JPH08809B2 - 中間体化合物及びその製造方法 - Google Patents

中間体化合物及びその製造方法

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JPH08809B2
JPH08809B2 JP6133871A JP13387194A JPH08809B2 JP H08809 B2 JPH08809 B2 JP H08809B2 JP 6133871 A JP6133871 A JP 6133871A JP 13387194 A JP13387194 A JP 13387194A JP H08809 B2 JPH08809 B2 JP H08809B2
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エロル・アリ・フアルク
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ビーチャム グループ ピーエルシー
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はアリールピペリジンカル
ビノールを製造する方法において使用する中間体化合物
及びその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】英国特許第１４２２２６３号及び米国特
許第４００７１９６号は式Ａ化５
【０００３】
【化５】
【０００４】（式中、Ｒ1 は水素、トリフルオロ（Ｃ1
〜4 ）アルキル、アルキルまたはアルキニルであり、Ｒ
2 は１〜４個の炭素原子を有するアルキルまたはアルキ
ニル基を表わすかあるいは場合によりＣ1 〜4 アルキ
ル、アルキルチオ、アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ア
シルアミノ、メチルスルホニルまたはメチレンジオキシ
により置換されたフェニル基を表すかあるいはテトラヒ
ドロナフチルを表しそしてＸは水素、１〜４個の炭素原
子を有するアルキル、アルコキシ、トリフルオロアルキ
ル、ヒドロキシ、ハロゲン、メチルチオまたはアルアル
キルオキシを表す）の化合物を開示している。
【０００５】式Ａの化合物は抗うつ剤としてこれを有用
にする薬理学的性質を有するとして開示されている。
【０００６】特に価値があると判明した一つの化合物は
（−）−トランス配置にあるパロキセチン〔Ｒ1 ＝Ｈ、
Ｒ2 ＝５−（１，３−ベンズジオキシリル）、Ｘ＝４−
Ｆ〕である。
【０００７】上記特許において、式Ａの化合物は式Ｂ化
６
【０００８】
【化６】
【０００９】（式中、Ｒ1 及びＸは上に定義したとおり
である）の中間体を用いてつくられた。
【００１０】式Ｂのピペリジンカルビノールは複合金属
水素化物還元剤を用いての式Ｃ化７
【００１１】
【化７】
【００１２】のエステルの還元によりつくられる。
【００１３】式Ｃの化合物は（Ｒ1 がメチルである場合
の）アレコリンまたはアレコリン同族体を臭化フェニル
（または置換フェニル）マグネシウムと反応させること
により得られる。
【００１４】この方法はアレコリンが強力な刺激物質で
あるという欠点を有しそして式Ｃのエステルがシス形態
化合物とトランス形態化合物との混合物として得られる
欠点を有する。
【００１５】
【発明が解決しようとする課題】本発明者はアレコリン
の使用を有利に避けそして良好な全体的収率でトランス
−異性体を選択的に製造するピペリジンカルビノールの
新規な製造方法を見いだした。
【００１６】この方法は、式（Ｉ）化８
【００１７】
【化８】
【００１８】（式中、Ａｒはアリールまたは置換アリー
ル基を表しそしてＲ3 は水素、アルキルまたはアルアル
キル基を表わす）の化合物を製造する方法において、
【００１９】式（ＩＩ）化９
【００２０】
【化９】
【００２１】（式中、Ａｒ及びＲ3 は式（Ｉ）のために
定義したとおりでありそしてＲ4 はアルキル基である）
の化合物を還元することよりなる製造方法である。
【００２２】式（Ｉ）及び（ＩＩ）において、Ａｒは次
式化１０
【００２３】
【化１０】
【００２４】（但しＸは式Ａのために定義したとおりで
ある）であってよい。好ましくは、Ｘは弗素または水素
であり、Ｒ3 は水素、メチルまたはベンジルでありそし
てＲ4 はエチルである。
【００２５】還元はテトラヒドロフランのような不活性
溶媒中でまたはテトラヒドロフラン／トルエン混合物中
で金属水素化物、例えば水素化アルミニウムリチウムま
たは水素化アルミニウムを用いて都合よく行われること
が出来る。
【００２６】式（Ｉ）の化合物はトランス形態で得られ
るがしかし光学対掌体の混合物として得られる。その化
合物は光学的に活性な酸、例えば（＋）−２′−ニトロ
タルトラニル酸または（−）−ジ−ｐ−トルオイル酒石
酸の使用によるような従来の方法によりそれらの光学対
掌体形に分割されることができる。
【００２７】式（Ｉ）の化合物は英国特許第１４２２２
６３号または米国特許第４００７１９６号に記載された
方法を使用する式Ａの化合物の製造における中間体とし
て使用されることができる。
【００２８】例えばパロキセチンをつくるために、
（−）−トランス形態における式（Ｉ）の化合物（但し
Ａｒは次式化１１
【００２９】
【化１１】
【００３０】でありそして好ましくは窒素原子を保護す
るためにＲ3 はメチルである）は塩化チオニルまたは塩
化ベンゼンスルホニルと反応されそして次にナトリウム
３，４−メチレンジオキシフエノキシドと反応される。
次にＮ−メチル基はクロロ蟻酸フェニルとの反応により
置き換えられ、次にＫＯＨを用いて脱アシル化してＲ3
＝Ｈを得る。
【００３１】
【課題を解決するための手段】本発明は式（ＩＩ）化１
２
【００３２】
【化１２】
【００３３】（式中、Ａｒはアリールまたは置換アリー
ルであり、Ｒ 3 は水素、アルキルまたはアルアルキルで
ありそしてＲ 4 はアルキルである）の中間体及びその製
造方法を提供する。これらの中間体はＲ 3 が水素もしく
はメチルであり、Ｒ 4 がエチルでありＡｒがフェニルで
ある化合物を除き新規化合物である。好ましい置換基は
式（Ｉ）のために例示されたとおりである。
【００３４】式（ＩＩ）の化合物はアルキルエステルま
たはアリールエステルのような適当な桂皮酸のエステル
と式（ＩＩＩ）化１３
【００３５】
【化１３】 ＣＯ2 Ｒ4 ｜ ＣＨ2 ｜ ＣＯＮＨＲ3 （ＩＩＩ）
【００３６】（式中Ｒ3 及びＲ4 は前に定義したとおり
である）のアミドマロン酸アルキルとの反応によりつく
られることができる。
【００３７】その反応は塩基／溶媒システム、例えば水
素化ナトリウム／ジメチルスルホキシド、エタノールま
たはテトラヒドロフラン中のカリウム第三ブトキシドま
たは酢酸エチル中のナトリウムメトキシドまたはエトキ
シド中において縮合反応として行われることができる。
【００３８】有利には、式（ＩＩ）の化合物は適当なベ
ンズアルデヒドからその場で桂皮酸エステルを形成する
“単一容器（ｓｉｎｇｉｅ ｐｏｔ）”反応としてつく
られる。例えば適当なアミドマロン酸アルキルは酢酸エ
チル中のベンズアルデヒドとナトリウムメトキシドとの
混合物に加えられる。
【００３９】Ｒ3 がアルキルまたはアルアルキルである
式（ＩＩ）の化合物はＲ3 がＨである式（ＩＩ）の化合
物の従来的アルキル化によりまたつくられることができ
る。例えばＲ3 がＨである式（ＩＩ）のエステル−イミ
ドは炭酸カリウムのようなおだやかな塩基の存在下にハ
ロゲン化アルキルまたはハロゲン化アルアルキルと反応
させることができる。
【００４０】式（ＩＩ）の中間体を製造する上記の方法
はまた本発明の一部分を形成する。
【００４１】本明細書において使用されるものとして用
語アルキル、アリール、アルアルキル、アルコキシ及び
アルアルキルオキシはアルキル部分が、もし存在するな
らば直鎖または分枝鎖であり且つ１〜６個の炭素原子、
さらに特定的には１〜４個の炭素原子を含有しそしてア
リール部分が、もし存在するならばフェニルである基を
包含するがしかしそれに限定されない。
【００４２】
【実施例】次の実施例は本発明の新規な中間体の製造を
例示する。温度は℃におけるものである。
【００４３】実施例１ （±）−トランス−３−エトキシカルボニル−４−
（４′−フルオロフェニル）ピペリジン−２，６−ジオ
ン（Ｅ１）
【００４４】カリウムｔ−ブトキシド（１．０１ｇ）を
３３°に維持されたテトラヒドロフラン（３８ｍｌ）中
のアミドマロン酸エチル（１．３８ｇ）の溶液に加え
た。２５°に冷却後、４−フロロ桂皮酸エチル（１．５
０ｇ）を加えそしてその混合物を室温で一夜かきまぜ
た。塩水を加え、混合物を酢酸エチル（３×６０ｍｌ）
で抽出しそして有機溶液を乾燥させそして蒸発させると
粗製生成物を得た。溶離剤として乾燥エーテルを用いて
シリカゲル上でこれをクロマトグラフにかけると表題の
化合物（０．９２ｇ、４３％）を得た。融点９７〜９９
°。データを表１に示す。
【００４５】
【表１】 1 Ｈ−ｎ．ｍ．ｒ（ＣＤＣｌ 3 ） δ＝１．０７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ） ２．６７−２．９０（ｍ，２Ｈ） ３．５０−３．８４（ｍ，２Ｈ） ４．００（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ） ６．７０−７．２７（ｍ，４Ｈ） ８．９０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
【００４６】実施例２ （±）−トランス−３−エトキシカルボニル−４−
（４′−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルピペリジン−
２，６−ジオン（Ｅ２）
【００４７】（ａ）窒素下ジメチルスルホキシド（５０
ｍｌ）中のＮ−メチルアミドマロン酸エチル（１１．９
ｇ）のかきまぜた溶液に水素化ナトリウム（８０％、
２．６ｇ）をゆっくりと加えた。水素発生が終わりそし
て室温に暗色溶液を冷却した後に追加のジメチルスルホ
キシド（１０ｍｌ）と一緒に４−フルオロ桂皮酸エチル
（１５．３ｇ）を１回で加えそして１９時間室温で全体
をかきまぜた。石油エーテル（３×１６ｍｌ）で抽出
後、混合物をかきまぜそして氷酢酸（４．９ｍｌ）の添
加により中和し、次に酢酸エチル（７５ｍｌ）及び水
（３５ｍｌ）を添加した。有機溶液を分離し、塩水（３
０ｍｌ）、重炭酸ナトリウム溶液（２２ｍｌ）及び塩水
で洗浄しそして最後に無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ
た。蒸発させると灰色がかった白色の結晶固体（２２．
７ｇ）を得、これをイソプロピルエーテルで粉砕し、そ
の後濾過及び乾燥させると白色結晶固体（２０．０ｇ，
８６％）として表題の化合物を得た。融点９１〜９６
°。データを表２に示す。
【００４８】
【表２】 1 Ｈ−ｎ．ｍ．ｒ（ＣＤＣｌ 3 ） δ＝１．１０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ） ２．７５−３．００（ｍ，２Ｈ） ３．１８（ｓ，３Ｈ） ３．５０−３．９０（ｍ，２Ｈ） ４．１０（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ） ６．８０−７．３０（ｍ，４Ｈ）
【００４９】（ｂ）無水ジメチルホルムアミド中の化合
物Ｅ１の（±）−トランス−３−エトキシカルボニル−
４−（４′−フルオロフェニル）ピペリジン−２，６−
ジオン（１．０ｇ）の溶液をかきまぜそして約０°に冷
却しそして沃化メチル（０．６７ｇ）及び無水炭酸カリ
ウム（０．５１ｇ）を加えた。混合物を７．５時間０〜
２°でかきまぜ、その後水で希釈しそして酢酸エチル
（１００ｍｌ）で抽出した。抽出物を水及び塩水で洗浄
しそして無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。蒸発させる
とｎ．ｍ．ｒ．分光学により約９０％の純度の淡黄色油
状物として表題の化合物を得た。
【００５０】実施例３ （±）−トランス−３−エトキシカルボニル−４−
（４′−フルオロフェニル）−ピペリジン−２，６−ジ
オン（Ｅ３）
【００５１】酢酸エチル（５０ｍｌ）中のアミドマロン
酸エチル（１７．５ｇ，７０％で１．０当量）の溶液を
ナトリウムメトキシド（７．６グラム）含有酢酸エチル
（２００ｍｌ）中の桂皮酸エチル（２１．６グラム、９
０％で０．１モル）の溶液に２０℃で０．５時間にわた
って加えた。２０℃で８時間そして５℃で７２時間かき
まぜた。次にスラリを水（２００ｍｌ）と酢酸（２．５
当量）との混合物に加えた。
【００５２】酢酸エチルに富んでいる部分を分離後、溶
媒を減圧下蒸発させそしてヘプタンを添加することによ
りプロパン−２−オールからの結晶化により生成物を単
離した。収量＝５．２グラム。
【００５３】生成物は２０％メチルエステルと８０％エ
チルエステルとの混合物であった。
【００５４】Ｎ−メチル均等物（Ｅ２）とのＮＭＲ及び
ＨＰＬＣ比較により構造が確認された。
【００５５】実施例４ （±）−トランス−３−エトキシカルボニル−４−
（４′−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルピペリジン−
２，６−ジオン（Ｅ４）
【００５６】酢酸エチル（１００ｍｌ）中のｐ−フロロ
ベンズアルデヒド（１００ｇ）の溶液を、１０〜２０℃
の温度に維持している酢酸エチル（９００ｍｌ）中のナ
トリウムメトキシド（１０５ｇ）の混合物にゆっくりと
加えそして１５〜２５℃でさらに３０分間かきまぜた。
次に１５〜２５℃に温度を維持しながら酢酸エチル（２
００ｍｌ）中の乾燥Ｎ−メチルアミドマロン酸エチル
（１３９ｇ）の溶液を１時間にわたって加えそしてさら
に１〜２時間かきまぜた。得られた混合物を水（４７５
ｍｌ）中の酢酸（１２０ｇ）の溶液に加えそして１５分
間かきまぜた。より少ない水性層を次に分離しそして捨
てた。溶媒に富んでいる部分を飽和塩水（２５０ｍｌ）
で洗浄した。真空蒸留により溶媒を除去しそしてプロパ
ン−２−オールと置き換え、次にかきまぜながら冷却し
て結晶表題化合物を得た。３０分にわたって水（６００
ｍｌ）を加えそして１５〜２５℃で１〜２時間混合物を
かきまぜた。生成物を濾過しそして水、次にイソプロピ
ルエーテルで洗浄した後乾燥させた。収率８０〜９０
％。
【００５７】参考例１ （±）−トランス−４−（４′−フルオロフェニル）−
３−ヒドロキシメチル−Ｎ−メチルピペリジン（Ｅ５ ）
【００５８】テトラヒドロフラン（８０ｍｌ）中の化合
物Ｅ２の（±）−トランス−３−エトキシカルボニル−
４−（４′−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルピペリジ
ン−２，６−ジオン（１８．０ｇ）を、４０°以下の温
度に維持しながら、窒素下テトラヒドロフラン（４０ｍ
ｌ）中の水素化アルミニウムリチウム（６．０ｇ）の溶
液にゆっくりと加えた。添加が完了したとき、反応混合
物を一夜室温でかきまぜ、次に約７時間５０°に温めそ
して最後に室温で一夜かきまぜた。
【００５９】水（３０ｍｌ）、次に水酸化ナトリウム１
０％水溶液（６．０ｍｌ）の注意深い添加により分解を
行った。加水分解された混合物を１時間３０分かきまぜ
た後、沈澱した塩を濾過し、これを酢酸エチル（５０ｍ
ｌ）で洗浄した。濾過物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥
させそして蒸発させると固体生成物を得、これをエーテ
ルで粉砕し、濾過しそして乾燥すると表題の化合物
（９．０ｇ、６５％）を得た。融点１２２〜１２６°。
データを表３に示す。
【００６０】
【表３】 1 Ｈ−ｎ．ｍ．ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ 6 ） δ＝１．５６−１．９２（ｍ，５Ｈ） ２．１５−２．２９（ｍ，４Ｈ） ２．７７−２．８５（ｄ，１Ｈ） ２．８８−２．９９（ｍ，１Ｈ） ３．０２−３．１４（ｍ，２Ｈ） ３．３８（ｓ，１Ｈ） ７．０６−７．２９（ｍ，４Ｈ）
【００６１】分割 表題化合物Ｅ５（８．６ｇ）及び（＋）−２′−ニトロ
タルトラニル酸（１０．４ｇ）を温かいアセトン（７０
ｍｌ）中に溶解しそして水（１．９ｍｌ）を加えた。冷
却しそして２日間５°で放置した後、結晶質の塩を濾過
し、アセトンで洗浄しそして真空乾燥した（７．７ｇ，
３９％）。
【００６２】塩（７．６ｇ）を水中に懸濁しそしてやや
過剰の希塩酸を加えてそのタルトラニリル酸を沈澱さ
せ、これを濾過しそして水で洗浄した。濾過物を炭酸ナ
トリウム溶液で塩基性にしそして酢酸エチル（全量６０
ｍｌ）で抽出しそして炭酸ナトリウム及び水で抽出物を
洗浄しそして無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。蒸発す
ると結晶固体として（−）−トランス−４−（４′−フ
ルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチル−Ｎ−メチル
ピペリジンを得、これをエーテル／石油エーテル（沸点
６０〜８０°）で粉砕し、濾過しそして乾燥した（３．
１ｇ，９５％回収）。融点１０２〜１０３°。〔α〕Ｄ
26（Ｃ＝５、アセトン中）−３７°
【００６３】参考例２ （±）−トランス−４−（４′−フルオロフェニル）−
３−ヒドロキシメチルピペリジン
【００６４】化合物Ｅ１の（±）−トランス−３−エト
キシカルボニル−４−（４′−フルオロフェニル）ピペ
リジン−２，６−ジオン（２．０ｇ）を４時間還流して
いるテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中で水素化アルミ
ニウムリチウム（０．５８ｇ）で還元した。実施例５に
おいて記載したとおりにして処理すると固体として表題
化合物（０．２８ｇ，２２％）を得た。
【００６５】参考例３ （±）−トランス−４−（４′−フルオロフェニル）−
３−ヒドロキシメチル−Ｎ−メチルピペリジン（Ｅ７）
【００６６】トルエン（１５０ｍｌ）中の化合物Ｅ４
（３４ｇ）を窒素下０〜５℃の温度に維持しているテト
ラヒドロフラン（５０ｍｌ）／トルエン（１５０ｍｌ）
混合物中の水素化アルミニウムリチウム（１０ｇ）のス
ラリにゆっくりと加えた。（テトラヒドロフラン／トル
エン中の水素化アルミニウムリチウムの市販の溶液がま
た成功的に使用された）。混合物をさらに１〜５時間か
きまぜそして次に一夜放置して１５〜２５℃に温めた。
水（１０ｍｌ）、１５％希水酸化ナトリウム（１０ｍ
ｌ）及び水（３０ｍｌ）の注意深くコントロールされた
添加により過剰水酸化アルミニウムリチウムを分解させ
た。次に固体を濾過により除去しそしてトルエン（１０
０ｍｌ）中で再スラリ化した。合併されたトルエンに富
んでいる層を低い容量（７５ｍｌ）に濃縮しそして石油
エーテル〔１００−１２０〕（２５ｍｌ）中に注入し
た。８〜２４時間かきまぜた後、濾過により生成物を単
離し、石油エーテル（１０ｍｌ）で洗浄しそして乾燥し
た。収率＝６５〜７５％
【００６７】参考例４ （−）−トランス−４−（４′−フルオロフェニル）−
３−ヒドロキシメチル−Ｎ−メチルピペリジン
【００６８】化合物Ｅ７（５ｇ）をアセトン（５０ｍ
ｌ）中に溶解しそして１５〜２５℃のアセトン（５０ｍ
ｌ）中の（−）−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸（１１．２
５ｇ）の溶液に加えた。混合物を１５〜２５℃で１時間
かきまぜ、次に０〜１０℃でさらに１時間かきまぜた。
結晶質の塩を濾過し、アセトンで洗浄しそして乾燥し
た。収率＝４０〜４５％
【００６９】塩（６ｇ）を水及び二塩化メチレン（ＭＤ
Ｃ）中に懸濁させた。水酸化ナトリウムを用いて（−）
−トランス−４−（４′−フルオロフェニル）−３−ヒ
ドロキシメチル−Ｎ−メチルピペリジンをＭＤＣ中に抽
出した。ＭＤＣに富んだ部分を蒸発させると油状物を
得、これをトルエン中に再溶解させた。蒸発によりトル
エンを除去して油状物を得た。ヘプタンを添加しそして
粉砕すると結晶固体を得、これを濾過しそして乾燥し
た。収率＝８５〜８９％、〔α〕Ｄ26＝−３５°（Ｃ＝
メタノール中１％）
【００７０】参考例５ （±）−トランス−４−（４′−フルオロフェニル）−
３−ヒドロキシメチル−Ｎ−メチルピペリジン（Ｅ９）
【００７１】水素化アルミニウムリチウム（３．２４
ｇ、０．０８５モル）を窒素の雰囲気下０℃で乾燥テト
ラヒドロフラン（２００ｍｌ）にかきまぜながら加え
た。次に濃硫酸（２．１６ｍｌ）を滴下して加えそして
混合物を１時間０℃でかきまぜて水素化アルミニウムの
溶液を得た。乾燥テトラヒドロフラン（１９９ｍｌ）中
の溶液としてイミド（Ｅ２、１０．０ｇ、０．０３４モ
ル）を加えそして混合物を０〜５℃で４〜５時間、次に
室温で一夜かきまぜた。水酸化ナトリウム（４０％水溶
液の１６．２ｍｌ）を加えそして得られた沈澱物を濾過
しそして洗浄した。濾過を数回繰り返してくもりを除去
し、次に濾過物及び洗浄液を真空蒸発させてオレンジ色
油状物（６．９ｇ、９１％）として生成物を得、これを
エーテルから結晶化させることができた。融点１２２〜
３℃
【００７２】
【発明の効果】本発明により、アリールピペリジンカル
ビノールを製造する方法において使用する式（ＩＩ）の
中間体化合物及びそれを使用するアリールピペリジンカ
ルビノールの製造方法が提供される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ロジャー・トーマス・マーチン イギリス国，エセックス州，シーエム19・ ５エイデイ，ハーロー，ザピナクルズ，コ ールドハーバーロード，ビーチャムフアー マシューチカルズ内

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（ＩＩ）化１ 【化１】 （式中、Ａｒはアリールまたは置換アリールであり、Ｒ
    3 は水素、アルキルまたはアルアルキルでありそしてＲ
    4 はアルキルである）の化合物、ただしＲ3 が水素もし
    くはメチルであり、Ｒ4 がエチルでありそしてＡｒがフ
    ェニルである式（ＩＩ）の化合物は除く。
  2. 【請求項２】 （±）−トランス−３−エトキシカルボ
    ニル−４−（４′−フルオロフェニル）−ピペリジン−
    ２，６−ジオンである請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 （±）−トランス−３−エトキシカルボ
    ニル−４−（４′−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルピ
    ペリジン−２，６−ジオンである請求項１記載の化合
    物。
  4. 【請求項４】 （±）−トランス−３−メトキシカルボ
    ニル−４−（４′−フルオロフェニル）−ピペリジン−
    ２，６−ジオンである請求項１記載の化合物。
  5. 【請求項５】 式（ＩＩ）化２ 【化２】 （式中、Ａｒはアリールまたは置換アリールであり、Ｒ
    3 は水素、アルキルまたはアルアルキルでありそしてＲ
    4 はアルキルである）の化合物を製造する方法におい
    て、 （ａ）式（ＩＩＩ）化３ 【化３】 ＣＯ2 Ｒ4 ｜ ＣＨ2 ｜ ＣＯＮＨＲ3 （ＩＩＩ） （式中、Ｒ3 及びＲ4 は式（ＩＩ）に関して定義したと
    おりである）化合物を式（ＩＶ）化４ 【化４】 （式中、Ａｒは式（ＩＩ）に関して定義したとおりであ
    りそしてＯＲ5 は脱離性基である）の化合物と反応さ
    せ、および／または （ｂ）Ｒ3 が水素である式（ＩＩ）の化合物をＲ3 がア
    ルキルまたはアルアルキルである式（ＩＩ）の化合物に
    転換させることを特徴とする式（ＩＩ）の化合物を製造
    する方法。
  6. 【請求項６】 請求項５において定義した式（ＩＩＩ）
    の化合物を塩基／溶媒系中で請求項５において定義した
    式（ＩＶ）の化合物と縮合させる請求項５記載の方法。
  7. 【請求項７】 塩基の存在下でハロゲン化アルキル又は
    アルアルキルとの反応により、Ｒ3 が水素である式（Ｉ
    Ｉ）の化合物をＲ3 がアルキルまたはアルアルキルであ
    る式（ＩＩ）の化合物に転換する請求項５または６記載
    の方法。
  8. 【請求項８】 式ＡｒＣＨＯの化合物を酢酸のエステル
    と塩基接触縮合により、請求項５において定義した式
    （ＩＶ）の化合物がその場で形成される請求項５、６ま
    たは７記載の方法。
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