FI57932C - Foerfarande foer framstaellning av 3-substituerade 4-fenylpiperidiner med antidepressiv och anti-parkinson verkan - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av 3-substituerade 4-fenylpiperidiner med antidepressiv och anti-parkinson verkan Download PDF

Info

Publication number
FI57932C
FI57932C FI243/74A FI24374A FI57932C FI 57932 C FI57932 C FI 57932C FI 243/74 A FI243/74 A FI 243/74A FI 24374 A FI24374 A FI 24374A FI 57932 C FI57932 C FI 57932C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
alkyl
group
formula
methyl
compounds
Prior art date
Application number
FI243/74A
Other languages
English (en)
Other versions
FI57932B (fi
Inventor
Joergen Anders Christensen
Richard Felt Squires
Original Assignee
Ferrosan As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9778288&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FI57932(C) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ferrosan As filed Critical Ferrosan As
Publication of FI57932B publication Critical patent/FI57932B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI57932C publication Critical patent/FI57932C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

M (11)KUULUTUSjULKAISU - Q
Ma l j ^ 'utläggningsskrift z/? 5Z
C Patentti myönnetty 10 11 1030
Patent meddelat ^ v ^ (S1) Kv.lk?/lm.a·3 C 07 D 211/22
SUOMI —FINLAND (21) Putunttlhukumu* — PatmcamMtnini 2U3/7U
(22) Htkuml*pMvl—AnXMcnlnpd»* 29.01.7U
^ ^ (23) Alku pilvi—GlM(h«tad«g 29.01.7U
(41) Tuikit {ulklMk·! — Bltvlt offsncDf 31.07.7U
Pstanttl· J* rekisterihallitus NihtMtoipunou J. kuuLjulk^m pvm.-
Patent- och reglsterstyrelsen Anekin utiagd ech utUkrtftan pubiinnd 31.07.80 (32)(33)(31) fYr**«r «tuoiiMu#—B^ird priorit«c 30.01.73
Englanti-England(GB) UU96/73 (71) A/S Ferrosan, 5, Sydmarken, S^borg, Tanska-Danmark(EJK) (72) Jörgen Anders Christensen, Virum, Richard Felt Squires, Gl. 01stykke, Tanska-Danmark (EK) (7U) Ruska & Co (5U) Menetelmä antidepressiivisten ja antiparkinsonististen 3-substituoitu-jen U-fenyylipiperidiinien valmistamiseksi - Förfarande för framställ-ning av 3-suhstituerade U-fenylpiperidiner med antidepressiv och anti-Parkinson verkan Tämän keksinnön kohteena on menetelmä antidepressiivisten ja antiparkinsonististen 3-substituoitujen U-fenyylipiperidiinien valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava r1-<H>—(I)
^CH20R
jossa R on alkyyli- tai alkynyyliryhmä, jossa on 1-U hiiliatomia tai fenyyliryhmä, joka haluttaessa voi olla substituoitu halogeenilla tai alkyyli-, alkoksi-, alkyylitio-, nitro-, asyyliamino-, metyyli-sulfonyyli-, metyleenidioksi- tai tetrahydronaftyyliryhmillä, jolloin alkyyli- ja asyyliryhmissä on 1-U hiiliatomia, R1 on vety, trifluo-rietyyli- tai alkyyli- tai alkynyyliryhmä, jossa on 1-U hiiliatomia, ja X on vety, halogeeni tai alkyyli-, hydroksi-, alkoksi-, trifluorialkyyli-, metyylitio- tai aralkoksi-ryhmä, jolloin alkyyliryhmissä kaikissa tapauksissa on 1-U hiiliatomia, tai näiden yhdisteiden suola farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa.
Ellei muuta ilmoiteta, edellä mainitut alkyyli-, alkynyyli- ja asyy-liryhmät ovat sopivimmin sellaisia, joissa on U hiiliatomia, ja aryy-liryhmänä on sopivimmin fenyyliryhmä.
2 57932
Alkyyliryhminä voi olla metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, n-butyyli ja tertiäärinen butyyli, myöskin kun ne kuuluvat alkyylitio-ja alkoksiryhmiin, alkynyyliryhminä voi olla etynyyli, propynyyli ja butynyyli, asyyliaminoryhminä voi olla asetyyliamino-, propionyyli-amino- j-a butyroyyliaminoryhmä.
Halogeenisubstituentteina voi olla sopivimmin kloori, bromi ja fluori.
Suolan muodostavina happoina voivat olla mitkä tahansa tavalliset, farmaseuttisesti hyväksyttävät hapot.
Kyseessä olevilla, näihin saakka tuntemattomilla piperidiinijohdannaisilla on mielenkiintoisia farmakologisia ominaisuuksia, jotka tekevät ne hyödyllisiksi antidepressiivisiksi aineiksi ja antiparkinsonisti-siksi aineiksi. Tässä tarkoituksessa ovat arvokkaita erityisesti sellaiset yhdisteet, joissa R on fenyyli-, 4-metoksifenyyli- tai 1,3“ metyleenidioksofenyyliryhmä.
Kaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan vastaavista karbinoleista, jotka voidaan valmistaa pelkistämällä seuraavan yleisen kaavan mukai- · nen yhdiste >—<Ι3ζ ^COOCH3 jossa R^:llä ja X:llä on edellä mainittu merkitys, jolloin pelkistämiseen käytetään sopivimmin kompleksisia metallihydridejä, varsinkin litium-alumiinihydridiä.
Kaavan II mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa siten kuin J.T. Plati, A.K. Ingberman ja W. Wenner ovat esittäneet julkaisussa J. Org. Chem.
22 (1957) sivulla 201, jossa selitetään sellaisen yhdisteen valmistus, jossa X on vety ja R^ on metyyli, käsittelemällä arekoliinia (metyyli- 1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridiinikarboksylaattia) fenyylimagnesium-bromidilla. Samalla tavalla voidaan valmistaa muita lähtöaineita haluttuja piperidiinikarbinoleja varten vastaavasta arekoliinihomolo-gista ja X-fenyylimagnesiumbromidista. Reaktiossa saadaan kahta isomeeriä, cis-muoto (α-muoto) ja trans-muoto (8-muoto). (Hiiliatomit 3 ja ^ piperidiinirenkaassa). Molemmat nämä muodot voidaan liuottaa uudelleen (O ja (-) muotoon.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista pääasiallisesti se, että a) seuraavan yleisen kaavan mukainen karbinoli , 57932 r2-< >—<I=x;
^CH20H
2 jossa X:llä on edellä mainittu merkitys ja jossa R on vety, asyyli-ryhmä tai edellä määritelty R^-ryhmä, tai tällaisen karbinolin alka-limetallisuola saatetaan reagoimaan eetteröimisaineen kanssa, joka sisältää edellä määritellyn substituentin R, minkä jälkeen tuloksena 2 . . ...
oleva yhdiste, jos R on asyyliryhmä, hydrolysoidaan vapaaksi amiiniksi, ja vapaa amiini alkyloidaan R^-ryhmien vastaanottamiseksi ja lopuksi kaavan I mukainen saatu yhdiste eristetään sellaisenaan tai suolana:, tai b) että seuraavan kaavan mukainen yhdiste ^CHgOH * jossa R^:llä ja X:llä on edellä mainittu merkitys, esteröidään ja esteri saatetaan reagoimaan RONa:n kanssa, jossa R:llä on edellä mainittu merkitys; tai c) että seuraavan kaavan mukainen yhdiste r1-<H>—<£2ξ ^CH2OMe jossa R^rllä ja X:llä on edellä mainittu merkitys ja Me on alkalime-talli, saatetaan reagoimaan R-Halin kanssa, jossa R:llä on edellä mainittu merkitys ja Hai on halogeeni; tai d) että aikaisemmin määritelty karbinoli kondensoidaan disykloheksyylikarbodi-imidin läsnäollessa ROH:n kanssa, jossa R:llä on edellä mainittu merkitys.
Menetelmä voidaan toteuttaa siis monella erilaisella tavalla. Niinpä menetelmää A havainnollistetaan seuraavalla reaktiokaavalla:
V
., 57932
Kaavassa R:llä, Reillä ja X:llä on edellä mainitut merkitykset ja Alk tarkoittaa alkalimetalliatomia. Bromidin sijasta yhdisteeseen RBr voi kuulua mikä tahansa muu aktiivinen esteriryhmä.
Seuraava reaktiokaava havainnollistaa menetelmää B:
X x X
rt rt rt CH3S02C1 j RONa^ |
CHgOH* ^ JsSs^CH20S02CH3 > J<^CH20R
b b I1
Piperidiinikarbinoli muutetaan esteriksi, esimerkiksi metaanisulfoni-happoesteriksi reaktiolla metaanisulfokloridin kanssa pyridiinissä ja saatetaan reagoimaan alkoholaatin kanssa, jossa on substituentti R, jolloin R:llä, Reellä ja X:llä on aikaisemmin mainitut merkitykset .
Menetelmän C mukaan kondensoidaan seuraavan kaavan mukaan kaksi hyd-roksiyhdistettä keskenään käyttäen kondensaatioaineena disyklohek-syylikarbodi-imidiä ö ö + HOR C6H11N=C=NCGH11
* J^JCHgOR
Il 11 R k jossa R:llä, Reillä ja X:llä jälleen on aikaisemmin mainitut merkitykset. Tällöin α-karbinolit antavat α-eetteriä, kun taas g-karbi-nolit antavat a- ja g-eettereiden seosta.
Edelleen erään menetelmän mukaan lähdetään yhdisteistä, jotka vastaavat kaavaa I, mutta jossa R^ on vety tai asyyliryhmä. Kun R1 on vety, se alkyloidaan, mutta kun R1 on asyyliryhmä, suoritetaan sen pel- 5 57932 kistys vastaavaksi alkyyliryhmäksi tai hydrolysoidaan se vapaaksi amiiniksi, joka sen jälkeen alkyloidaan halutuksi yhdisteeksi.
Yleensä kyseessä olevien yhdisteiden toinen optisesti aktiivinen muoto on aktiivisempi kuin toinen, jolloin näiden kahden muodon välinen erottaminen voidaan suorittaa tämän selityksen esimerkin 3 mukaan tai erottaminen voi tapahtua aikaisemmassa vaiheessa ennen lähtöaineen karbinoliryhmän eetteröimistä.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat kyseessä olevien yhdisteiden valmistusta.
Esimerkki_l 3-^((4-metoksifenoksi)-metyyli)-l-metyyli-4-fenyylipiperidiini hydro-kloridi a. Metaanisulfokloridia (55>5 g) lisätään tipoittain liuokseen, joka sisältää 3-hydroksimetyyli-l-metyyli-4-fenyylipiperidiiniä (88,8 g) kuivassa pyridiinissä (300 ml), jolloin lämpötila pidetään 10-15 °C:ssa, ja seosta sekoitetaan yksi tunti. Sen jälkeen reaktioseos kaadetaan seokseen, joka sisältää natriumhydroksidia (15 g), vettä (500 ml), jäätä (500 g) ja eetteriä (400 ml). Eetterikerros erotetaan, ja vesipitoinen kerros uutetaan eetterillä. Eetteriuute yhdistetään eetterikerroksen kanssa, pestään vedellä ja kuivataan kaliumkarbonaatin päällä. Tyhjössä (lämpötilassa korkeintaan 25°C) suoritetun liuottimen poistamisen jälkeen saadaan metaanisulfonihap-poesteriä öljynä, saannon ollessa 120 g.
b. Liuokseen, joka sisältää natriumia (17,5 g) kuivassa metanolissa (210 ml), lisätään liuosta, joka sisältää 4-metoksifenolia (87,5 g) metanolissa (140 ml) ja 3~hydroksimetyyli-l-metyyli-4-fenyylipiperi-diinin metaanisulfonihappoesterin (105 g) liuosta metanolissa (200 ml). Seosta sekoitetaan ja keitetään palautusjäähdyttäen 16 tuntia. Tyhjössä suoritetun liuottimen poistamisen jälkeen kaadetaan haihdutus-jäännös seokseen, joka sisältää jäätä (150 g), vettä (150 ml) ja eetteriä (200 ml). Eetterikerros erotetaan, ja vesipitoinen kerros uutetaan eetterillä. Yhdistetyt eetteriliuokset pestään vedellä ja ravistellaan 2N suolahapon (200 ml) kanssa, jolloin muodostuu kiteinen sakka, joka erotetaan ja kuivataan. Saanto on 56,8 g ja sulamispiste 2 36-2 39°C· 6 57932 97“$:sesta etanolista suoritetun toistokiteyttämisen jälkeen saadaan 52,3 g 3-( (4-metoksi-fenoksi)-metyyli)-l-metyyli-^J-fenyylipiperidii-ni hydrokloridia, jonka sulamispiste on 237-239°C.
1§ΐϋί§£^ΐ_5 3- metoksiroetyyli-l-metyyli-4-fenyylipiperidiini
Liuokseen, joka sisältää natriumia (15,2 g) metanolissa (270 ml), lisätään liuosta, joka sisältää 3-hydroksimetyyli-l-metyyli-4-fenyyli-piperidiinin metaanisulfonihappoesterin (121 g) ja metanolin (270 ml) liuosta. Seosta sekoitetaan ja keitetään palautusjäähdyttäen 16 tuntia. Sen jälkeen liuotin poistetaan tyhjössä, ja haihdutusjäännös kaadetaan jääveteen. Seos uutetaan eetterillä, eetteriuute kuivataan kaliumkarbonaatin päällä, ja eetteri haihdutetaan pois. Haihdutus-jäännös tislataan tyhjössä, jolloin saadaan 66 g 3-metoksimetyyli-l-metyyli-4-fenyylipiperidiiniä, jonka kiehumispiste (0,05 mm) on 78-8l°C. Tämän yhdisteen hydrokloridi sulaa 151-154°C:ssa ja hydro-bromidi 158°C:ssa.
Esimerkki^
Raseemisen 3-metoksimetyyli-l-metyyli-4-fenyylipiperidiinin lohkominen a. Liuokseen, joka sisältää (-)dibenstoyyliviinihappoa (7,1 g) 99-/5:sessa etanolissa (75 ml), lisätään (± )-3-metoksimetyyli-l-metyyli- 4- fenyylipiperidiiniä (8,8 g). Liuottimen haihduttamisen jälkeen haihdutusjäännös kiteytetään bentseenistä (80 ml), jolloin saadaan 5 g dimentsoyylitartraattia, jonka sulamispiste on 152-154°C. Tämä liuotetaan seokseen, joka sisältää 4N natriumhydroksidia (10 ml) ja eetteriä (20 ml). Eetterikerros erotetaan, kuivataan kaliumkarbonaatin päällä ja haihdutetaan kuiviin. Haihdutusjäännöstä käsitellään vesipitoisella bromivedyllä, vesi haihdutetaan tyhjössä ja haihdutus-jäännös kiteytetään etanolista ja eetteristä, jolloin saadaan hydro-bromidia, jonka sulamispiste on 178-l80°C. Qx] 36° (c = 7 % 99-$K:sessa etanolissa).
b. Kohdassa a) mainitusta toistokiteytyksestä peräisin oleva bentsee-ni haihdutetaan pois, ja haihdutusjäännös liuotetaan seokseen, joka sisältää 4N natriumhydroksidia (20 ml) ja eetteriä (20 ml). Eetteri-kerros erotetaan, kuivataan kaliumkarbonaatin päällä ja haihdutetaan kuiviin. Haihdutusjäännös (4,6 g) lisätään liuokseen, joka sisältää (+)-dibentsoyyliviinihappoa (3,7 g) 99“%:3essa etanolissa (40 ml), 7 57932 minkä jälkeen menetellään kohdan a) mukaisesti. Hydrobromidin sulamispiste on 179-l80°C ja Qx] 25 = " 37°C (c = 7 % 99"%:ssa etanolissa).
Esimerkki_4 (g)-3-metoksimetyyli-l-metyyli-4-fenyylipiperidiini (g)-3-hydroksimetyyli-l-metyyli-4-fenyylipiperidiiniä (6,15 g) lisätään suspensioon, joka sisältää natriumhydridiä (1,6 g), (50 % öljyssä) kuivassa dimetyyliformamidissa. Seosta sekoitetaan ja se lisätään hitaasti liuokseen, joka sisältää metyylibromidia (2,85 g) dimetyyliformamidissa (10 ml), minkä jälkeen sekoitusta jatketaan 16 tuntia 25°C:ssa. Tämän jälkeen lisätään vettä (40 ml) ja reaktioseos uutetaan 5 kertaa meteenikloridilla (25 ml). Yhdistetyt meteeniklo-ridiuutteet uutetaan 0,5N suolahapolla ja uute tehdään emäksiseksi 4N natriumhydroksidilla (10 ml) sekä uutetaan eetterillä. Eetteriuu-te kuivataan kaliumkarbonaatin päällä, eetteri tislataan pois ja haihdutusjäännös tislataan tyhjössä, jolloin saadaan 4 g (a)-3~metok-simetyyli-l-metyyli-4-fenyylipiperidiiniä, jonka kiehumispiste on 72-74°C (0,05 mm). Näin valmistetun hydrobromidin sulamispiste on 158-160°C.
Esimerkki^ (B)-3-metoksimetyyli-l-metyyli-4-fenyylipiperidiini hydrobromidi
Seurataan samaa menettelytapaa kuin esimerkissä 4, jolloin ($)-3~hyd-roksimetyyliyhdistettä käytetään (a)-yhdisteen sijasta. Valmistetun hydrobromidin sulamispiste on 201-204°C.
Esimerkki_6
Seosta, joka sisältää 16,5 g (a)-3“hydroksimetyyli-l-metyyli-4-fenyy-lipiperidiiniä, 12,5 g 4-metoksifenolia ja 16,5 g disykloheksyylikar-bodi-imidiä, kuumennetaan 24 tuntia lämpötilassa 160-180°C. Jäähdyttämisen jälkeen reaktiotuotteen liuokseen lisätään 200 ml eetteriä. Saostunut disykloheksyyliuriiniaine suodatetaan pois ja liuos uutetaan 200 ml:lla 0,5N suolahappoa. Uutteesta eristetään (g)-yhdisteen hydrokloridi tavalliseen tapaan.
Esimerkit_7-62 Käyttäen jotakin esimerkeissä 1-6 selitettyä menetelmää valmistetaan seuraavansa taulukossa esitetyt yhdisteet.
8 57932
Rl-<Z>—Ox (I) ^CHgOR Λ ___g-muoto_ R^= metyyli_
Koodi R X Sul.p. Suola OF 01 Metyyli H 151-15^ HC1 raseeminen muoto 179-180 HBr GP 02 Etyyli H 169-171 HC1 GP 03 Metyyli 2-metyyli 189-190 HBr GP 04 Metyyli 4-fluori 123-130 HBr GF 05 Metyyli 2-metoksi 171-174 HBr GP 06 Metyyli 3-trifluorimetyyli, 92-94 maleaatti raseeminen muoto 129-131 H3r GF 07 Metyyli 4-tert.butyyli 143-145 maleaatti GF 08 Metyyli 3-metoksi 100-102 maleaatti GF 09 Metyyli 4-kloori 104-105 maleaatti GF 10 2-propyyli H 179-181 HCl GF 11 Metyyli 3-hydroksi 222-223 HCl GF 12 Metyyli 4-metoksi 103-104 maleaatti GF 13 Metyyli 4-hydroksi 230-233 HCl GF 14 t.-butyyli H 195-197 HBr GF 15 Fenyyli H 220-223 HBr GF 16 4-kloorifenyyli H 199-202 HBr GF 17 4-metoksifenyyli H 23^-235 HBr GF 18 2-metoksifenyyli H 164-166 HBr GF 19 3-metoksifenyyli H 176-179 HBr GF 20 4-etoksifenyyli H 185-187 HBr GF 21 3,5-dimetoksifenyyli H 166-169 HBr GF 22 Metyyli 4-bromi 249-250 HBr GF 23 4-metoksifenyyli 4-metoksi 211-212 HCl GF 24 Fenyyli 4-fluori 203-206 HCl GF 25 Fenyyli 4-metoksi 213-215 HCl GF 26 4-metoksifenyyli 4-fluori 227-230 HCl GF 27 Fenyyli 4-kloori 201-203 HCl GF 28 4-metoksifenyyli 4-kloori 217-219 HCl GF 29 4-metyylisulfonyyli- fenyyli H 146-148 HCl GF 30 4-metyylitiofenyyli H 210-212 HCl GF 31 4-metoksifenyyli H (-)muoto 190-192 HCl 9 57932 _____α-muoto_R^= metyyli_
Koodi H X Sul.p. Suola ________(£C)_ GP 32 4-metoksifenyyli H (+)muoto 191-193 HC1 GP 33 Fenyyli 4-metyylitio 222-226 HC1 GP 34 4-metoksifenyyli 4-metyylitio 240-242 HC1 GP 35 4-asetyyliaminofenyyli H 243-247 HC1 GF 36 4-metoksifenyyli H 110-111 (-CH2COOH)2 GF 37 2-propynyyli H 121-131 (=CHCOOH)2 GF 38 3,4-metyleenidioksife- nyyli H 244-246 HC1 GF 39 2-t.butyylifenyyli H 185-188 HC1 GF 40 3,4-dimetoksifenyyli H 230-233 HC1 GF 48 Fenyyli H (-)muoto 173-174 HBr GF 49 Fenyyli H (+)muoto 173-174 HBr GF 50 4-metoksifenyyli 4-hydroksi 113-115 HC1 GP 51 3,4-metyleenidioksife- „ (+)muoto 217 HC1 GP 52 3,4-metyleenidioksife- nyyli H (-)muoto 219 HC1 GF 53 (1,2,3,4-tetrahydro- naftyyli-(3)) H 214-217 HC1 GF 54 4-metoksifenyyli 4-bentsyylioksi 201-204 HC1 R1= propynyyli GP 41 Metyyli H 190-191 HBr GF 42 4-metoksifenyyli H 170-172 HC1
R1= H
GF 55 4-metoksifenyyli H (+)muoto 141-142 HC1 GF 56 4-metoksifenyyli H (-)muoto 142-143 HC1 GP 57 3 4-metyleenidioksife- nyyli H (-)muoto 181-182 HC1 GP 58 3 4-metyleenidioksife- * nyyli H (+)muoto 182-183 HC1 R1= -CH2CP3 GF 59 4-metoksifenyyli H (-)muoto 123-128 Haj. HC1 GF 60 4-metoksifenyyli H (+)muoto 116-120 Haj. HC1 GF 6l 4-metoksifenyyli H raseeminen muoto 142-143 HBr 57932 ίο g-muoto R1 = metyyli
Koodi R X Sul.p. Suola _(_2£)_ GF 43 4-nitrofenyyli H 219-224 HBr GF 44 3-metyyli 4-kloori 225-228 HBr GF 45 3-metyyli H 201-203 HBr GF 46 4-asetyyliaminofenyyli H 258-262 HC1 GF 47 4-metoksifenyyli H 186 HC1 4-(4-fluorifenyyli)-3-(3» 4-metyleenidioksifenoksi)-metyylipiperidiini 100 g:aan (0,22 mooliin) l-fenoksikarbonyyli-4-(fluorifenyyli)-3-(3,4-me-tyleenidioksifenoksi)-metyylipiperidiiniä, joka oli liuotettu 250 ml:aan metyyliselloliuotinta lisättiin 50 g 88-#:sta kaliumhydroksi-dia (0,78 moolia). Seosta sekoitettiin 2 tuntia l40°:isessa lämpimässä öljyhauteessa. Sen jälkeen se jäähdytettiin, ja siihen lisättiin 500 ml vettä ja 1000 ml tolueenia ja seosta ravistettiin. Ravistuksen jälkeen kaksi faasia erosivat, ja tolueenifaasi pestiin 500 ml:11a vettä ja kuivattiin kaliumkarbonaatilla. Sitä haihdutettiin sen jälkeen pyörivässä haihduttajassa, ja saatiin 66 g 4-(4-fluorifenyyli)-3-(3,4-metyleenidioksifenoksi)-metyyliperidiiniä värittömänä viskoosina öljynä, joka 200 ml 1-normaalisen suolahapon lisäämisen jälkeen antoi hydrokloridia, jonka sulamispiste oli 125-130°C.
Esimerkki_62 30 g 3-(4-metoksifenoksi)-metyyli-4-fenyylipiperidiiniä (muunnos) liuotettiin 300 ml:aan metanolia, ja siihen lisättiin 11 g metyyli-bromidia. Sen jälkeen, kun seosta oli seisotettu 8 tuntia huoneen lämpötilassa, keitettiin sitä palautusjäähdyttäen 3 tuntia, minkä jälkeen liuotin poistettiin haihduttamalla. Haihdutusjäännökset liuotettiin 100 ml:aan lämmintä vettä, ja liuokseen lisättiin 5 g natriumhydroksidia liuotettuna 10 ml:aan vettä. Näin valmistettu trans-3-(4-metoksifenoksi)-metyyli-l-metyyli-4-fenyylipiperidiini uutettiin 50 ml:11a tolueenia, minkä jälkeen se muutettiin tavanomaisella tavalla hydrokloridiksi, jonka sulamispiste oli 229°C. Saanto oli 25 g.
11 5 79 3 2
Esimerkki_70 6O g (+)trans-3“(4-metoksifenoksi)-metyyli-4-fenyylipiperidiiniä liuotettiin 50 ml:aan muurahaishappoa. Seos kuumennettiin 60°C:seen, ja siihen lisättiin tunnin aikana 25 g 30-$:sta formaliinia, minkä jälkeen sitä keitettiin 2 tuntia. Sen jälkeen lisättiin 250 ml 1-normaalista suolahappoa ja haihdutettiin tyhjiössä. Haihdutusjäännös kiteytettiin 200 ml:sta 2-propanolia, ja saatiin 55 g (+)trans-3~(4-metoksi)metyyli-4-fenyylipiperidiini hydrokloridia, jonka sulamispiste oli 188-189°C.
Kuten aikaisemmin on mainittu, kaavan I mukaiset yhdisteet ovat hyödyllisiä antidepressiivisiä ja antiparkinsonistisia lääkeaineita, mikä johtuu niiden biokemiallisista ja farmakologisista ominaisuuksista.
Nykyään klinikoilla useimmiten käytetyt antidepressiiviset aineet ovat trisyklisiä tymoleptikoita (esimerkiksi imipramiini ja amitripty-liini). Nämä aineet vaikuttavat serotoniinin (5HT) ja noradrenaliinin (NA) vaikutukseen estäessään hermosoluja vastaanottamasta viime mainittuja aineita.
Kyseessä olevien aineiden vastaava vaikutus on todettu määräämällä 5HT:n ja NA:n vastaanoton esto in vitro käyttämällä rptan aivojen eri kohdista valmistettuja koenäytteitä. Eräät yhdisteet, esimerkiksi GF 32, GF 52 ja GF 57 estävät erittäin tehokkaasti 5 HT:n vastaanottoa, kun taas toiset yhdisteet, esimerkiksi GF 48 ja GF 49, estävät enemmän NA:n vastaanottoa.
Tunnetut trisykliset tymoleptikat vaikuttavat sydänverisuoniin ja autonomiseen ääreishermostoon sekä aikaansaavat monia sivuvaikutuksia. Sydänhäiriöitä ja eriasteisia hypotensioita esiintyy verraten usein ja ne voivat olla hyvin vaarallisia.
Tässä mainituista yhdisteistä esimerkiksi GF 32 vaikuttaa tehokkaammin 5 HT:n vaikutukseen kuin imipramiini, mutta vaikuttaa sydänverisuoni järjestelmään vähemmän kuin yleisemmin käytetyt trisykliset tymoleptikat ja siksi niillä ei ole mainittuja vakavampia vaikutuksia.
5 HT:n vastaanoton estävä vaikutus
Vastavaikutus p-klooriamfetamiinin (PCA) avulla aikaansaadaan rotan aivoissa olevan 5HT-määrän alenemista vastaan.
12 57932 1) 2)
Aine ED^q mg/kg ED,~0 mg/kg GF 32 1,5 20 GF 61 1,4 GF 32 2,8 3,2 GF 57 0,5 2,0
Imipramiini 8,0 44
Kloori-imipramiini 1,0 42
Amitriptyliini 12
Protriptyliini * > 50 1) Kokeisiin käytetyt lääkeaineet ruiskutettiin ihonalaisesti yhdessä PCA:n kanssa.
2) Lääkeaineet annettiin suun kautta 2 tuntia ennen PCA:ta. Menetelmää on selitetty Squires (Acta pharmacol et toxicol 1972, 31 osa 1, 35).
Kaikissa kokeissa aiheutui sepelvaltimon tulppa huomattavasti suuremmalla annoksella kuin trisyklisellä tymoleptikalla.
Koirissa infuusio aiheutti positiivisen inotrooppisen alkuvaikutuk-sen. GF 32 osoitti tämän vaikutuksen annostusalueella 1-25 mg/kg, imipramiini ja amitryptiliini annostuksella 1-6 mg/kg. Suuremmat annokset aikaansaivat negatiivisen inotrooppisen vaikutuksen. Mitään elektrokardiograafisia muutoksia ei voitu havaita koirissa käytettäessä 4 viikon aikana päivittäin GF 32:n annoksia 5 ja 10 mg/kg.
Eräät kyseessä olevista uusista yhdisteistä, esimerkiksi GF 15, GF 48 ja GF 49, ovat osoittaneet dopamiinin (DA)uudelleenkäytön voimakasta selektiivistä estämistä merkkinä antiparkinsonistisesta vaikutuksesta. Bentstropiini ja eräät antiparkinsonistisille lääkeaineille sukua olevat aineet estävät DA:n uudelleenkäyttöä ja niillä on lisäksi tehokas antikolinerginen vaikutus, joka voi aiheuttaa joitakin näiden yhdisteiden yleisimpiä haitallisia vaikutuksia. Tässä mainituilla yhdisteillä ei ole oleellista antikolinergista vaikutusta.
Aktiviteetti dopamiinitehostimina
Apomorfiinilla aikaansaadun jyrsinnän tehostus hiirillä

Claims (1)

13 579 52- Aine ED^Q mg/kg Suurin vaste (ihonalaisesti) GF 1H 7 139 GF 15 28 224 GF 48 43 126 GF 49 27 221 Bentstropiini >5 52 Mainittujen yhdisteiden toksisuus on jokseenkin sama kuin trisykli-sillä tymoleptikoilla, mutta eräät yhdisteet, esimerkiksi GF 32, ovat vähemmän toksisia. Akuuttinen toksisuus hiirillä Aine LD^Q mg/kg LD50 mg/kg (ihonalaisesti) (suun kautta) GF 53 941 1408 GF 61 250 600 GF 48 70 200 GF 49 400 400 GF 52 80 200 GF 57 250 300 Imipramilni 585 412 Amitriptyliini 126 280 Bentstropiini 70 75 Patenttivaatimus Menetelmä antidepressiivisten ja antiparkinsonististen 3-substituoi-tujen 4-fenyylipiperidiinien valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava ‘'<H>—<> ^CHgOR * jossa R on alkyyli- tai alkynyyliryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia, tai fenyyliryhmä, joka haluttaessa voi olla substituoitu halogeenilla tai alkyyli-, alkoksi-, alkyylitio-, nitro-, asyyliamino-, rnetyy-lisulfonyyli-, metyleenidioksi- tai tetrahydronaftyyliryhmillä, jolloin 5 79 32 alkyyli- ja asyyliryhmissä on 1-4 hiiliatomia, R1 on vety, trifluori-etyyli- tai alkyyli- tai. alkynyyliryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia, ja X on vety, halogeeni tai alkyyli-, hydroksi-, alkoksi-, trifluorialkyyli-, metyylitio- tai aralkoksiryhmä, jolloin alkyyliryhmissä kaikissa tapauksissa on 1-4 hiiliatomia, tai näiden yhdisteiden suola farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa, tunnettu siitä, että a) seuraavan yleisen kaavan mukainen karbinoli r2-n<Z>—Cd; : ^^CHgOH 2 jossa X:llä on edellä mainittu merkitys ja jossa R on vety, asyyli-ryhmä tai edellä määritelty R^-ryhmä tai tällaisen karbinolin alkali-metallisuola, saatetaan reagoimaan eetteröimisaineen kanssa, joka sisältää edellä määritellyn substituentin R, minkä jälkeen tuloksena 2 . . ... oleva yhdiste, jos R on asyyliryhmä, hydrolysoidaan vapaaksi amiiniksi ja vapaa amiini alkyloidaan R^-ryhmän vastaanottamiseksi ja lopuksi kaavan I mukainen saatu yhdiste eristetään sellaisenaan tai suolana; tai b) että seuraavan kaavan mukainen yhdiste Rl-<n>—d^; ^CHgOH A jossa Reillä ja X:llä on edellä mainittu merkitys, esteröidään ja esteri saatetaan reagoimaan RONarn kanssa, jossa R:llä on edellä mainittu merkitys; tai c) että seuraavan kaavan mukainen yhdiste Rl-Nd>“<dx ^CHgOMe Λ jossa Reillä ja X:llä on edellä mainittu merkitys ja Me on alkalime-talli, saatetaan reagoimaan R-Halin kanssa, jossa R:llä on edellä mainittu merkitys ja Hai on halogeeni; tai d) että aikaisemmin määritelty karbinoli kondensoidaan disykloheksyylikarbodi-imidin läsnäollessa ROH:n kanssa, jossa R:llä on edellä mainittu merkitys. 15 5 7 9 3 2 Patentkray Sätt att framställa i 3~ställning substituerade 4-fenylpiperidiner med antidepressiv och anti-Parkinson -verkan och med den allmänna formeIn "‘<Z>—Q “> ^CH2OR λ där R är en alkyl- eller alkynylgrupp med 1-4 kolatomer eller en fe-nylgrupp, som eventuellt kan vara substituerad med halogen eller al-kyl-, alkoxi-, alkyltio-, nitro-, acylamino-, metylsulfonyl-, mety-lendioxi- eller tetrahydronaftylgrupper, väri alkyl- och acylgrupper-na har 1-4 kolatomer, är väte, trifluorety1-, eller en alkyl-eller alkynylgrupp med 1-4 kolatomer, och X är väte, halogen eller en alkyl-, hydroxi-, alkoxi-, trifluoralkyl-, metyltio- eller aralkoxigrupp, varvid alkylgrupperna i samtliga fall har 1-4 kolatomer, eller sait av dessa föreningar med farmaceutiskt godtagbara syror, känne-t e c k n a t därav, att a) en karbinol med den allmänna formeln r2< >— ^CHgOH 2 där X är säsom tidigare definierats, och R är väte, en acylgrupp eller en R^-grupp, säsom tidigare definierats, eller ett alkalimetall-salt av en sadan karbinol omsätts med ett företringsmedel, som inne- häller den ovan definierade substituenten R, varefter den erhällna 2 ... föreningen, om R är en acylgrupp, hydrolyseras tili fn amin, och den fria aminen alkyleras för införandet av R1-grupper, och att den erhällna föreningen med formeln I till slut isoleras som sädan eller i form av ett sait; eller b) att en förening med formeln Rl-NCZ>— ^CHgOH A där R1 och X är säsom tidigare definierats, förestras, och att estern omsätts med RONa, där R är säsom tidigare definierats, eller c) att en förening med formeln r1-<IZ>—d^x ^CHgOMe
FI243/74A 1973-01-30 1974-01-29 Foerfarande foer framstaellning av 3-substituerade 4-fenylpiperidiner med antidepressiv och anti-parkinson verkan FI57932C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB449673 1973-01-30
GB449673A GB1422263A (en) 1973-01-30 1973-01-30 4-phenyl-piperidine compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
FI57932B FI57932B (fi) 1980-07-31
FI57932C true FI57932C (fi) 1980-11-10

Family

ID=9778288

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI243/74A FI57932C (fi) 1973-01-30 1974-01-29 Foerfarande foer framstaellning av 3-substituerade 4-fenylpiperidiner med antidepressiv och anti-parkinson verkan

Country Status (20)

Country Link
US (2) US3912743A (fi)
JP (2) JPS5946216B2 (fi)
AT (1) AT333759B (fi)
BE (1) BE810310A (fi)
CA (1) CA1038390A (fi)
CH (1) CH592059A5 (fi)
DE (1) DE2404113C2 (fi)
DK (1) DK149843C (fi)
ES (2) ES422734A1 (fi)
FI (1) FI57932C (fi)
FR (1) FR2215233B1 (fi)
GB (1) GB1422263A (fi)
HK (1) HK13081A (fi)
IE (1) IE38801B1 (fi)
IT (1) IT1054157B (fi)
LU (2) LU69264A1 (fi)
NL (2) NL179187C (fi)
NO (1) NO144568C (fi)
PH (1) PH10383A (fi)
SE (1) SE401827B (fi)

Families Citing this family (182)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3800378A (en) * 1972-06-07 1974-04-02 Rca Corp Method of making a directly-heated cathode
US4442113A (en) * 1981-05-07 1984-04-10 A/S Ferrosan Long-term weight reduction of obese patients using femoxetine
US4485109A (en) * 1982-05-07 1984-11-27 E. I. Du Pont De Nemours And Company 4-Aryl-4-piperidinecarbinols
DK149624C (da) * 1983-03-07 1987-02-02 Ferrosan As Fremgangsmaade til fremstilling af (+)-trans-3-((4-methoxyphenoxy)-methyl)-1-methyl-4-phenylpiperidin eller et farmaceutisk acceptabelt salt heraf ud fra en blanding af enantiomererne
US4593036A (en) * 1984-02-07 1986-06-03 A/S Ferrosan (-)-Trans-4-(4-fluorophenyl)-3-[(4-methoxyphenoxy)methyl]-1-methylpiperidine useful as 5-HT potentiator
US4585777A (en) * 1984-02-07 1986-04-29 A/S Ferrosan (-)-Trans-4-(4-fluorophenyl)-3-(4-methoxyphenoxy)methylpiperidine for potentiating 5-HT
GB8430581D0 (en) * 1984-12-04 1985-01-09 Ferrosan As Treatment
EP0190496A3 (en) * 1984-12-13 1987-05-27 Beecham Group Plc Piperidine derivatives having a gastro-intestinal activity
DE3680184D1 (de) * 1985-08-10 1991-08-14 Beecham Group Plc Verfahren zur herstellung von arylpiperidincarbinol.
GB8520154D0 (en) * 1985-08-10 1985-09-18 Beecham Group Plc Chemical process
NO158038C (no) * 1985-10-21 1988-06-29 Standard Tel Kabelfab As Kabel.
ES2058061T3 (es) * 1985-10-25 1994-11-01 Beecham Group Plc Derivado de piperidina, su preparacion y su uso como medicamento.
IE66332B1 (en) * 1986-11-03 1995-12-27 Novo Nordisk As Piperidine compounds and their preparation and use
US5017585A (en) * 1986-11-03 1991-05-21 Novo Nordisk A/S Method of treating calcium overload
DK231088D0 (da) * 1988-04-28 1988-04-28 Ferrosan As Piperidinforbindelser, deres fremstilling og anvendelse
GB8626936D0 (en) * 1986-11-11 1986-12-10 Ferrosan As Treatment
DK588289D0 (da) * 1989-11-22 1989-11-22 Ferrosan As Ny heterocyklisk kemi
DK640289D0 (da) * 1989-12-18 1989-12-18 Ferrosan As Ny heterocyklisk kemi
IL98757A (en) * 1990-07-18 1997-01-10 Novo Nordisk As Piperidine derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO1992009281A2 (en) * 1990-11-24 1992-06-11 Beecham Group Plc Use of paroxetine for the treatment of senile dementia, bulimia, migraine or anorexia
US5512584A (en) * 1991-04-16 1996-04-30 Basf Aktiengesellschaft 1,3,4-trisubstituted piperidine derivatives, the preparation and use thereof
DE4112353A1 (de) * 1991-04-16 1992-10-22 Basf Ag 1,3,4-trisubstituierte piperidin-derivate, ihre herstellung und verwendung
GB9209687D0 (en) * 1992-05-06 1992-06-17 Smithkline Beecham Plc Novel process
US5258517A (en) * 1992-08-06 1993-11-02 Sepracor, Inc. Method of preparing optically pure precursors of paroxetine
GB9305175D0 (en) * 1993-03-13 1993-04-28 Smithkline Beecham Plc Novel process
US5276042A (en) * 1993-04-16 1994-01-04 Crenshaw Roger T Treatment of premature ejaculation
EP0639568A1 (en) * 1993-08-19 1995-02-22 Novo Nordisk A/S Piperidine compounds, their preparation and use in the treatment of neurodegenerative disorders
US5446057A (en) * 1993-09-24 1995-08-29 Warner-Lambert Company Substituted tetrahydropyridine and piperidine carboxylic acids as muscarinic antagonists
US20020086053A1 (en) * 1993-12-15 2002-07-04 Smithkline Beecham Plc Formulations, tablets of paroxetine and process to prepare them
GB9402029D0 (en) * 1994-02-03 1994-03-30 Smithkline Beecham Plc Novel formulation
ES2102295B1 (es) * 1994-03-18 1998-04-01 Ferrer Int Nuevos compuestos derivados de la n-benzoilmetil-piperidina.
AR001982A1 (es) * 1995-02-06 1998-01-07 Smithkline Beecham Plc Clorhidrato de paroxetina anhidratado, y procedimiento para su preparacion
US5856493A (en) * 1995-02-06 1999-01-05 Smithkline Beecham Corporation Process for making novel form of paroxeting hydrochloride anhydrate
JPH11505229A (ja) * 1995-05-17 1999-05-18 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ ４−アリール−ピペリジン誘導体を製造する方法
US6548084B2 (en) * 1995-07-20 2003-04-15 Smithkline Beecham Plc Controlled release compositions
DE69607904T2 (de) * 1995-08-16 2000-10-05 Eli Lilly And Co., Indianapolis Potenzierung von Serotonin-Wirkstoffresponz
NZ315677A (en) * 1995-09-07 2000-02-28 F 4-(oxyalkoxyphenyl)-3-oxy-piperidines for treating heart and kidney insufficiency
ZA9610738B (en) * 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co Subtype selective nmda receptor ligands and the use thereof
GB9526645D0 (en) * 1995-12-28 1996-02-28 Chiroscience Ltd Stereoselective synthesis
GB9605828D0 (en) * 1996-03-20 1996-05-22 Smithkline Beecham Plc Treatment method
ES2121685B1 (es) * 1996-04-10 1999-09-16 Vita Invest Sa Procedimiento para la obtencion de (+)-trans-4(4-fluoro-fenil)-3-hidroximetil-1-metilpiperidina.
JP3446468B2 (ja) 1996-04-15 2003-09-16 旭硝子株式会社 ピペリジンカルビノール類の製造方法
CA2206592A1 (en) * 1996-05-30 1997-11-30 Shu-Zhong Wang Method of producing amorphous paroxetine hydrochloride
JP3882224B2 (ja) * 1996-05-31 2007-02-14 旭硝子株式会社 パロキセチンの製造方法
DE69739561D1 (de) 1996-06-13 2009-10-15 Sumitomo Chemical Co Piperidin Derivative als Zwischenprodukte zur Herstellung von Paroxetine und Verfahren zu ihrer Herstellung
HU221921B1 (hu) * 1996-07-08 2003-02-28 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. N-benzil-piperidin- és tetrahidropiridinszármazékok és eljárás azok előállítására
US6638948B1 (en) 1996-09-09 2003-10-28 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Amorphous paroxetine composition
US5672612A (en) * 1996-09-09 1997-09-30 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Amorphous paroxetine composition
GB9623359D0 (en) * 1996-11-09 1997-01-08 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9700690D0 (en) * 1997-01-15 1997-03-05 Smithkline Beecham Plc Novel process
CA2284732C (en) * 1997-04-07 2008-06-17 Georgetown University Analogs of cocaine
GB9710004D0 (en) 1997-05-17 1997-07-09 Knoll Ag Chemical process
AP9901698A0 (en) 1997-05-29 1999-12-31 Smithkline Beecham Corp Novel process.
AU3108097A (en) 1997-06-10 1998-12-30 Synthon B.V. 4-phenylpiperidine compounds
CN1092654C (zh) * 1997-06-10 2002-10-16 斯索恩有限公司 4－苯基哌啶类化合物
CA2212451C (en) * 1997-08-07 2001-10-02 Brantford Chemicals Inc. Stereoselective and useful preparation of 3-substituted 4-aryl piperidine compounds
ES2137131B1 (es) * 1998-02-06 2000-09-16 Vita Invest Sa Derivado de piperidinona procedimiento de obtencion y procedimiento para su utilizacion.
AU2847199A (en) * 1998-03-16 1999-10-11 Smithkline Beecham Plc Crystalline form of paroxetine
GB9806312D0 (en) * 1998-03-24 1998-05-20 Smithkline Beecham Plc Novel formulations
US6528529B1 (en) * 1998-03-31 2003-03-04 Acadia Pharmaceuticals Inc. Compounds with activity on muscarinic receptors
TR200002939T2 (tr) * 1998-04-09 2001-02-21 Smithkline Beecham Plc Paroksetin maleat
GB9808896D0 (en) * 1998-04-25 1998-06-24 Smithkline Beecham Plc Novel compound
EP0969002B1 (en) 1998-06-29 2003-08-27 SUMIKA FINE CHEMICALS Co., Ltd. L-tartrate of trans-(-)-4-(4-fluorophenyl)-3-hydroxymethyl-piperidine compound and process for preparing the same
CH689805A8 (fr) * 1998-07-02 2000-02-29 Smithkline Beecham Plc Méthanesulfonate de paroxétine, procédé pour sa préparation et compositions pharmaceutiques le contenant.
ES2138937B1 (es) * 1998-07-07 2000-10-01 Medichem Sa Polimorfo de maleato de paroxetina y formulaciones farmaceuticas que lo contienen.
IL141286A0 (en) * 1998-08-07 2002-03-10 Smithkline Beechmam Plc Process for the preparation of a non-crystalline anhydrate form of paroxetine hydrochloride
AU769260B2 (en) 1998-10-07 2004-01-22 Georgetown University Monomeric and dimeric heterocycles, and therapeutic uses thereof
GB9826242D0 (en) * 1998-11-30 1999-01-20 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9826178D0 (en) * 1998-11-30 1999-01-20 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9826171D0 (en) * 1998-11-30 1999-01-20 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
PT1135383E (pt) * 1998-11-30 2004-04-30 Smithkline Beecham Plc Solvatos mistos de propan-2-ol de paroxetina
GB9827387D0 (en) * 1998-12-11 1999-02-03 Smithkline Beecham Plc Novel process
AU2200400A (en) * 1998-12-22 2000-07-12 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing arylpiperidine carbinol intermediates and derivatives
GB9828767D0 (en) * 1998-12-29 1999-02-17 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9914583D0 (en) * 1999-06-22 1999-08-25 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9915303D0 (en) * 1999-06-30 1999-09-01 Smithkline Beecham Plc Novel process
DK1109806T3 (da) * 1999-07-01 2003-12-22 Italfarmaco Spa Komplekser af paroxetin med cyclodextriner eller cyclodextrinderivater
GB9915727D0 (en) * 1999-07-03 1999-09-08 Smithkline Beecham Plc Novel compound and process
GB9916187D0 (en) * 1999-07-09 1999-09-08 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9916392D0 (en) * 1999-07-13 1999-09-15 Smithkline Beecham Plc Novel process
IT1313702B1 (it) 1999-08-02 2002-09-09 Chemi Spa Processo per la preparazione di derivati 3-sostituiti di 4-fenil-piperidine.
GB9919052D0 (en) * 1999-08-12 1999-10-13 Smithkline Beecham Plc Novel compound composition and process
GB9920147D0 (en) * 1999-08-25 1999-10-27 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9923539D0 (en) * 1999-10-05 1999-12-08 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9923540D0 (en) * 1999-10-05 1999-12-08 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9924855D0 (en) * 1999-10-20 1999-12-22 Smithkline Beecham Plc Novel processes
WO2001029002A1 (en) * 1999-10-20 2001-04-26 Smithkline Beecham Plc Process for the preparation of 4-(fluorophenyl)piperidine esters
GB9924882D0 (en) * 1999-10-20 1999-12-22 Smithkline Beecham Plc Novel process
US6503927B1 (en) 1999-10-28 2003-01-07 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Amorphous paroxetine composition
US6380200B1 (en) 1999-12-07 2002-04-30 Pfizer, Inc. Combination of aldose reductase inhibitors and selective serotonin reuptake inhibitors for the treatment of diabetic complications
HU226912B1 (en) * 2000-04-07 2010-03-01 Richter Gedeon Nyrt New paroxetin salt and medicament containing it
CZ20023694A3 (cs) 2000-05-12 2003-05-14 Synthon B. V. Tosylátové soli 4-(p-fluorfenyl)-piperidin-3-methanolů
US6833458B2 (en) 2000-06-05 2004-12-21 Development Center For Biotechnology Practical syntheses of chiral trans-3, 4-disubstituted piperidines and the intermediates
US20040087795A1 (en) * 2000-07-17 2004-05-06 Borrett Gary Thomas Novel processes for the preparation of 4-phenylpiperidine derivatives
GB0021147D0 (en) * 2000-08-30 2000-10-11 Knoll Ag Chemical process
GB0021145D0 (en) * 2000-08-30 2000-10-11 Knoll Ag Chemical process
AU2001211337A1 (en) * 2000-10-06 2002-04-15 Smithkline Beecham Plc Process for the preparation of aryl-piperidine carbinols and intermediates thereof
AU2001210390A1 (en) * 2000-10-20 2002-04-29 Smithkline Beecham Plc Process of the preparation of 3-substituted-4-aryl piperidine compounds
ATE282594T1 (de) * 2001-01-04 2004-12-15 Ferrer Int Verfahren zur herstellung von (+)-trans-4-p- fluorophenyl-3-hydroxymethyl-1-methylpiperidin
DE20100529U1 (de) * 2001-01-11 2001-05-10 Synthon Bv Pharmazeutische Tablette umfassend Paroxetinmesylat
US6777554B2 (en) 2001-02-05 2004-08-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Preparation of N-methylparoxetine and related intermediate compounds
US6720003B2 (en) * 2001-02-16 2004-04-13 Andrx Corporation Serotonin reuptake inhibitor formulations
NL1017421C2 (nl) * 2001-02-21 2002-01-15 Synthon Bv Werkwijze voor het vervaardigen van paroxetine.
EP1362032A2 (en) * 2001-02-24 2003-11-19 Spurcourt Limited Process of preparing paroxetine and intermediates for use therein
US6645946B1 (en) 2001-03-27 2003-11-11 Pro-Pharmaceuticals, Inc. Delivery of a therapeutic agent in a formulation for reduced toxicity
JP2006512278A (ja) * 2001-06-13 2006-04-13 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド アルコキシ不純物を実質的に含有しないパロキセチンの製造方法
WO2003020717A1 (en) * 2001-08-02 2003-03-13 Spurcourt Limited Paroxetine isethionate salt, process of preparation and use in the treatment of depression
EP1434763B1 (en) * 2001-10-12 2018-01-17 Azevan Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamyl vasopressin v1a antagonists
HUP0401895A2 (hu) * 2001-10-22 2004-12-28 Synthon B.V. Paroxetin N-formil származékai, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
EP1465601A4 (en) * 2001-12-28 2006-02-15 Teva Pharma STABLE PHARMACEUTICAL FORMULATION OF PAROXETINE ANHYDROUS HYDROCHLORIDE AND PREPARATION METHOD
US6956121B2 (en) 2002-03-01 2005-10-18 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Preparation of paroxetine involving novel intermediates
US7138523B2 (en) * 2002-05-16 2006-11-21 Apotex Pharmachem Inc. Preparation of 4-(4-fluorophenyl)-N-alkylnipecotinate esters, 4-(4-fluorophenyl)-N-arylnipecotinate esters and 4-(4-fluorophenyl)-N-aralkylnipecotinate esters
KR100477048B1 (ko) * 2002-07-05 2005-03-17 임광민 피페리딘 화합물의 새로운 제조방법
BR0314821A (pt) * 2002-11-01 2005-08-02 Neurosearch As Derivado de piperidina, composição farmacêutica, uso do derivado de piperidina, e, método para tratamento, prevenção ou alìvio de uma doença ou um distúrbio ou uma condição de um corpo animal vivo
WO2004043921A1 (en) * 2002-11-11 2004-05-27 Natco Pharma Limited Novel process for the preparation of 4-aryl-3-hydroxymethyl-1-methylpiperidines.
JP4901474B2 (ja) 2003-05-30 2012-03-21 ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド 置換ピロール誘導体
BRPI0414343A (pt) 2003-09-12 2006-11-07 Pfizer combinações que compreendem ligantes de alfa-2-delta e inibidores da reabsorção de serotonina/noradrenalina
AU2004283196B2 (en) * 2003-09-17 2011-08-25 Janssen Pharmaceutica, N.V. Fused heterocyclic compounds
TW200517114A (en) 2003-10-15 2005-06-01 Combinatorx Inc Methods and reagents for the treatment of immunoinflammatory disorders
ES2347152T3 (es) * 2003-11-26 2010-10-26 Pfizer Products Inc. Derivados de aminopirazol como inhibidores de gsk-3.
CA2548917C (en) 2003-12-11 2014-09-23 Sepracor Inc. Combination of a sedative and a neurotransmitter modulator, and methods for improving sleep quality and treating depression
WO2005102366A2 (en) * 2004-04-19 2005-11-03 Philip Maxwell Satow Lithium combinations, and uses related thereto
PE20060437A1 (es) 2004-06-18 2006-06-08 Novartis Ag COMPUESTOS AZA-BICICLONONANOS COMO LIGANDOS COLINERGICOS DE nAChR
GB0415746D0 (en) 2004-07-14 2004-08-18 Novartis Ag Organic compounds
WO2006018318A1 (en) * 2004-08-18 2006-02-23 Synthon B.V. Liquid paroxetine compositions
US20060039975A1 (en) * 2004-08-20 2006-02-23 Zalman Vilkov Paroxetine formulations
JP2008534504A (ja) 2005-03-22 2008-08-28 アゼヴァン ファーマスーティカルズ，インコーポレイテッド 月経前障害を治療するためのβラクタミルアルカン酸
GB0507298D0 (en) 2005-04-11 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
US20060252825A1 (en) * 2005-04-22 2006-11-09 Wyeth Crystal forms of {[(2r)-7-(2,6-dichlorophenyl)-5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-2-yl]methyl}amine hydrochloride
AR056980A1 (es) 2005-04-22 2007-11-07 Wyeth Corp Derivados de dihidrobenzofurano, composiciones farmaceuticas, y uso de los mismos
MX2007013021A (es) * 2005-04-22 2008-01-11 Wyeth Corp Derivados de benzofuranil-alcanamina y usos de los mismos como agonistas de 5-ht2c.
GT200600165A (es) * 2005-04-22 2007-03-14 Derivados dihidrobenzofuranos y usos de los mismos
US20060264637A1 (en) * 2005-05-16 2006-11-23 Thippannachar Vijayavitthal M Preparation of paroxetine hydrochloride hemihydrate
CA2614289A1 (en) * 2005-07-08 2007-01-18 Braincells, Inc. Methods for identifying agents and conditions that modulate neurogenesis
SI1910346T1 (sl) 2005-07-19 2019-08-30 Azevan Pharmaceuticals, Inc. Antagonist beta-laktamil fenilalalina, cisteina in serin vasopresina
JP5301991B2 (ja) * 2005-07-29 2013-09-25 コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 新規なベンゾ［ｄ］［１，３］−ジオキソール誘導体
US7598255B2 (en) * 2005-08-04 2009-10-06 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrimidine compounds as serotonin receptor modulators
EP1940389A2 (en) 2005-10-21 2008-07-09 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by pde inhibition
US20070112017A1 (en) 2005-10-31 2007-05-17 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
KR101329112B1 (ko) 2005-11-08 2013-11-14 랜박시 래보러터리스 리미티드 (3ｒ,5ｒ)-7-〔2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-〔(4-히드록시 메틸 페닐 아미노)카르보닐〕-피롤-1-일〕-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미 칼슘염의 제조 방법
EP1956906A4 (en) 2005-11-09 2009-12-30 Combinatorx Inc METHODS, COMPOSITIONS AND KITS FOR THE TREATMENT OF PATHOLOGIES
EP1948646A2 (en) * 2005-11-14 2008-07-30 Auspex Pharmaceuticals Inc. Substituted phenylpiperidines with serotoninergic activity and enhanced therapeutic properties
GB0525672D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
GB0525673D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
US20070142389A1 (en) * 2005-12-20 2007-06-21 Pfizer Inc. Piperidine derivatives
FR2912057B1 (fr) * 2007-02-07 2009-04-17 Sanofi Aventis Sa Composition pharmaceutique contenant en association le saredutant et un inhibiteur selectif de la recapture de la serotonine ou un inhibiteur de la recapture de la serotonine/norepinephrine
US20100216734A1 (en) * 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
EP1991212A1 (en) * 2006-03-08 2008-11-19 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
CA2644662A1 (en) * 2006-03-24 2007-10-04 Wyeth New therapeutic combinations for the treatment of depression
MX2008014320A (es) 2006-05-09 2009-03-25 Braincells Inc Neurogenesis mediada por el receptor de 5-hidroxitriptamina.
US20100009983A1 (en) * 2006-05-09 2010-01-14 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
AU2007249399A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US7858611B2 (en) * 2006-05-09 2010-12-28 Braincells Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
TW200817003A (en) * 2006-07-31 2008-04-16 Sanofi Aventis Pharmaceutical composition comprising, in combination, saredutant and a selective serotonin peuptake inhibitor or a serotonin/norepinephrine reuptake inhibitor
US20080033050A1 (en) 2006-08-04 2008-02-07 Richards Patricia Allison Tewe Method of treating thermoregulatory disfunction with paroxetine
JP2010502722A (ja) 2006-09-08 2010-01-28 ブレインセルス，インコーポレイティド ４−アシルアミノピリジン誘導体を含む組み合わせ
US20100016274A1 (en) * 2006-09-14 2010-01-21 Koppel Gary A Beta-lactam cannabinoid receptor modulators
AU2007299920A1 (en) * 2006-09-19 2008-03-27 Braincells, Inc. PPAR Mediated Modulation of Neurogenesis
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
WO2008083204A2 (en) * 2006-12-28 2008-07-10 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by melatoninergic ligands
US7638541B2 (en) 2006-12-28 2009-12-29 Metabolex Inc. 5-ethyl-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-yl-phenoxymethyl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-pyrimidine
AU2008204800A1 (en) * 2007-01-11 2008-07-17 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis with use of modafinil
JP5489997B2 (ja) 2007-07-19 2014-05-14 シマベイ セラピューティクス， インコーポレーテッド 糖尿病および代謝疾患の治療のためのＲＵＰ３またはＧＰＲｌ１９受容体のアゴニストとしてのＮ−アザ環状置換ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾールおよびテトラゾール誘導体
CA2698808A1 (en) * 2007-09-13 2009-03-19 Concert Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of deuterated catechols and benzo[d][1,3] dioxoles and derivatives thereof
US9138430B2 (en) * 2007-12-27 2015-09-22 Mylan Specialty L.P. Formulation and method for the release of paroxetine in the large intestine
US20110034565A1 (en) 2008-04-18 2011-02-10 University College Dublin, National University Of Ireland, Dublin Psycho-pharmaceuticals
EP2303859A4 (en) * 2008-06-20 2012-08-22 Metabolex Inc ARYL GPR119 AGONISTS AND USES THEREOF
RU2503662C2 (ru) 2008-11-14 2014-01-10 Тереванс, Инк. Кристаллическая форма 4-[2-(2-фторфеноксиметил)фенил]пиперидинового соединения
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
WO2011041154A1 (en) 2009-10-01 2011-04-07 Metabolex, Inc. Substituted tetrazol-1-yl-phenoxymethyl-thiazol-2-yl-piperidinyl-pyrimidine salts
US8778949B2 (en) * 2010-01-11 2014-07-15 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc 1-(2-phenoxymethylphenyl)piperazine compounds
ES2543064T3 (es) * 2010-03-22 2015-08-14 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Compuestos de 1-(2-fenoximetilheteroaril)piperidina y piperazina
CA2802541A1 (en) 2010-06-23 2011-12-29 Metabolex, Inc. Compositions of 5-ethyl-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-yl-phenoxymethyl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-pyrimidine
US9376424B2 (en) 2010-07-01 2016-06-28 Azevan Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating post traumatic stress disorder
KR20140045925A (ko) 2011-03-17 2014-04-17 루핀 리미티드 선택적 세로토닌 재흡수 억제제의 방출조절형 약제학적 조성물
CN104039777B (zh) 2012-01-31 2016-03-02 卫材R&D管理有限公司 帕罗西汀衍生物
US9802925B2 (en) 2014-03-28 2017-10-31 Azevan Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating neurodegenerative diseases
WO2018026890A1 (en) 2016-08-03 2018-02-08 Cymabay Therapeutics Oxymethylene aryl compounds for treating inflammatory gastrointestinal diseases or gastrointestinal conditions
AU2018333051B2 (en) 2017-09-15 2024-03-21 Azevan Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating brain injury
MX2022000709A (es) 2019-07-19 2022-05-19 Bioxcel Therapeutics Inc Regimenes de tratamiento con dexmedetomidina no sedante.
WO2023102477A1 (en) * 2021-12-02 2023-06-08 The Johns Hopkins University Peripherally and luminally-restricted inhibitors of the serotonin transporter as treatments for disorders of gastrointestinal motility
US11806334B1 (en) 2023-01-12 2023-11-07 Bioxcel Therapeutics, Inc. Non-sedating dexmedetomidine treatment regimens

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2976291A (en) * 1961-03-21 Ethers of z
US3178438A (en) * 1963-02-06 1965-04-13 Sterling Drug Inc 2-benzyl-3-hydroxy and lower alkoxy piperidines

Also Published As

Publication number Publication date
DK149843B (da) 1986-10-13
US3912743A (en) 1975-10-14
IE38801L (en) 1974-07-30
NO144568B (no) 1981-06-15
JPS58174363A (ja) 1983-10-13
JPS5946216B2 (ja) 1984-11-10
LU88398I2 (fr) 1994-05-04
BE810310A (fr) 1974-05-16
JPS49101385A (fi) 1974-09-25
NO144568C (no) 1981-09-23
NL7401189A (fi) 1974-08-01
NL930003I2 (nl) 1994-03-01
FR2215233B1 (fi) 1977-01-28
DE2404113A1 (de) 1974-08-08
IE38801B1 (en) 1978-06-07
HK13081A (en) 1981-04-10
CH592059A5 (fi) 1977-10-14
SE401827B (sv) 1978-05-29
DK149843C (da) 1987-06-15
ES556013A0 (es) 1987-07-16
ES422734A1 (es) 1976-04-01
ES8707224A3 (es) 1987-07-16
PH10383A (en) 1977-03-02
FI57932B (fi) 1980-07-31
JPS5948826B2 (ja) 1984-11-29
FR2215233A1 (fi) 1974-08-23
IT1054157B (it) 1981-11-10
NL179187C (nl) 1986-08-01
NO740272L (no) 1974-07-31
US4007196A (en) 1977-02-08
NL179187B (nl) 1986-03-03
GB1422263A (en) 1976-01-21
AT333759B (de) 1976-12-10
DE2404113C2 (de) 1985-07-11
LU69264A1 (fi) 1974-04-10
CA1038390A (en) 1978-09-12
ATA69674A (de) 1976-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI57932C (fi) Foerfarande foer framstaellning av 3-substituerade 4-fenylpiperidiner med antidepressiv och anti-parkinson verkan
DK169730B1 (da) Arylimidderivater samt fremgangsmåde til fremstilling af arylpiperidincarbinolderivater
US4840951A (en) Novel naphthalene derivative
FR2670491A1 (fr) Nouvelles piperazines 1,4-disubstituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
FI63571B (fi) Foerfarande foer framstaellning av analgetiskt verkande racemiska eller diastereomera och optiskt aktiva 2-tetrahydrofurfuryl-(1r/s 5r/s 9r/s)-2&#39;-hydroxi-5,9-dimetyl-6,7-bensomorfaner och deras syraadditionssalter
DK157491B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-benzylsubstituerede imidazolderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
FI58495B (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv 1-(3-(4-m-klorfenyl-1-piperazinyl)-propyl)-3,4-dietyl- 2-1,2,4-triazolin-5-on och farmaceutiskt godtagbara salter daerav
NO162176B (no) Middel for bekjempelse av plantesykdommer og anvendelse derav.
US5001134A (en) Piperidines, processes of preparation and medications containing them
HU185975B (en) Process forproducing new, benzoaxazolinone derivatives substituted with an aminoalkohol- or aminoketone chain at the 6 position and pharmaceutically acceptable salts thereof
CA1312078C (en) Indolylpropanols, processes for their preparation and their use, and preparations containing the compounds
KR920000762B1 (ko) 벤조티아진 유도체의 제조방법
US4224333A (en) Antihypertensive 2H-indol-2-ones
FR2557570A1 (fr) Nouveaux derives de la quinoleine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
DK152426B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af alkoxyphenylpyrrolidoner eller farmaceutisk acceptable salte deraf
Yamato et al. Synthesis and structure-activity relationship of spiro [isochromanpiperidine] analogs for inhibition of histamine release. 1
NO127746B (fi)
FI78906B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara piperidinopropoxibenshydrolderivat.
AU764468B2 (en) Substituted 1-(piperidin-4-yl)-3-(aryl)-isothioureas, their preparation and therapeutic use
NL8105623A (nl) Nieuwe hydroxyfenyltetrahydropyridineverbindingen, hun zouten, werkwijze voor hun bereiding en tussenprodukten bij de bereiding, toepassing als geneesmiddelen en samenstelling die zij bevatten.
FI81088C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva, rena enantiomerer av n-n-propyl-3-(3-hydroxifenyl)-piperidinderivater.
JPS598265B2 (ja) オメガ − アミノアルコキシビフエニルルイ マタハ ソノサンフカエンノセイゾウホウ
JPS6340190B2 (fi)
US4631277A (en) Hexahydrodibenzodioxane compounds and pharmaceutical compositions
US3701786A (en) Dibenzofuranyl-aminoalcohols

Legal Events

Date Code Title Description
SPCG Supplementary protection certificate granted

Free format text: PRODUCT NAME: PAROXETINUM

Spc suppl protection certif: L19940002; L9

Extension date: 19990129