DK169730B1 - Arylimidderivater samt fremgangsmåde til fremstilling af arylpiperidincarbinolderivater - Google Patents

Arylimidderivater samt fremgangsmåde til fremstilling af arylpiperidincarbinolderivater Download PDF

Info

Publication number
DK169730B1
DK169730B1 DK380986A DK380986A DK169730B1 DK 169730 B1 DK169730 B1 DK 169730B1 DK 380986 A DK380986 A DK 380986A DK 380986 A DK380986 A DK 380986A DK 169730 B1 DK169730 B1 DK 169730B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
formula
alkyl
trans
phenyl
derivatives
Prior art date
Application number
DK380986A
Other languages
English (en)
Other versions
DK380986A (da
DK380986D0 (da
Inventor
Erol Ali Faruk
Roger Thomas Martin
Original Assignee
Beecham Group Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB858520153A external-priority patent/GB8520153D0/en
Priority claimed from GB868612579A external-priority patent/GB8612579D0/en
Application filed by Beecham Group Plc filed Critical Beecham Group Plc
Publication of DK380986D0 publication Critical patent/DK380986D0/da
Publication of DK380986A publication Critical patent/DK380986A/da
Priority to DK199400745A priority Critical patent/DK173902B1/da
Application granted granted Critical
Publication of DK169730B1 publication Critical patent/DK169730B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/86—Oxygen atoms
    • C07D211/88—Oxygen atoms attached in positions 2 and 6, e.g. glutarimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

DK 169730 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte arylimidderivater samt en hidtil ukendt fremgangsmåde, ved hvilke arylimidderivaterne omdannes til arylpiperidincarbinoler.
GB 1.422.263 og US 4.007.196 beskriver forbindelser med formlen A 5 CH2OR2 hvor kA betegner hydrogen, trifluor-C^ alkyl, alkyl eller alky-nyl, 10 betegner en alkyl- eller alkynylgruppe med 1-4 carbonato- mer, eller en phenylgruppe eventuelt substitueret med alkyl, alkylthio, alkoxy, halogen, nitro, acylamino, methylsulfonyl eller methylendioxy, eller betegner tetra-hydronaphthyl, og 15 X betegner hydrogen, alkyl med 1-4 carbonatomer, alkoxy, trifluoralkyl, hydroxy, halogen, methylthio eller aralkyl-oxy.
Forbindelserne med formlen A angives at have farmakologiske egenskaber, som gør dem anvendelige som antidepressiva.
20 En forbindelse, som har vist sig at være særlig værdifuld, er paroxe-tin [R·'· = H, R^ = 5-(l,3-benzdioxylyl), X = 4-F], som er i (-)-trans-konf i guration.
I de ovenfor nævnte patentskrifter fremstilles forbindelserne med formlen A under anvendelse af et mellemprodukt med formlen B 25
B
CH2OII
2 DK 169730 B1 hvor bA og X er som defineret ovenfor.
Piperidincarbinolerne med formlen B fremstilles ved reduktion af en ester med formlen C 5 R1 -3^ ^^ ^ COOCH3 med et complext metalhydrid-reduktionsmiddel.
Forbindelsen med formlen C opnås ved at omsætte arecolin (når eA = methyl) eller arecolinhomologe med phenyl- (eller substitueret phe-10 nyl-) magnesiumbromid. Denne procedure har de ulemper, at arecolin er et stærkt irriterende stof, og at esteren med formlen C opnås som en blanding af forbindelser med cis- og trans-konfiguration.
Der er nu blevet udviklet en hidtil ukendt fremgangsmåde til fremstilling af piperidincarbinoler, hvilken fremgangsmåde med fordel 15 undgår anvendelsen af arecolin, og ved hvilken fremgangsmåde trans-isomeren selektivt fremstilles med et godt totaludbytte.
Den foreliggende opfindelse angår derfor arylimidderivater med formlen II
Ar 4 f „c°2* 1 m i3 20 hvor R.3 er hydrogen, alkyl eller aralkyl, er alkyl, og
Ar er phenyl, der eventuelt er monosubstitueret med alkyl med 1-4 carbonatomer, alkoxy, trifluoralkyl, hydroxy, halogen, 3 DK 169730 B1 methylthio eller aralkyloxy, med undtagelse af de forbindelser, hvor R^ er hydrogen eller phenyl, er ethyl, og Ar er phenyl.
Den foreliggende opfindelse angår endvidere en fremgangsmåde til 5 fremstilling af en forbindelse med formlen I
Ar ό,.α^κ , i» hvor Ar og er som defineret ovenfor,
ved reduktion af en forbindelse med formlen II
10
Ar 4 ] ,00/ 1 11 R3 hvor Ar, og R^ er som defineret ovenfor.
I formlen I og II kan Ar være ~0-x· hvor X er som defineret for formlen A. Det foretrækkes, at X er fluor eller hydrogen, R^ er 15 hydrogen, methyl eller benzyl, og R^ er ethyl.
Reduktionen kan udføres på konventionel måde under anvendelse af et metalhydrid, fx under anvendelse af lithiumaluminiumhydrid eller aluminiumhydrid i et inert opløsningsmiddel såsom tetrahydrofuran eller i en tetrahydrofuran/toluen-blanding.
20 Forbindelserne med formlen I opnås i trans-konfigurationen, men som en blanding af enantiomerer. Forbindelserne kan opspaltes i deres enantiomere former ved konventionelle metoder såsom ved anvendelse af en optisk aktiv syre, fx (+)-2'-nitrotartranilsyre eller (-)-di-p-toluoylvinsyre.
4 DK 169730 B1
Forbindelserne med formlen I kan anvendes som mellemprodukter ved fremstillingen af forbindelser med formlen A under anvendelse af de procedurer, som er beskrevet i GB 1.422.263 eller US 4.007.196.
Forbindelserne med formlen II kan fremstilles ved omsætning af pas-5 sende kanelsyreesterderivater såsom alkyl- og arylestere med alkyl-amidomalonater med formlen III, hvor R3 og R4 er som defineret ovenfor.
co2r4 10 ch2
CONHR3 III
Reaktionen kan udføres som en kondensation i et base/opløsningsmid-delsystem, fx natriumhydrid/dimethylsulfoxid; kalium-tert.butoxid i 15 ethanol eller tetrahydrofuran; eller natriummethoxid eller -ethoxid i ethylacetat.
Forbindelserne med formlen II fremstilles med fordel som en "single pot"-reaktion til dannelse af cinnamatet in situ fra det egnede benz-aldehyd. Det egnede alkylamidomalonat sættes fx til en blanding af 20 benzaldehydet og natriummethoxid i ethylacetat.
Forbindelser med formlen II, hvor R3 = alkyl eller aralkyl, kan endvidere fremstilles ved konventionel alkylering af forbindelser med formlen II, hvor R3 - H. Esterimider med formlen II, hvor R3 = H, kan fx omsættes med alkyl- eller aralkylhalogenider i nærværelse af svage 25 baser såsom kaliumcarbonat.
Betegnelserne alkyl, aryl, aralkyl, alkoxy og aralkyloxy omfatter i nærværende sammenhæng grupper, hvor alkyIdelen er ligekædet eller forgrenet og indeholder 1-6 carbonatomer, især 1-4 carbonatomer, og aryldelen er phenyl.
30 Følgende eksempler belyser fremstillingen af hidtil tikendte mellemprodukter ifølge den foreliggende opfindelse (eksemplerne 1-4) og den 5 DK 169730 B1 hidtil ukendte fremgangsmåde ifølge den foreliggende opfindelse (eksemplerne 5-9).
EKSEMPEL 1 (±)-trans:3-Ethoxycarbonyl-4- (4' -fluorphenyl)piperidin-2,6-dion (El) 5 Kalium-tert.butoxid (1,01 g) blev sat til en opløsning af ethylamido- malonat (1,38 g) i tetrahydrofuran (38 ml) og holdt ved 33°G. Efter afkøling til 25°C blev ethyl-4-fluorcinnamat (1,50 g) tilsat, og blandingen blev omrørt natten over ved stuetemperatur. Saltopløsning blev tilsat, blandingen blev ekstraheret med ethylacetat (3 x 60 ml), 10 og den organiske opløsning blev tørret og inddampet, hvilket gav det rå produkt. Dette blev chromatograferet på silicagel under anvendelse af tør ether som elueringsmiddel, hvilket gav titelforbindelsen (0,92 g, 43%), smeltepunkt 97-99°C.
^-NMR-Spektrum (CDCI3): S (ppm) = 1,07 (t, J - 8 Hz, 3H), 2,67-2,90 15 (m, 2H), 3,50-3,84 (m, 2H), 4,00 (q, J = 8 Hz, 2H), 6,70-7,27 (m, 4H), 8,90 (bred s, IH).
EKSEMPEL 2 (±) -trans-3-Ethoxycarbonyl-4- (4' -fluorphenyl) -N-methylpiperidin-2,6-dion (E2) 20 a) Natriumhydrid (80%, 2,6 g) blev langsomt sat til en omrørt opløsning af ethyl-N-methylamidomalonat (11,9 g) i dimethylsulfoxid (50 ml) under nitrogen. Efter at hydrogenudviklingen var ophørt, og den mørke opløsning var afkølet til stuetemperatur, blev ethyl-4-fluorcinnamat (15,3 g) tilsat i én portion sammen med yderligere 25 dimethylsulfoxid (10 ml), og det hele blev omrørt ved stuetemperatur i 19 timer. Efter ekstraktion med petroleumsether (3 x 16 ml) blev blandingen omrørt og neutraliseret ved tilsætning af iseddike (4,9 ml) efterfulgt af tilsætning af ethylacetat (75 ml) og vand (35 ml). Den organiske opløsning blev skilt fra, vasket med salt- 6 DK 169730 B1 opløsning (30 ml), natriumhyd.rogencarbonatopløsning (22 ml) og saltopløsning og endelig tørret over vandfrit natriumsulfat. Inddampning gav et off-white krystallinsk fast stof (22,7 g), som blev tritureret med isopropylether før filtrering og tørring, hvilket gav titelfor-5 bindeisen som et hvidt krystallinsk fast stof (20,0 g, 86%), smeltepunkt 91-96°C.
1H-NMR-Spektrum (CDC13): S (ppm) =1,10 (t, J = 8 Hz, 3H), 2,75-3,00 (m, 2H), 3,18 (s, 3H), 3,50-3,90 (m, 2H), 4,10 (q, J = 8Hz, 2H), 6,80-7,30 (m, 4H).
10 b) En opløsning af forbindelse El (±)-trans-3-ethoxycarbonyl-4-(4'-fluorphenyl)piperidin-2,6-dion (1,0 g) i vandfrit dimethylformamid blev omrørt og afkølet til ca. 0°C, og methyliodid (0,67 g) og vandfrit kaliumcarbonat (0,51 g) blev tilsat. Blandingen blev omrørt ved 0-2° C i 7,5 timer, hvorefter den blev fortyndet med vand og ekstra-15 heret med ethylacetat (100 ml). Ekstrakten blev vasket med vand, saltopløsning og tørret over vandfrit natriumsulfat. Inddampning gav titelforbindelsen som en lysegul olie, ca. 90% ren bedømt ved NMR-spektroskopi.
EKSEMPEL 3 20 (±) - trans - 3 - E thoxycarbonyl - 4 - (4' -fluorphenyl)piperidin-2,6-dion (E3)
En opløsning af ethylamidomalonat (17,5 g, 1,0 ækv. ved 70%) i ethylacetat (50 ml) blev sat til en opløsning af ethyl-4-fluorcinnamat (21,6 g, 0,1 mol ved 90%) i ethylacetat (200 ml) med natriummethoxid (7,6 g) i løbet af 0,5 time ved 20°C. Opslæmningen blev omrørt i 8 25 timer ved 20°C og 72 timer ved 5°C. Opslæmningen blev derpå sat til en blanding af vand (200 ml) og eddikesyre (2,5 ækv.).
Efter fraskillelse af ethylacetatet blev opløsningsmidlet afdampet under reduceret tryk, og produktet blev isoleret ved hjælp af krystallisation af propan-2-ol ved tilsætning af heptan. Udbytte = 30 5,2 g.
7 DK 169730 B1
Produktet var en blanding af 20% methyl og 80% ethylestere.
Strukturen blev bekræftet ved NMR- og HPLC-sammenligning med N-me-thylækvivalenten (E2).
EKSEMPEL 4 5 (±)-trans-3-Ethoxycarbonyl-4-(4'-fluorphenyl)-N-methylpiperidin-2,6- dion (E4)
En opløsning af p-fluorbenzaldehyd (100 g) i ethylacetat (100 ml) blev langsomt sat til en blanding af natriummethoxid (105 g) i ethylacetat (900 ml) under opretholdelse af en temperatur på 10-20°G og 10 omrøring i yderligere 30 minutter ved 15-25eC. En opløsning af tørret ethyl-N-methylamidomalonat (139 g) i ethylacetat (200 ml) blev derpå tilsat i løbet af 1 time under opretholdelse af en temperatur på 15-25°C og omrøring i yderligere 1-2 timer. Den dannede blanding blev sat til en opløsning af eddikesyre (120 g) i vand (475 ml) og omrørt 15 i 15 minutter. Den nedre vandige fase blev derpå skilt fra og bortkastet. Opløsningsmidlet blev vasket med mættet saltopløsning (250 ml). Opløsningsmidlet blev fjernet ved vakuumdestillation og erstattet med propan-2-ol, og blandingen blev derpå afkølet under omrøring, hvilket gav den krystallinske titelforbindelse. Vand 20 (600 ml) blev tilsat over 30 minutter, og blandingen blev omrørt i 1-2 timer ved 15-25°C. Produktet blev filtreret og vasket med vand og derpå med isopropylether inden tørring. Udbytte 80-90%.
EKSEMPEL 5 (+) -trans-4- (4' -Fluorphenyl)-3-hydroxymethyl-N-methylpiperidin (E5) 25 Forbindelse E2 (±)-trans-3-ethoxycarbonyl-4-(4'-fluorphenyl)-N-meth-ylpiperidin-2,6-dion (18,0 g) i tetrahydrofuran (80 ml) blev langsomt sat til en opløsning af lithiumaluminiumhydrid (6,0 g) i tetrahydrofuran (40 ml) under nitrogen, idet temperaturen blev holdt under 40°C. Da tilsætningen var fuldført, blev reaktionsblandingen omrørt 8 DK 169730 B1 ved stuetemperatur natten over, derpå opvarmet til 50°C i ca. 7 timer og endelig omrørt natten over ved stuetemperatur.
Sønderdeling blev udført ved omhyggelig tilsætning af vand (30 ml) efterfulgt af 10%'s vandig natriumhydroxidopløsning (6,0 ml). Den 5 hydrolyserede blanding blev omrørt i 1 1/2 time inden frafiltrering af de præcipiterede salte, som blev vasket med ethylacetat (50 ml). Filtratet blev tørret over vandfrit natriumsulfat og inddampet, hvilket gav et fast produkt, som blev tritureret med ether, filtreret og tørret, hvilket gav titelforbindelsen (9,0 g, 65%), smeltepunkt 122-10 126°C.
^H-NMR-Spektrum (DMSO-dg): δ (ppm) - 1,56-1,92 (m, 5H), 2,15-2,29 (m, 4H), 2,77-2,85 (d, IH), 2,88-2,99 (m, IH), 3,02-3,14 (m, 2H), 3,38 (s, IH), 7,06-7,29 (m, 4H).
Opspaltning 15 Titelforbindelsen E5 (8,6 g) og (+)-2'-nitrotartranilsyre (10,4 g) blev opløst i varm acetone (70 ml), og vand (1,9 ml) blev tilsat.
Efter afkøling og henstand ved 5°C i 2 dage blev det krystallinske salt frafiltreret, vasket med acetone og tørret under vakuum (7,7 g, 39%).
20 Saltet (7,6 g) blev suspenderet i vand, og et let overskud af fortyndet saltsyre blev tilsat til præcipitation af tartranilsyren, som blev frafiltreret og vasket med vand. Filtratet blev gjort basisk med natriumcarbonatopløsning og ekstraheret med ethylacetat (i alt 60 ml), og ekstrakterne blev vasket med natriumcarbonatopløsning og 25 vand og tørret over vandfrit natriumsulfat.. Inddampning gav (-)-trans-4-(4' -fluorphenyl)-3-hydroxymethyl-N-methylpiperidin som et krystallinsk fast stof, som blev tritureret med ether/petroleumsether (kogepunkt 60-80°C), filtreret og tørret (3,1 g, udbytte 95%), smel-
Ofk tepunkt 102-103°C, [a] p = -37° (c = 5 i acetone).
9 DK 169730 B1 EKSEMPEL 6 (±) -trans-4- (4' -Fluorphenyl) -3-hydroxymethylpiperidin
Forbindelse El (±)-trans-3-ethoxycarbonyl-4-(4'-fluorphenyl) p ip er i ~ din-2,6-dion (2,0 g) blev reduceret med lithiumaluminiumhydrid 5 (0,58 g) under tilbagesvaling med tetrahydrofuran (50 ml) i 4 timer.
Oparbejdning som beskrevet i eksempel 5 gav titelforbindelsen som et fast stof (0,28 g, 22%).
EKSEMPEL 7 (±)-trans-4-(4'-Fluorphenyl)-3-hydroxymethyl-N-methylpiperidin (E7) 10 Forbindelse E4 (34 g) i toluen (150 ml) blev langsomt sat til en opslæmning af lithiumaluminiumhydrid (10 g) i en tetrahydrofuran/tolu-en-blanding (50/150 ml) under opretholdelse af en temperatur på 0-5°G under nitrogen. (Kommercielt tilgængelige opløsninger af lithiumaluminiumhydrid i tetrahydrofuran/toluen er endvidere blevet anvendt 15 med succes). Blandingen blev omrørt i yderligere 1-5 timer og lodes derpå opvarme til· 15-25°C natten over. Overskuddet af lithiumaluminiumhydrid blev ødelagt ved omhyggeligt kontrolleret tilsætning af vand (10 ml), fortyndet 15%'s natriumhydroxid (10 ml) og vand (30 ml). De faste stoffer blev derpå fjernet ved filtrering og genopslæmmet i 20 toluen (100 ml). De forenede toluenfaser blev koncentreret til et lille volumen (75 ml) og hældt i petroleumsether (100-120eC) (25 ml).
Efter omrøring i 8-24 timer blev produktet isoleret ved filtrering, vasket med petroleumsether (10 ml) og tørret. Udbytte = 65-75%.
EKSEMPEL 8 25 (-)-trans-4-(4'-Fluorphenyl)-3-hydroxymethyl-N-methylpiperidin
Forbindelse E7 (5 g) blev opløst i acetone (50 ml) og sat til en opløsning af (-)-di-p-toluoylvinsyre (11,25 g) i acetone (50 ml) ved 15-25°C. Blandingen blev omrørt i 1 time ved 15-25°C og derpå i yder- 10 DK 169730 B1 ligere i time ved 0-10°C. Det krystallinske salt blev frafiltreret, vasket med acetone og tørret. Udbytte = 40-45%.
Saltet (6 g) blev suspenderet i vand og methylendichlorid (MDC).
(-) -trans-4-(4' -Fluorphenyl-3-hydroxymethyl-N-methylpiperidinet blev 5 ekstraheret i MDC under anvendelse af natriumhydroxid. Afdampning af MDC gav en olie, som blev genopløst i toluen. Toluenet blev fjernet ved afdampning, hvilket gav en olie. Tilsætning af heptan og triture-ring gav et krystallinsk fast stof, som blev frafiltreret og tørret. Udbytte - 85-89%, [a] jj = -35° (c = 1 i methanol).
10 EKSEMPEL 9 (±) -trans-4- (4' -Fluorphenyl) -3-hydroxymethyl-N-methylpiperidin (E9)
Lithiumaluminiumhydrid (3,24 g; 0,085 mol) blev under omrøring sat til tør tetrahydrofuran (200 ml) ved 0°C under en nitrogenatmosfære. Koncentreret svovlsyre (2,16 ml) blev derpå tilsat dråbevis, og 15 blandingen blev omrørt ved 0°C i 1 time, hvilket gav en opløsning af aluminiumhydrid. Imidet (E2, 10,Og; 0,034 mol) blev tilsat som en opløsning i tør tetrahydrofuran (199 ml), og blandingen blev omrørt ved 0-5°C i 4-5 timer og derpå ved stuetemperatur natten over. Natriumhydroxid (16,2 ml af en 40%'s vandig opløsning) blev tilsat, og det 20 dannede præcipitat blev filtreret og vasket. Filtrering blev gentaget adskillige gange for at fjerne uklarhed, hvorpå filtratet og vaske-fasen blev inddampet under vakuum, hvilket gav produktet som en orange olie (6,9 g, 91%), som kunne krystalliseres af ether, smeltepunkt 122-123°C.

Claims (5)

1. Arylimidderivat med formlen II co9r1 ic R3 5 hvor r3 er hydrogen, alkyl eller aralkyl, R1 er alkyl, og Ar er phenyl, der eventuelt er monosubstitueret med alkyl med 1-4 carbonatomer, alkoxy, trlfluoralkyl, hydroxy, 10 halogen, methylthio eller aralkyloxy, med undtagelse af de forbindelser, hvor er hydrogen eller phenyl, R1 er ethyl, og Ar er phenyl.
2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at Ar er en gruppe med formlen 15 hvor X er valgt fra gruppen bestående af hydrogen, alkyl, al koxy, trifluoralkyl, hydroxy, halogen, methylthio og aralkyloxy.
3. Forbindelse ifølge krav 1, 20 kendetegnet ved, at den er (±)-trans-3-ethoxycarbonyl-4-(4'-fluorphenyl)piperidin-2,6-dion eller (±) -trans-3-ethoxycarbonyl-4- (4' -fluorphenyl) -N-methylpiperidin-2,6-dion. Fremgangsmåde til fremstilling af en arylpiperidincarbinol med 25 formlen I 12 DK 169730 B1 Ar .· CH20H I l hvor og Ar er som defineret i krav i eller 2, med undtagelse af de forbindelser, hvor er hydrogen eller 5 phenyl, og Ar er phenyl, kendetegnet ved, at en forbindelse med formlen II Ar
4 T χοο2.4 R3 hvor R^, r4 og Ar er som defineret i krav 1 eller 2, reduceres. 10
5. Fremgangsmåde ifølge krav 4, kendetegnet ved, at reduktionen udføres med et metalhy-drid-reduktionsmiddel.
DK380986A 1985-08-10 1986-08-08 Arylimidderivater samt fremgangsmåde til fremstilling af arylpiperidincarbinolderivater DK169730B1 (da)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK199400745A DK173902B1 (da) 1985-08-10 1994-06-22 Fremgangsmåde til fremstilling af paroxetin eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8520153 1985-08-10
GB858520153A GB8520153D0 (en) 1985-08-10 1985-08-10 Chemical process
GB8612579 1986-05-23
GB868612579A GB8612579D0 (en) 1986-05-23 1986-05-23 Chemical process

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK380986D0 DK380986D0 (da) 1986-08-08
DK380986A DK380986A (da) 1987-02-11
DK169730B1 true DK169730B1 (da) 1995-01-30

Family

ID=26289644

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK380986A DK169730B1 (da) 1985-08-10 1986-08-08 Arylimidderivater samt fremgangsmåde til fremstilling af arylpiperidincarbinolderivater

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4902801A (da)
EP (1) EP0223334B1 (da)
JP (2) JPH0696551B2 (da)
AU (1) AU582456B2 (da)
BG (1) BG61319B2 (da)
CA (1) CA1310649C (da)
CY (1) CY1708A (da)
DE (1) DE3680184D1 (da)
DK (1) DK169730B1 (da)
ES (2) ES2000603A6 (da)
GR (1) GR862102B (da)
HK (1) HK69793A (da)
IE (1) IE58831B1 (da)
MX (1) MX171822B (da)
NZ (1) NZ217141A (da)
PT (1) PT83179B (da)
SG (1) SG27793G (da)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8714707D0 (en) * 1987-06-23 1987-07-29 Beecham Group Plc Chemical process
DK588289D0 (da) * 1989-11-22 1989-11-22 Ferrosan As Ny heterocyklisk kemi
JPH04288059A (ja) * 1991-03-14 1992-10-13 Nippon Paint Co Ltd 複素環化合物及びその製造法
GB9209687D0 (en) * 1992-05-06 1992-06-17 Smithkline Beecham Plc Novel process
US5258517A (en) * 1992-08-06 1993-11-02 Sepracor, Inc. Method of preparing optically pure precursors of paroxetine
GB9305175D0 (en) * 1993-03-13 1993-04-28 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9325644D0 (en) * 1993-12-15 1994-02-16 Smithkline Beecham Plc Novel formulation
US6444190B2 (en) 1995-08-03 2002-09-03 Fmc Corporation Reduction compositions and processes for making the same
AU4997096A (en) * 1995-08-03 1997-03-05 Fmc Corporation Reductions using hydrides
ES2121685B1 (es) * 1996-04-10 1999-09-16 Vita Invest Sa Procedimiento para la obtencion de (+)-trans-4(4-fluoro-fenil)-3-hidroximetil-1-metilpiperidina.
JP3446468B2 (ja) 1996-04-15 2003-09-16 旭硝子株式会社 ピペリジンカルビノール類の製造方法
US5936090A (en) * 1996-05-24 1999-08-10 Fmc Corporation Processes for the reduction of imide ester functionality
EP0812827B1 (en) * 1996-06-13 2009-09-02 Sumitomo Chemical Company, Limited Piperidine derivative as intermediates for the preparation of paroxetine and process for their preparation
US6638948B1 (en) 1996-09-09 2003-10-28 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Amorphous paroxetine composition
WO1998013319A1 (en) * 1996-09-24 1998-04-02 Fmc Corporation Novel reduction compositions and processes for making the same
GB9623359D0 (en) * 1996-11-09 1997-01-08 Smithkline Beecham Plc Novel process
ES2329739T3 (es) * 1997-04-07 2009-11-30 Georgetown University Analogos de cocaina.
GB9710004D0 (en) * 1997-05-17 1997-07-09 Knoll Ag Chemical process
AU7708998A (en) * 1997-05-29 1998-12-30 Smithkline Beecham Corporation Novel process
KR100543614B1 (ko) 1997-06-10 2006-01-20 신톤 비.브이. 4-페닐피페리딘 화합물
EP0969002B1 (en) * 1998-06-29 2003-08-27 SUMIKA FINE CHEMICALS Co., Ltd. L-tartrate of trans-(-)-4-(4-fluorophenyl)-3-hydroxymethyl-piperidine compound and process for preparing the same
CH689805A8 (fr) * 1998-07-02 2000-02-29 Smithkline Beecham Plc Méthanesulfonate de paroxétine, procédé pour sa préparation et compositions pharmaceutiques le contenant.
CZ20011465A3 (cs) * 1998-11-02 2001-08-15 Synthon B. V. Způsob přípravy 4-arylpiperidin-3-methanolů a příbuzných sloučenin
GB9915303D0 (en) * 1999-06-30 1999-09-01 Smithkline Beecham Plc Novel process
IT1313702B1 (it) * 1999-08-02 2002-09-09 Chemi Spa Processo per la preparazione di derivati 3-sostituiti di 4-fenil-piperidine.
GB9920147D0 (en) * 1999-08-25 1999-10-27 Smithkline Beecham Plc Novel process
WO2001029002A1 (en) * 1999-10-20 2001-04-26 Smithkline Beecham Plc Process for the preparation of 4-(fluorophenyl)piperidine esters
GB9924882D0 (en) * 1999-10-20 1999-12-22 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9924855D0 (en) * 1999-10-20 1999-12-22 Smithkline Beecham Plc Novel processes
GB9930577D0 (en) * 1999-12-23 2000-02-16 Smithkline Beecham Plc Novel process
AU2000246280A1 (en) * 2000-05-12 2001-11-20 Synthon B.V. Tosylate salts of 4-(p-fluorophenyl)-piperidine-3-carbinols
US6833458B2 (en) 2000-06-05 2004-12-21 Development Center For Biotechnology Practical syntheses of chiral trans-3, 4-disubstituted piperidines and the intermediates
AU2001211337A1 (en) * 2000-10-06 2002-04-15 Smithkline Beecham Plc Process for the preparation of aryl-piperidine carbinols and intermediates thereof
US6881845B2 (en) * 2001-01-04 2005-04-19 Ferrer Internacional, S.A. Process for preparing (±)trans-4-p-fluorophenyl-3-hydroxymethyl-1-methylpiperidine
US6777554B2 (en) 2001-02-05 2004-08-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Preparation of N-methylparoxetine and related intermediate compounds
EP1362032A2 (en) * 2001-02-24 2003-11-19 Spurcourt Limited Process of preparing paroxetine and intermediates for use therein
WO2002100829A2 (en) 2001-06-13 2002-12-19 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the preparation of paroxetine substantially free of alkoxy impurities
KR100477048B1 (ko) * 2002-07-05 2005-03-17 임광민 피페리딘 화합물의 새로운 제조방법
WO2004043921A1 (en) * 2002-11-11 2004-05-27 Natco Pharma Limited Novel process for the preparation of 4-aryl-3-hydroxymethyl-1-methylpiperidines.
US20050266082A1 (en) * 2004-05-26 2005-12-01 Patel Satishkumar A Preparation of stable paroxetine HC1 ER tablets using a melt granulation process
CN101205211B (zh) * 2006-12-19 2011-12-14 北京德众万全药物技术开发有限公司 一种盐酸帕罗西汀重要中间体的制备方法
IN2013MU03596A (da) * 2013-11-18 2015-07-24 Piramal Entpr Ltd
CN104262255A (zh) * 2014-09-22 2015-01-07 四川大学 一种不对称催化合成γ-硝基吡唑酰胺化合物的方法
CN104402800A (zh) * 2014-12-02 2015-03-11 千辉药业（安徽）有限责任公司 一种反式-4-(4-氟苯基)-3-羟甲基-1-甲基哌啶的制备方法
WO2022269643A1 (en) * 2021-06-25 2022-12-29 Vihita Chem Private Limited An improved process for the preparation of intermediate for paroxetine

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE625656A (da) * 1961-12-05
NL125654C (da) * 1963-12-17 1900-01-01
US3666746A (en) * 1969-06-25 1972-05-30 Gaf Corp Pyrrolidonylphenyl azo dyestuffs
US3681327A (en) * 1970-07-01 1972-08-01 Exxon Research Engineering Co N-methylenethiophosphate derivatives of 1,3-thiazines and 1,4-thiazanes
GB1422263A (en) * 1973-01-30 1976-01-21 Ferrosan As 4-phenyl-piperidine compounds
US3947460A (en) * 1974-06-27 1976-03-30 Sandoz, Inc. 5-Hydroxy-5-substituted phenyl-pyrrolidones and piperidinones
EP0047516B1 (en) * 1980-09-04 1984-01-04 Toray Industries, Inc. Propylamine derivative and process of manufacturing the same
US4585777A (en) * 1984-02-07 1986-04-29 A/S Ferrosan (-)-Trans-4-(4-fluorophenyl)-3-(4-methoxyphenoxy)methylpiperidine for potentiating 5-HT

Also Published As

Publication number Publication date
JPH07138228A (ja) 1995-05-30
BG61319B2 (bg) 1997-05-30
AU582456B2 (en) 1989-03-23
CA1310649C (en) 1992-11-24
SG27793G (en) 1993-05-21
PT83179B (pt) 1989-03-30
JPH08809B2 (ja) 1996-01-10
JPS6239566A (ja) 1987-02-20
EP0223334A1 (en) 1987-05-27
IE58831B1 (en) 1993-11-17
DE3680184D1 (de) 1991-08-14
DK380986A (da) 1987-02-11
PT83179A (en) 1986-09-01
EP0223334B1 (en) 1991-07-10
NZ217141A (en) 1989-06-28
JPH0696551B2 (ja) 1994-11-30
IE862135L (en) 1987-02-10
MX171822B (es) 1993-11-17
ES2000603A6 (es) 1988-03-01
ES2005745A6 (es) 1989-03-16
HK69793A (en) 1993-07-30
DK380986D0 (da) 1986-08-08
CY1708A (en) 1994-01-14
AU6101286A (en) 1987-02-12
US4902801A (en) 1990-02-20
GR862102B (en) 1986-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK169730B1 (da) Arylimidderivater samt fremgangsmåde til fremstilling af arylpiperidincarbinolderivater
US4243807A (en) 4-Phenoxymethyl-piperidines
US5039803A (en) Process for preparing aryl-substituted piperidines
US4861893A (en) Chemical process
ES2226185T3 (es) Procedimiento para la preparacion de 1,4-dihidropiridinas y compuestos utilizados en dicho procedimiento.
KR920000762B1 (ko) 벤조티아진 유도체의 제조방법
DK173902B1 (da) Fremgangsmåde til fremstilling af paroxetin eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf
NO147838B (no) Mellomprodukt til bruk ved fremstilling av det hypotensive middel 2-(4-(2-furoyl)piperazin-1-yl)-4-amino-6,7-dimetoksykinazolin
FI87561C (fi) Foerfarande foer framstaellning av fenylpiperidinkarbinoler samt i foerfarandet anvaendbara nya mellanprodukter
WO1989006230A1 (en) Cyano-dienes, halopyridines, intermediates and a process for their preparation
HU195773B (en) Process for preparing alkyl esters of 4-alkoxy-3-pyrrolin-2-on-1-yl-acetic acid
EP0578849B1 (en) Process for the preparation of 1,3-dioxane-4,6-dione derivates
CA3097628A1 (en) Intermediates and processes for the preparation of linagliptin and its salts
NO862917L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av dihydrochinolinonderivater, samt av mellomprodukter og deres fremstilling.
NO750877L (da)
EP0199485B1 (en) Intermediates and process
HU213533B (en) Process for producing 3-(hydroxymethyl)-1-propargylimidazolidine-2,4-dione
CA1327585C (en) Process for preparing aryl piperidine diones
US4254279A (en) Ester resolution process
JPS6257624B2 (da)
NO853732L (no) Fremgangsm¨te til fremstilling av pyrazolonderivater.
EP0236754A1 (en) Novel process for preparing 4-acetyl isoquinolinone compounds
NO174294B (no) Fremgangsmaate og mellomprodukter for fremstilling av piperidin- karbinoler
IE63293B1 (en) New process for separating optical isomers of 1,4-dihydropyridine derivatives
NO790342L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av alkyl-2-arylakrylater

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PUP Patent expired