐]부톡시]페닐]-벤조티아진-3-온 디하이드로클로라이드]
실시예 129d)에 기술된 공정에 따라 1.5g(3.7밀리몰)의 2,3-디하이드로-2,4-디메틸-2-[2-(4-브로모부톡시)페닐]벤조티아진-3-온 및 1.1g의 2-(3,5-디메톡시페닐)에틸피페라진으로부터 제조한다. 융점이 234℃인 0.9g의 무색 결정을 수득한다.
[실시예 142]
[(+)-2,3-디하이드로-2-에틸-4-메틸-2-[2-[4-[4-[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에틸]피페라지닐]부톡시-페닐]벤조티아진-3-온 디하이드로클로라이드]
a)2,3-디하이드로-2-에틸-4-메틸-2-(2-하이드록시페닐(-벤조티아진-3-온(1s)-보르난-2-온-1-카복실레이트
실시예 130b)로부터 수득한 15.2g의 화합물 및 14g의 (1s)-보르난-2-온-1-카복실-클로라이드로부터 실시예 129a)에 기술된 방법에 따라 제조한다. 이동상으로서 에틸 아세테이트/사이클로헥산(1:6)을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그라피한 후 하기 물질을 수득한다:
이성체 1 : 무색결정, 융점 197℃
Figure kpo00074
7.1g
이성체 2 : 무색결정, 융점 144℃
Figure kpo00075
6.9g
b) (+)-2,3-디하이드로-2-에틸-4-메틸-2-(2-하이드록시 페닐)-벤조티아진-3-온
실시예 129b)에 기술된 공정에 따라 실시예 142a)의 이성체 1로부터 제조한다. 융점이 187℃인 3.8g의 무색 결정을 수득한다.
Figure kpo00076
c) (+)-2,3-디하이드로-2 -에틸-4-메틸 -2-[2-[4-[4-[2-(3,4,5 트리메톡시페닐)에틸]피페라지닐]부톡시]-페닐]벤조티아진-3-온 디하이드로클로라이드 실시에 129c)에 기술된 공정에 따라 실시예 142b)로 부터 수득한 3.8g의 화합물 및 7.2g의 2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에틸-피페라진으로 부터 제조한다. 융점이 234℃인 2.8g의 무색 결정을 수득한다.
Figure kpo00077
[실시예 143]
[(-)-2,3-디하이드로-2-에틸-4-메틸-2-[2-[4-[4-[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에틸]피페라지닐]부톡시]페닐]-벤조티아진-3-온 디하이드로클로라이드]
실시예 142a)의 이성체 2로 부터 실시예 142b) 및 c)의 공정에 의해서 제조한다. 융점이 239℃인 2.4g의 무색 결정을 수득한다;
Figure kpo00078
[실시예 144]
[(+)-2,3-디하이드로-2-이소프로필-4-메틸-2-[2-[4-[4-[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에틸]피페라지닐]부톡시]-페닐]벤조티아진-3-온 디하이드로클로라이드]
a) 02,3-디하이드로-2-이소프로필-4-메틸-2-(2-하이드록시페닐)-벤조티아진-3-온(1s)-보르난-2-온-1-카복실레이트 실시예 129a)에 기술된 공정에 따라 실시예 132b)로 부터 수득한 14.7g의 화합물 및 13g의 (1s)-보르난-2-온-1-카보닐 클로라이드로 부터 제조한다. 이동상으로서 에틸 아세테이트/사이클로헥산(1:6)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피시킨 후에, 하기 물질을 수득한다; 이성체 1:무색결정, 융점 196℃
Figure kpo00079
7.9g 이성체 2:무색결정, 융점 160℃
Figure kpo00080
5.5g b) (+)-2,3-디하이드로-2-이소프로필-4-메틸-2-(2-하이드록시페닐)벤조티아진-3-온 실시예 129b)에 기술된 방법에 따라 실시예 144a)에서 수득한 이성체 1으로부터 제조한다. 융점이 146℃인 3.6g의 무색 결정을 수득한다.
Figure kpo00081
c) (+)-2,3-디하이드로-2-이소프로필-4-메틸-2-[2-[4-[4-(3,4,5-트리메톡시페닐)에틸]피페라지닐]부톡시]페닐]-벤조티아진-3-온 디하이드로클로라이드 실시예 129c)에 기술된 공정에 따라 실시예 144b)로 부터 수득한 5.1g의 화합물 및 5.0g의 2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에 틸피페라진으로 부터 제조한다. 융점이 240℃인 3.2g의 무색 결정을 수득한다.
Figure kpo00082
[실시예 145]
[(-)-2,3-디하이드로-2-이소프로필-4-메틸-2-[2-[4-[4-[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에틸]피페라지닐]-부톡시]페닐]벤조티아진-3-온 디하이드로클로라이드]
실시예 144b) 및 c)의 공정에 의해서 실시예 144a)의 이성체 2로 부터 제조한다. 융점이 242℃인 1.9g의 무색 결정을 수득한다.
Figure kpo00083

Claims (31)

  1. 일반식(Ⅱ)의 화합물을 친핵성 치환 조건하에서, 0 내지 160℃에서, 일반식(Ⅲa), (Ⅲb), (Ⅲc) 또는 (Ⅲd)의 화합물중 하나와 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure kpo00084
    상기식에서, R(1), R(1)' 및 R(1)″는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)-알킬, (C1-C3)-알콕시, 할로겐, 니트로, 하이드록실, 아세트아미도 또는 아미노를 나타내며; R(2)는 수소, (C1-C10)-알킬, 직쇄 또는 측쇄의(C3-C10)-알케닐, 직쇄 또는 측쇄의 페닐(이때, 페닐은 (C1-C4)-알킬, (C1-C3)-알콕시, 할로겐, (C1-C2)-알킬렌디옥시 및 니트로중에서 선택된 하나, 둘 또는 세개의 치환체에 의해 치환될 수 있다), 페닐-(C1-C4)-알킬(이때, 페닐환은 (C1-C4)-알킬, (C1-C3)-알콕시, 할로겐, (C1-C2)-알킬렌디옥시 및 니트로중에서 선택된 하나, 둘 또는 세개의 치환체에 의해 치환될 수 있다), (C4-C8)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬, 또는 (C4-C8)-사이클로알킬을 나타내고, R(3)는 (C1-C10)-알킬, 직쇄 또는 측쇄의(C3-C10)-알케닐, 직쇄 또는 측쇄의 페닐-(C1-C4)-알킬(이때, 페닐라디칼은 (C1-C4)-알킬, (C1-C3)-알콕시, 할로겐, (C1-C2)-알킬렌디옥시 및 니트로중에서 선택된 하나, 둘 세개의 치환체에 의해 치환될 수 있다), (C4-C8)-사이클로알킬, 또는 (C4-C8)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬을 나타니며;, R(4) 및 R(4)'는 동일하거나 상이하고 서로 독립적으로, 수소, (C1-C4)-알킬, (C1-C3)-알콕시, 할로겐, 니트로, 하이드록실, 아세트아미도 또는 아미노를 나타내고; R(5)는 수소 또는 (C1-C3)-알킬을 나타내며; R(6)는 하기 그룹
    Figure kpo00085
    [여기에서, R(7) 및 R(8)은 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 수소, (C1-C10)-알킬, (C4-C8)-사이클로알킬, (C4-C8)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬, 페닐-(C1-C6)-알킬(이때, 페닐라디칼은 (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, (C1-C2)-알킬렌디옥시, 할로겐 및 하이드록실중에서 선택된 하나, 둘 또는 세개의 라디칼에 의해 치환될 수 있다), 또는 피리딜-(C1-C4)-알킬을 나타내고; R(9)은 수소, (C1-C10)-알킬, 직쇄 또는 측쇄의 페닐 또는 페닐-(C1-C4)-알킬(이때, 각각의 경우에 있어서, 페닐라디칼은 (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, (C1-C2)-알킬렌디옥시, 할로겐 및 하이드록실중에서 선택된 하나, 둘 또는 세개의 라디칼에 의해 치환될 수 있다), 피리딜, 피리미디닐, (C1-C5)-알카노일, 페닐-(C1-C4)-알카노일 또는 벤조일(이때, 각각 경우에 있어서 페닐 라디칼은 (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, (C1-C2)-알킬렌디옥시, 할로겐 및 하이드록실 중에서 선택된 하나, 둘 또는 세개의 라디칼에 의해 치환될 수 있다)을 나타내며; R(10)은 수소; (C1-C10)-알킬, 페닐, 페닐-(C1-C4)-알킬(이때, 각각의 경우에 있어서 페닐 라디칼은 (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, (C1-C2)-알킬렌 디옥시, 할로겐 및 하이드록실중에서 선택된 하나, 둘 또는 세개의 라디칼에 의해 치환될 수 있다)을 나타내고; R(11)은 수소, 하이드록실, (C1-C4)-알콕시를 나타내거나, R(12)와 함께 결합을 나타내며; R(12)는 수소를 나타내거나, R(11)과 함께 결합을 나타낸다]의 부분구조를 나타내고; m은 1, 2, 3 또는 4를 나타내며; n은 0 또는 1을 나타내고; p는 0, 1, 2, 3 또는 4를 나타내며; X는 산소를 나타내고; Y는 친핵성 치환될 수 있는 이탈 그룹을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, R(1) 및 R(1)'가 동일하거나 상이하고 서로 독립적으로, 수소, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 염소, 브롬, 니트로 또는 아세트아미도를 나타내고; R(1)″가 수소를 나타내며; R(2)가 수소, (C1-C6)-알킬, 직쇄 또는 측쇄의 벤질, 펜에틸, 알릴, 페닐, 4-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 3,4,5-트리메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 사이클로헥실메틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 4-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 3,4,5-트리메톡시벤질 또는 3,4-메틸렌디옥시벤질을 나타내고; R(3)가 수소, (C1-C6)-알킬, 직쇄 또는 측쇄의 벤질, 페닐에틸, 알릴, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 나타내며; (R4)가 수소, 메틸, 메톡시, 에톡시, 염소, 니트로, 하이드록실, 아세트아미도 또는 아미노를 나타내고; R(4)'가 수소를 나타내며; R(5)가 수소 또는 메틸을 나타내고; R(6)가 하기 그룹
    Figure kpo00086
    [여기에서, R(7)은 수소, 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필을 나타내고; R(8)은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로펜틸에틸, 사이클로헥실에틸, 페닐-(C1-C4)-알킬(이때, 페닐 라디칼은 (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, (C1-C2)-알킬렌-디옥시, 할로겐 및 하이드록실중에서 선택된 하나, 둘 또는 세개의 라디칼에 의해 치환될 수 있다), 또는 피리딜-(C1-C4)-알킬을 나타내며; R(10)은 페닐(이때, 페닐은 (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, (C1-C2)-알킬렌-디옥시, 할로겐 및 하이드록실중에서 선택된 하나, 둘 또는 세개의 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있다), 또는 페닐-(C1-C4)-알킬(이때, 페닐 라디칼은 (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, (C1-C2)-알킬렌 디옥시, 할로겐 및 하이드록실중에서 선택된 하나, 둘 또는 세개의 라디칼에 의해 치환될 수 있다)을 나타내며; R(11)은 수소, 하이드록실, 또는 메톡시를 나타내거나, R(12)와 함께 결합을 나타내고; R(12)는 수소를 나타내거나, R(11)과 함께 결합을 나타낸다]의 부분구조를 나타내며; m이 1, 2 또는 3을 나타내고; n이 0 또는 1을 나타내며; p가 0, 1, 2 또는 3을 나타내고; X가 산소를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
  3. 제2항에 있어서, R(1)이 수소, 메틸, 메톡시, 불소 또는 염소를 나타내고; R(1)' 및 R(1)″가 수소를 나타내며; R(2)가 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 벤질, 펜에틸, 4-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3,4,5-트리메톡시페닐, 사이클로헥실메틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 4-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 3,4,5-트리메톡시벤질 또는 3,4-메틸렌디옥시벤질을 나타내고; R(3)가 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 벤질, 페닐에틸, 알릴, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 나타내며; R(4)가 수소, 메톡시, 메틸, 염소, 니트로 또는 하이드록실을 나타내고; R(4)'가 수소를 나타내며; R(5)가 수소를 나타내고; R(6)가 하기 그룹
    Figure kpo00087
    [여기에서, R(7)은 수소 또는 메틸을 나타내고; R(8)은 페닐-(C1-C4)-알킬(이때, 페닐라디칼은 메틸, 메톡시, 염소, 메틸렌디옥시 및 하이드록실중에서 선택된 하나, 둘 또는 세개의 라디칼에 의해 치환될 수 있다)을 나타내며; R(9)은 상기에서 정의된 바와 같으며; R(10)은 페닐(이때, 페닐 라디칼은 메틸, 메톡시, 염소, 메틸렌디옥시 및 하이드록실중에서 선택된 하나, 둘 또는 세개의 라디칼에 의해 치환될 수 있다)을 나타내고; R(11)은 수소, 하이드록실, 메톡시를 나타내거나, R(12)와 함께 결합을 나타내며; R(12)는 수소를 나타내거나, R(11)과 함께 결합을 나타낸다]의 부분 구조를 나타내며; m이 1, 2 또는 3을 나타내고; n이 0을 나타내며; p가 0, 1 또는 2를 나타내고; X가 산소를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
  4. 제3항에 있어서, R(2)가 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 페닐이고; R(3)가 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이며; R(4)가 수소, 메톡시, 메틸 또는 염소이고; R(6)가 하기 그룹
    Figure kpo00088
    [여기에서, R(7)은 메틸이고; R(9)는 페닐-(C1-C4)-알킬(이때, 페닐라디칼은 (C1-C2)-알콕시, (C1-C2)-알킬렌디옥시 및 하이드록실중에서 선택된 하나, 둘 또는 세개의 라디칼에 의해 치환될 수 있다)이다]의 부분구조이며; m이 3이고; p가 0 또는 1인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
  5. 제4항에 있어서, R(1)이 수소를 나타내고; R(2)가 메틸을 나타내며; R(3)가 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, 2급-부틸, 사이클로펜틸을 나타내고;
    Figure kpo00089
    [여기에서, R(9)는 페닐-(C1-C3)-알킬(이때, 페닐라디칼은 하나, 둘 또는 세개의 메톡시 그룹에 의해 치환될 수 있다)이다]을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 2,3-디하이드로-2,4-디메틸-2-[2-[4-[4-[2-(3,4,5-트리메톡시-페닐]피페라지닐]부톡시]페닐]벤조티아진-3-온을 제조하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 2,3-디하이드로-2-에틸-4-메틸-2-[2-[4-[4-[2-(3,4,5-트리메톡시-페닐)에틸]피페라지닐]부톡시]페닐]벤조티아진-3-온을 제조하는 방법.
  8. 제1항에 있어서, 2,3-디하이드로-2-이소프로필-4-메틸-2-[2-[4-[4-[2-(3,4, 5-트리메톡시-페닐)에틸]피페라지닐]부톡시]페닐]-벤조티아진-3-온을 제조하는 방법.
  9. 제1항에 있어서, (+)-2,3-디하이드로-2-이소프로필-4-메틸-2-[2-[4-[4-[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에틸]피페라지닐]부톡시]페닐]벤조티아진-3-온을 제조하는 방법.
  10. 제1항에 있어서, Y가 메탄설포닐 라디칼, 벤젠설포닐 라디칼, 톨루엔설포닐 라디칼 또는 트리플루오로메탄설포닐 라디칼을 나타내는 방법.
  11. 제1항에 있어서, 친핵성 치환조건으로 생성되는 산을 포획할 보조 염기의 존재하 또는 부재하의 극성 유기용매 중에서 반응을 수행하는 방법.
  12. 일반식(Ⅳ)의 화합물을 강염기의 존재하, -40 내지 +60℃에서 극성 비양성자성 용매중에서 일반식(Ⅴ)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure kpo00090
    상기식에서, R(1),R(1)',R(1)″,R(2),R(3),R(4),R(4)',R(5),R(6),m.n.p 및 X는 제1항에서 정의한 바와 같고; Z는 제1항에서 Y에 대하여 정의한 바와 같다.
  13. 제12항에 있어서, R(1) 및 R(1)'가 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 염소, 브롬, 니트로 또는 아세트아미도를 나타내고; R(1)″가 수소를 나타내며; R(2)가 수소, (C1-C6)-알킬, 직쇄 또는 측쇄의 벤질, 펜에틸, 알릴, 페닐, 4-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 3,4,5-트리메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 사이클로헥시메틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 4-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 3,4,5-트리메톡시벤질 또는 3,4-메틸렌디옥시벤질을 나타내고; R(3)가 수소, (C1-C6)-알킬, 직쇄 또는 측쇄의 벤질, 페닐에틸, 알릴, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 나타내며; (R4)가 수소, 메틸, 메톡시, 에톡시, 염소, 니트로, 하이드록실, 아세트아미도 또는 아미노를 나타내며; R(4)'가 수소를 나타내며; R(5)가 수소 또는 메틸을 나타내고; R(6)가 하기 그룹
    Figure kpo00091
    [여기에서, R(7)은 수소, 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필을 나타내고; R(8)은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로펜틸에틸, 사이클로헥실에틸, 페닐-(C1-C4)-알킬(이때, 페닐 라디칼은 (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, (C1-C2)-알킬렌-디옥시, 할로겐 및 하이드록실중에서 선택된 하나, 둘 또는 세개의 라디칼에 의해 치환될 수 있다), 또는 피리딜-(C1-C4)-알킬을 나타내며; R(10)은 페닐(이때, 페닐은 (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, (C1-C4)-알킬렌-디옥시, 할로겐 및 하이드록실중에서 선택된 하나, 둘 또는 세개의 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있다), 또는 페닐-(C1-C4)-알킬(이때, 페닐 라디칼은 (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, (C1-C2)-알킬렌디옥시, 할로겐 및 하이드록실중에서 선택된 하나, 둘 또는 세개의 라디칼에 의해 치환될 수 있다)을 나타내며; R(11)은 수소, 하이드록실 또는 메톡시를 나타내거나, R(12)와 함께 결합을 나타내고; R(12)는 수소를 나타내거나, R(11)과 함께 결합을 나타낸다]의 부분구조를 나타내며; m이 1, 2 또는 3을 나타내고; n이 0 또는 1을 나타내며; p가 0,1,2 또는 3을 나타내고; X가 산소를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, R(1)이 수소, 메틸, 메톡시, 불소 또는 염소를 나타내고; R(1)' 및 R(1)″가 수소를 나타내며; R(2)가 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 벤질, 펜에틸, 4-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3,4,5-트리메톡시페닐, 사이클로헥실메틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 4-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 3,4,5-트리메톡시벤질 또는 3,4-메틸렌디옥시벤질을 나타내고; R(3)가 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 벤질, 페닐에틸, 알릴, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 나타내며; R(4)가 수소, 메톡시, 메틸, 염소, 니트로 또는 하이드록실을 나타내고; R(4)'가 수소를 나타내며; R(5)가 수소를 나타내고; R(6)가 하기 그룹
    Figure kpo00092
    [여기에서, R(7)은 수소 또는 메틸을 나타내고; R(8)은 페닐-(C1-C4)-알킬(이때, 페닐 라디칼은 메틸, 메톡시, 염소, 메틸렌디옥시 및 하이드록실중에서 선택된 하나, 둘 또는 세개의 라디칼에 의해 치환될 수 있다)을 나타내며; R(9)는 상기에서 정의된 바와 같으며; R(10)은 페닐(이때, 페닐 라디칼은 메틸, 메톡시, 염소, 메틸렌디옥시 및 하이드록실중에서 선택된 하나, 둘 또는 세개의 라디칼에 의해 치환될 수 있다)을 나타내고; R(11)은 수소, 하이드록실, 메톡시를 나타내거나, R(12)와 함께 결합을 나타내며; R(12)는 수소를 나타내거나, R(11)과 함께 결합을 나타낸다]의 부분 구조를 나타내며; m이 1, 2 또는 3을 나타내고; n이 0을 나타내며; p가 0, 1 또는 2를 나타내고; X가 산소를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
  15. 제14항에 있어서, R(2)가 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 페닐이고; R(3)가 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이며; R(4)가 수소, 메톡시, 메틸 또는 염소이고; R(6)가 하기 그룹
    Figure kpo00093
    [여기에서, R(7)은 메틸이고; R(9)는 페닐-(C1-C4)-알킬(이때, 페닐 라디칼은 (C1-C2)-알콕시, (C1-C2)-알킬렌디옥시 및 하이드록실중에서 선택된 하나, 둘 또는 세개의 라디칼에 의해 치환될 수 있다)이다]의 부분구조이며; m이 3이고; p가 0 또는 1인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
  16. 제15항에 있어서, R(1)이 수소를 나타내고; R(2)가 메틸을 나타내며; R(3)가 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, 2급-부틸, 사이클로펜틸을 나타내고;
    Figure kpo00094
    [여기에서, R(9)는 페닐-(C1-C4)-알킬(이때, 페닐 라디칼은 하나, 둘 또는 세개의 메톡시 그룹에 의해 치환될 수 있다)이다]을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
  17. 제12항에 있어서, 2,3-디하이드로-2,4-디메틸-2-[2-[4-[4-[2-(3,4,5-트리메톡시-페닐)에틸]피페라지닐]부톡시]페닐]벤조티아진-3-온을 제조하는 방법.
  18. 제12항에 있어서, 2,3-[디하이드로-2-에틸-4-메틸-2-[2-[4-[4-[2-(3,4,5-트리메톡시-페닐)에틸]피페라지닐]부톡시]페닐]벤조티아진-3-온을 제조하는 방법.
  19. 제12항에 있어서, 2,3-디하이드로-2-이소프로필-4-메틸-2-[2-[4-[4-[2-(3,4,5-트리메톡시-페닐)에틸]피페라지닐]부톡시]페닐]-벤조티아진-3-온을 제조하는 방법.
  20. 제12항에 있어서, (+)-2,3-디하이드로-2-이소프로필-4-메틸-2-[2-[4-[4-[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에틸]피페라지닐]부톡시]페닐]벤조티아진-3-온을 제조하는 방법.
  21. 제12항에 있어서, Z가 메탄설포닐 라디칼, 벤젠설포닐 라디칼, 톨루엔설포닐 라디칼 또는 트리플루오로메탄설포닐 라디칼을 나타내는 방법.
  22. 일반식(Ⅳ)의 화합물을 약 내지 중정도의 강염기 존재하, 0 내지 160℃의 온도에서 양성자성 또는 비양성자성 극성 유기용매중에서 일반식(Ⅴ)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure kpo00095
    상기식에서, R(1),R(1)',R(1)″,R(2),R(3),R(4),R(4)',R(5),R(6),m.n.p 및 X는 제1항에서 정의한 바와 같고; Z는 제1항에서 Y에 대하여 정의한 바와 같다.
  23. 제22항에 있어서, R(1) 및 R(1)'가 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로, 수소, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 염소, 브롬, 니트로 또는 아세트아미도를 나타내고; R(11)″가 수소를 나타내며; R(2)가 수소, (C1-C6)-알킬, 직쇄 또는 측쇄의 벤질, 펜에틸, 알릴, 페닐, 4-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 3,4,5-트리메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 사이클로헥실메틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 4-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 3,4,5-트리메톡시벤질 또는 3,4-메틸렌디옥시벤질을 나타내고; R(3)가 수소, (C1-C6)-알킬, 직쇄 또는 측쇄의 벤질, 페닐에틸, 알릴, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 나타내며; (R4)가 수소, 메틸, 메톡시, 에톡시, 염소, 니트로, 하이드록실, 아세트아미도 또는 아미노를 나타내고; R(4)'가 수소를 나타내며; R(5)가 수소 또는 메틸을 나타내고; R(6)가 하기 그룹
    Figure kpo00096
    [여기에서, R(7)은 수소, 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필을 나타내고; R(8)은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로펜틸에틸, 사이클로헥실에틸, 페닐-(C1-C4)-알킬(이때, 페닐 라디칼은 (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, (C1-C2)-알킬렌-디옥시, 할로겐 및 하이드록실중에서 선택된 하나, 둘 또는 세개의 라디칼에 의해 치환될 수 있다), 또는 피리딜-(C1-C4)-알킬을 나타내며; R(10)은 페닐(이때, 페닐은 (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, (C1-C4)-알킬렌 디옥시, 할로겐 및 하이드록실중에서 선택된 하나, 둘 또는 세개의 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있다), 또는 페닐-(C1-C4)-알킬(이때, 페닐 라디칼은 (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, (C1-C2)-알킬렌디옥시, 할로겐 및 하이드록실중에서 선택된 하나, 둘 또는 세개의 라디칼에 의해 치환될 수 있다)을 나타내며; R(11)은 수소, 하이드록실, 또는 메톡시를 나타내거나, R(12)와 함께 결합을 나타내고; R(12)는 수소를 나타내거나, R(11)과 함께 결합을 나타낸다]의 부분구조를 나타내며; m이 1,2 또는 3을 나타내고; n이 0 또는 1을 나타내며; p가 0,1,2 또는 3을 나타내고; X가 산소를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
  24. 제23항에 있어서, R(1)이 수소, 메틸, 메톡시, 불소 또는 염소를 나타내고; R(1)' 및 R(1)″가 수소를 나타내며; R(2)가 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 벤질, 펜에틸, 4-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3,4,5-트리메톡시페닐, 사이클로헥실메틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 4-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 3,4,5-트리메톡시벤질 또는 3,4-메틸렌디옥시벤질을 나타내고; R(3)가 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 벤질, 페닐에틸, 알릴, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 나타내며; R(4)가 수소, 메톡시, 메틸, 염소, 니트로 또는 하이드록실을 나타내고; R(4)'가 수소를 나타내며; R(5)가 수소를 나타내고; R(6)가 하기 그룹
    Figure kpo00097
    [여기에서, R(7)은 수소 또는 메틸을 나타내고; R(8)은 페닐-(C1-C4)-알킬(이때, 페닐 라디칼은 메틸, 메톡시, 염소, 메틸렌디옥시 및 하이드록실중에서 선택된 하나, 둘 또는 세개의 라디칼에 의해 치환될 수 있다)을 나타내며; R(9)는 상기에서 정의된 바와 같으며; R(10)은 페닐(이때, 페닐 라디칼은 메틸, 메톡시, 염소, 메틸렌디옥시 및 하이드록실중에서 선택된 하나, 둘 또는 세개의 라디칼에 의해 치환될 수 있다)을 나타내고; R(11)은 수소, 하이드록실, 메톡시를 나타내거나, R(12)와 함께 결합을 나타내며; R(12)는 수소를 나타내거나, R(11)과 함께 결합을 나타낸다]의 부분구조를 나타내며; m이 1,2 또는 3을 나타내고; n이 0을 나타내며; p가 0,1 또는 2를 나타내고; X가 산소를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
  25. 제24항에 있어서, R(2)가 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 페닐이고; R(3)가 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이며; R(4)가 수소, 메톡시, 메틸 또는 염소이고; R(6)가 하기 그룹
    Figure kpo00098
    [여기에서, R(7)은 메틸이고; R(9)는 페닐-(C1-C4)-알킬(이때, 페닐 라디칼은 (C1-C2)-알콕시, (C1-C2)-알킬렌디옥시 및 하이드록실중에서 선택된 하나, 둘 또는 세개의 라디칼에 의해 치환될 수 있다)이다]의 부분구조이며; m이 3이고; p가 0 또는 1인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
  26. 제25항에 있어서, R(1)이 수소를 나타내고; R(2)가 메틸을 나타내며; R(3)가 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, 2급-부틸, 사이클로펜틸을 나타내고;
    Figure kpo00099
    [여기에서, R(9)는 페닐-(C1-C4)-알킬(이때, 페닐 라디칼은 하나, 둘 또는 세개의 메톡시 그룹에 의해 치환될 수 있다)이다]을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
  27. 제22항에 있어서, 2,3-디하이드로-2,4-디메틸-2-[2-[4-[4-[2-(3,4,5-트리메톡시-페닐)에틸]피페라지닐]부톡시]페닐]벤조티아진-3-온을 제조하는 방법.
  28. 제22항에 있어서, 2,3-디하이드로-2-에틸-4-메틸-2-[2-[4-[4-[2-(3,4,5-트리메톡시-페닐)에틸]피페라지닐]부톡시]페닐]벤조티아진-3-온을 제조하는 방법.
  29. 제22항에 있어서, 2,3-디하이드로-2-이소프로필-4-메틸-2-[2-[4-[4-[2-(3,4, 5-트리메톡시-페닐)에틸]피페라지닐]부톡시]페닐]-벤조티아진-3-온을 제조하는 방법.
  30. 제22항에 있어서, (+)-2,3-디하이드로-2-이소프로필-4-메틸-2-[2-[4-[4-[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에틸]피페라지닐]부톡시]페닐]벤조티아진-3-온을 제조하는 방법.
  31. 제22항에 있어서, Z가 메탄설포닐 라디칼, 벤젠설포닐 라디칼, 톨루엔설포닐 라디칼 또는 트리플루오로메탄설포닐 라디칼을 나타내는 방법.
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