ES2226185T3 - Procedimiento para la preparacion de 1,4-dihidropiridinas y compuestos utilizados en dicho procedimiento. - Google Patents

Procedimiento para la preparacion de 1,4-dihidropiridinas y compuestos utilizados en dicho procedimiento.

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ES2226185T3
ES2226185T3 ES98955389T ES98955389T ES2226185T3 ES 2226185 T3 ES2226185 T3 ES 2226185T3 ES 98955389 T ES98955389 T ES 98955389T ES 98955389 T ES98955389 T ES 98955389T ES 2226185 T3 ES2226185 T3 ES 2226185T3
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Gunnar Leo Karup
Herbert Fritz Preikschat
Soren Bols Pedersen
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Abstract

Procedimiento para la preparación de 1, 4-dihidropiridinas que presentan la fórmula general I: en la que cada R1 representa, independientemente, H, Cl ó CF3, R2 representa H, alquilo C1-C5, cicloalquilo C3-C6 o aralquilo, y n es 1 ó 2, o sales de adición de ácido de las mismas, caracterizado porque se hace reaccionar un acetal de fórmula general II: obtenido mediante una síntesis de Hantzsch llevada a cabo utilizando un compuesto que contiene un grupo de fórmula: como uno de los reactivos en la condensación de Hantzsch, en la que en las fórmulas II y IV R3 y R4, que pueden ser iguales o diferentes, representan alquilo C1-C5, cicloalquilo C3-C6, aralquilo o conjuntamente representan ¿(CH2)m-, en la que m es 2 ó 3, y R1, R2 y n tienen los mismos significados que los indicados anteriormente, con R5ONH2 o una sal de adición de ácido del mismo, en la que R5 representa H, alquilo C1-C5, cicloalquilo C3-C6 o aralquilo, de manera que se proporciona una oxima con la fórmula general III: en la que R1, R2, R5 y n tienen los mismos significados que los indicados anteriormente, y se reduce la oxima formada de fórmula III de manera que se proporciona una 1, 4-dihidropiridina de fórmula I y, si se desea, se convierte un compuesto de fórmula I obtenido como base libre en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo o viceversa.

Description

Procedimiento para la preparación de 1,4-dihidropiridinas y compuestos utilizados en dicho procedimiento.
La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de determinadas 1,4-dihidropiridinas que presentan un grupo amino unido a un sustituyente en la posición 2 del anillo 1,4-dihidropiridinio y a sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de las mismas. Además, la invención se refiere a nuevos intermediarios útiles para tal fin.
Los compuestos pertenecientes a dicha clase de 1,4-dihidropiridinas han mostrado actividad como bloqueantes del canal del calcio y han resultado útiles como agentes anti-isquémicos y anti-hipertensivos. Además, los compuestos de esta clase se han utilizado en el tratamiento del síndrome de Raynaud.
Un compuesto particularmente preferido de dicha clase de 1,4-dihidropiridinas es el compuesto 5-metil éster de 3-etil éster de ácido 2-(2-amino-etoximetil)-4-(2-clorofenil)-6-metil-1,4-dihidropiridina-3,5-dicarboxílico, conocido bajo el nombre genérico de amlodipina.
El documento EP nº 0 089 167 B da a conocer determinadas 1,4-dihidropiridinas que presentan un grupo que contiene amino unido en la posición 2, entre otros amlodipina, y su preparación.
De acuerdo con dicha patente, las 1,4-dihidropiridinas se preparan eliminando el grupo protector de amina de la 1,4-dihidropiridina amino-protegida correspondiente o mediante reducción del compuesto azido correspondiente para formar amina. Al igual que las 1,4-dihidropiridinas amino-protegidas, los compuesto azido se preparan mediante la bien conocida síntesis de Hantzsch.
En el Ejemplo 11 del documento, se declara un rendimiento global del 1% solamente para la producción de maleato de amlodipina partiendo de la reacción de 2-azido etanol con etil 4-cloroacetoacetato, mientras que un rendimiento global de 8,8% se da a conocer en una publicación posterior por los inventores del documento EP nº 0 089 167 B, J. Med. Chem. 29: 1696-1702 (1986), ver particularmente las páginas 1700-1701.
En el documento no se detalla el rendimiento global del procedimiento alternativo y no puede calcularse a partir de la información proporcionada en la misma. Sin embargo, calculada en parte a partir de los rendimientos descritos por otros que han reproducido el procedimiento, el rendimiento global parece ser del orden de 12 a 20%, partiendo de la reacción de 2-ftalimido etanol con etil 4-cloroacetoacetato y finalizando con la eliminación del grupo protector y la preparación de la sal maleato.
La presente invención proporciona un procedimiento a través del cual pueden obtenerse las 1,4-dihidropiridinas con un rendimiento global más elevado. Además, se evita la utilización de materiales de partida azida potencialmente explosivos (ver, por ejemplo, Chem. Ind. 10:337 (1986)).
Mediante el procedimiento de acuerdo con la invención, se preparan las 1,4-dihidropiridinas partiendo de un intermediario acetal que se hace reaccionar con hidroxilamina o derivado de la misma de manera que se produzca un intermediario oxima que se reduce para proporcionar la 1,4-dihidropiridina deseada, opcionalmente como sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de la misma. Por este medio pueden obtenerse las 1,4-dihidropiridinas con rendimientos excelentes. Por ejemplo, el maleato de amlodipina se ha obtenido con un rendimiento aproximado del 62%, calculado respecto al intermediario acetal.
Además, mediante la síntesis de Hantzsch puede obtenerse el intermediario acetal mismo con un excelente rendimiento, tal como se describe a continuación. De esta manera, se ha obtenido el intermediario acetal de la amlodipina con un rendimiento del 42% partiendo de la reacción de 2,2-dietoxietanol con etil 4-cloroacetoacetato y en consecuencia se ha obtenido un rendimiento global de maleato de amlodipina del 29%, calculado respecto a 2,2-dietoxietanol.
El documento CA nº 2.188.071 A da a conocer un procedimiento para la preparación de derivados de 1,4-dihidropiridina, entre otros amlodipina, mediante aminación reductiva del aldehído correspondiente utilizando acetato de amonio y cianohidruro sódico en un disolvente prótico, tal como metanol, o mediante reacción del aldehído con hidrocloruro de hidroxilamina y con una base, dando la oxima correspondiente, seguido de la reducción con formato de amonio en metanol en presencia de hidróxido de paladio sobre carbón.
En el documento CA nº 2.188.071 A se declara que se forman derivados de dihidropiridina con buenos rendimientos utilizando precursores de fácil disponibilidad y que el rendimiento global es mucho mayor que en la técnica anterior, en particular del 46% para la amlodipina. Dicho rendimiento, sin embargo, parece que se ha calculado respecto al compuesto 3-etil 5-metil éster de ácido 4-(2-clorofenil)-2-(2,3-dihidroxipropoximetil)-1,4-dihidro-6-metil-3,5-piridinocarboxílico, que en el documento CA nº 2.188.071 A recibe el nombre de "IC". Sin embargo, debido a que este compuesto ya incluye el anillo 1,4-dihidropiridina, un rendimiento "global" calculado sobre esta base no puede ser comparado con los rendimientos globales indicados anteriormente.
Un cálculo sobre una base comparable, es decir, basado en el compuesto que se hace reaccionar con etil 4-cloroacetoacetato, es decir, el compuesto 2,2-dimetil-[1,3]dioxolano-4,5-dimetanol, proporciona un rendimiento del intermediario aldehído de aproximadamente 15%, resultando en un rendimiento global de amlodipina de aproximadamente 7%, es decir, varias veces menor que el rendimiento global de aproximadamente 29% que se ha obtenido a través del intermediario acetal utilizado como material de partida en el procedimiento de acuerdo con la invención.
Además, los rendimientos que se han obtenido mediante la conversión del intermediario aldehído en amlodipina mediante el procedimiento de acuerdo con el documento CA nº 2.188.071 A (aproximadamente 48% mediante aminación reductiva y aproximadamente 43% mediante conversión a través de la oxima), son mucho menores que el rendimiento aproximado del 62% que se ha obtenido mediante el procedimiento de acuerdo con la invención utilizando el intermediario acetal como material de partida, rendimiento que incluye la preparación de la sal maleato.
Incidentalmente, el documento CA nº 2.188.071 A da a conocer un acetal, es decir, el compuesto 3-etil 5-metil éster del ácido 4-(2-clorofenil)-2-(2,2-dimetoxi-etoximetil)-1,4-dihidro-6-metil-3,5-piridinocarboxílico, así como su preparación a partir de 2,2-dimetoxietanol y 3-etil 5-metil éster del ácido 2-(2-clorometil)-4-(2-clorofenil)-1,4-dihidro-6-metil-3,5-piridinocarboxílico y su conversión en una estructura bicíclica que forma un anillo ozacina con el átomo de nitrógeno de la piridina (ver los Ejemplos 11 y 12). Sin embargo, no se ha dado a conocer ni su conversión en la oxima correspondiente, ni su preparación mediante la síntesis de Hantzsch. No se menciona tampoco ningún posible uso del compuesto como intermediario en la preparación de amlodipina.
El documento CA nº 2.188.071 A también incluye una fórmula general XX para un acetal, pero la fórmula incluye dos sustituyentes no definidos, R_{10} y R_{11}, y de acuerdo con esto no puede considerarse una descripción anticipatoria de ningún acetal específico. Además, no se ha informado ni sobre la conversión del acetal en la oxima correspondiente ni sobre su preparación mediante la síntesis de Hantzsch. Tampoco se menciona ni la preparación de amlodipina ni ninguna otra 1,4-dihidropiridina que presente un sustituyente con un grupo amino en la posición 2 del anillo 1,4-dihidropiridina.
El documento EP nº 225 175 A2 da a conocer un número sustantivo de derivados de 1,4-dihidropiridina y de diferentes procedimientos para su preparación. La amlodipina no se encuentra entre los derivados que se dan a conocer. Uno de los procedimientos que se da a conocer es un procedimiento para la preparación de un derivado de 1,4-dihidropiridina, que al igual que los compuestos preparados mediante el procedimiento de acuerdo con la invención, presenta un sustituyente (2-amino-etoxi)metil en la posición 2 pero difiere de dichos compuestos en que presenta un sustituyente fluorometilo en la posición 6. El derivado de 1,4-dihidropiridina se prepara mediante la reducción de la oxima correspondiente que, a su vez, se prepara mediante la reacción del acetal correspondiente con hidroxilamina.
Sin embargo, el documento EP nº 225 175 A2 no contiene ninguna mención acerca de la obtención directa del acetal mediante la síntesis de Hantzsch ni acerca de las ventajas particulares susceptibles de ser obtenidas por este medio.
Por el contrario, el acetal se prepara a partir del derivado de 1,4-dihidropiridina sustituida con bromometilo correspondiente obtenido mediante la reacción del derivado de 1,4-dihidropiridina sustituido con metilo correspondiente con perbromuro de piridinio, un procedimiento que podría resultar inadecuado para la preparación del acetal utilizando en el procedimiento de acuerdo con la presente invención debido a reacciones colaterales.
De esta manera, puede concluirse que la utilización del intermediario acetal en la preparación de las 1,4-dihidropiridinas particulares preparadas mediante el procedimiento de acuerdo con la presente invención presenta ventajas sustantivas sobre la técnica anterior y no puede considerarse obvia a la luz de la misma.
De acuerdo con lo anterior, la invención proporciona un procedimiento inventivo para la preparación de 1,4-dihidropiridinas que presentan la fórmula general I:
1
en la que
cada R^{1} representa, independientemente, H, Cl o CF_{3},
R^{2} representa H, alquilo C_{1}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{6} o aralquilo, y
n es 1 ó 2,
o sales de adición de ácido de los mismos,
que comprende las etapas de hacer reaccionar un acetal que presenta la fórmula general II:
2
en la que
R^{1}, R^{2} y n tienen los mismos significados que los definidos anteriormente, y
R^{3} y R^{4}, que pueden ser iguales o diferentes, representan alquilo C_{1}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, aralquilo o conjuntamente representan -(CH_{2})_{m}-, en la que
m es 2 ó 3,
con
R^{5}ONH_{2}
o una sal de adición de ácido de la misma, en la que
R^{5} representa H, alquilo C_{1}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{6} o aralquilo,
de manera que se proporciona una oxima que presenta la fórmula general III:
\vskip1.000000\baselineskip
3
en la que
R^{1}, R^{2}, R^{5} y n tienen los mismos significados que los definidos anteriormente, y
mediante la reducción de la oxima formada que presenta la fórmula III de manera que se proporciona una 1,4-dihidropiridina que presenta la fórmula I y, si se desea, convirtiendo un compuesto de fórmula I obtenido como la base libre en una sal de adición ácido farmacéuticamente aceptable de la misma o viceversa.
La reacción del acetal de fórmula II con R^{5}ONH_{2} o con una sal de adición de ácido del mismo, dando la oxima de fórmula III se lleva a cabo en un disolvente apropiado, tal como un disolvente alcohólico que comprende un alcanol inferior, tal como metanol, etanol o isopropanol, por ejemplo formando una mezcla con agua. En una realización actualmente preferida, se combina una solución acuosa de hidrocloruro de R^{5}ONH_{2} con una solución del acetal en metanol y la mezcla se calienta bajo reflujo durante un periodo adecuado, tal como 2 a 8 horas, normalmente unas 4 horas.
La reducción de la oxima de fórmula III en la 1,4-dihidropiridina deseada de fórmula I se lleva a cabo utilizando un agente de reducción adecuado seleccionado de entre los numerosos agentes de reducción conocidos para la reducción de oximas para formar aminas, ver por ejemplo las investigaciones que se dan a conocer en R.C. Larock,
"Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers, página 424 (1989), Houben-Weyl: "Methoden der Organischen Chemie", vol. nº E16d, parte 2, páginas 884-893 (1992) y Houben-Weyl: "Methoden der Organischen Chemie", vol XI/1, páginas 495-504 (1957).
De acuerdo con una realización particular de la invención, la reducción se lleva a cabo mediante hidrogenación catalítica, preferiblemente utilizando un catalizador de metal nobel, tal como platino o paladio; o un catalizador de níquel de Raney. La reducción preferiblemente se lleva a cabo bajo condiciones ácidas.
En una realización actualmente preferida, la reducción se lleva a cabo mediante hidrogenación catalítica en ácido acético utilizando paladio sobre carbono como catalizador.
De acuerdo con otra realización de la invención, aunque menos preferida, la reducción se lleva a cabo utilizando borohidruro sódico/clorhidrato de níquel como agente de reducción.
Como otros ejemplos de catalizadores que pueden resultar de utilidad para el presente fin, pueden indicarse los siguientes: borohidruro sódico en combinación con otros compuestos, tales como tetracloruro de titanio o tricloruro de molibdeno; hidruro de litio-aluminio o cinc en polvo.
Un compuesto de fórmula I obtenido como base libre puede, si se desea, convertirse en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo o viceversa. Las sales hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato, fosfato o fosfato ácido, acetato, maleato, fumarato, besilato, lactato, tartrato, citrato y gluconato son ejemplos de tales sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Son particularmente preferidas las sales maleato y besilato.
Con la excepción del compuesto 3-etil 5-metil éster del ácido 4-(2-clorofenil)-2-(2,2-dimetoxi-etoximetil)-1,4-dihidro-6-metil-3,5-piridina-dicarboxílico, los acetales de fórmula II son nuevos compuestos y como tales representan un aspecto particular de la invención.
Un grupo específico de acetales de acuerdo con la invención son los compuestos que presentan la fórmula general II:
4
en la que
cada R^{1} representa, independientemente, H, Cl o CF_{3},
R^{2} representa H, alquilo C_{1}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{6} o aralquilo,
R^{3} y R^{4}, que pueden ser iguales o diferentes, representan alquilo C_{1}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, aralquilo o conjuntamente representan -(CH_{2})_{m}-, en la que
m es 2 ó 3, y
n es 1 ó 2,
con la condición de que, cuando R^{2} sea H y ningún R^{1} sea CF_{3} entonces R^{3} y R^{4} no son metilo.
Un grupo preferido de acetales de fórmula general II está representado por los compuestos en los que n es 1, R^{1} es cloro en la posición 2 del anillo fenilo, R^{2} es H y R^{3} y R^{4}, que pueden ser iguales o diferentes, representan alquilo C_{2}-C_{5}.
Particularmente preferido es el compuesto 5-metil éster de 3-etil éster de ácido 4-(2-clorofenil)-2-(2,2-dietoxi-etoximetil)-6-metil-1,4-dihidro-piridina-3,5-dicarboxílico.
Los acetales de fórmula II pueden obtenerse directamente mediante la síntesis de Hantzsch y se han obtenido con excelentes rendimientos mediante esta síntesis.
De acuerdo con lo anterior, en el procedimiento de acuerdo con la invención el acetal de fórmula II se obtiene mediante una síntesis de Hantzsch llevada a cabo mediante la utilización de un compuesto que contiene un grupo de fórmula
5
en la que
R^{3} y R^{4} tienen los mismos significados que los indicados anteriormente, como uno de los reactivos en la condensación de Hantzsch.
En principio, la síntesis de Hantzsch se lleva a cabo haciendo reaccionar un aldehído con un \beta-ceto éster y un éster de ácido aminocrotónico, tal como se ilustra en el Esquema I siguiente:
6
Sin embargo, como es conocido en la técnica, son posible diversas modificaciones de la síntesis de Hantzsch.
En lugar de llevar a cabo la reacción en una etapa, tal como se ha ilustrado anteriormente, la síntesis puede llevarse a cabo utilizando intermediarios preformados, por ejemplo tal como se ilustra en los Esquemas 2, 3 y 4 siguientes:
7
8
9
Como apreciarán los expertos en la materia, los esquemas anteriores son únicamente ejemplos y pueden realizarse otras modificaciones de la síntesis de Hantzsch sin apartarse del alcance y espíritu de la invención.
En una realización preferida adicional del procedimiento de acuerdo con la invención, la síntesis de Hantzsch, o por lo menos una etapa de la misma, se lleva a cabo en un disolvente capaz de formar un azeotropo con agua, particularmente tolueno, benceno o xileno. De esta manera, puede eliminarse el agua de la reacción como azeotropo junto con el disolvente durante la reacción.
Algunas de las oximas de fórmula III son compuestos nuevos.
Las únicas oximas de fórmula III que se dan a conocer específicamente en el documento CA nº 2.188.071 A son el compuesto 5-metil éster de 3-etil éster de ácido 4-(2-cloro-fenil)-2-(2-hidroximino-etoximetil)-6-metil-1,4-dihidro-piridina-3,5-dicarboxílico y el compuesto metoxiimino correspondiente.
De acuerdo con lo anterior, la invención también proporciona las oximas de fórmula general III
10
en la que
cada R^{1} representa, independientemente, H, Cl o CF_{3},
R^{2} representa H, alquilo C_{1}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{6} o aralquilo,
R^{5} representa H, alquilo C_{1}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{6} o aralquilo, y
n es 1 ó 2,
con la excepción de los compuestos 5-metil éster de 3-etil éster de ácido 4-(2-clorofenil)-2-(2-hidroxiimino-etoximetil)-6-metil-1,4-dihidropiridina-3,5-dicarboxílico y 5-metil éster de 3-etil éster de ácido 4-(2-clorofenil)-2-(2-metoxiimino-etoximetil)-6-metil-1,4-dihidropiridina-3,5-dicarboxílico.
Un grupo particular de compuestos de fórmula III son los compuestos en los que
cada R^{1} representa, independientemente, H, Cl o CF_{3},
R^{2} representa H, alquilo C_{1}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{6} o aralquilo,
R^{5} representa H, alquilo C_{1}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{6} o aralquilo, y
n es 1 ó 2,
con la condición de que, en el caso de que R^{2} sea H y ningún R^{1} sea CF_{3}, entonces R^{5} es cicloalquilo C_{3}-C_{6} o aralquilo.
En la presente memoria y reivindicaciones, la definición de alquilo C_{1}-C_{5} incluye grupos alquilo lineales o ramificados, tales como metilo, etilo, propilo, incluyendo n-propilo e i-propilo, butilo, incluyendo n-butilo, sec-butilo y tert-butilo, y pentilo, incluyendo n-pentilo y tert-pentilo. La definición de cicloalquilo C_{3}-C_{6} incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, y la definición de aralquilo incluye grupos que presentan un grupo fenilo o naftilo, particularmente un grupo fenilo, tal como el dominio arilo y un grupo alquilo C_{1}-C_{5}, tal como se ha definido anteriormente como dominio alquilo, siendo el grupo bencilo un grupo aralquilo particularmente preferido.
A continuación se ilustrará adicionalmente la invención mediante ejemplos específicos que, sin embargo, no deben considerarse como limitativos del alcance de la invención.
Ejemplos Preparación de los materiales de partida Ejemplo A Etil éster de ácido 4-(2,2-dietoxi-etoxi)-3-oxobutírico (1)
A una suspensión bajo agitación de 58,8 g de hidruro sódico al 60% (1,47 moles) en 600 ml de tetrahidrofurano anhidro, se añadió gota a gota una solución de 94 g (0,7 moles) de 2,2-dietoxi-etanol en 160 ml de tetrahidrofurano, de manera que la temperatura se mantuviese por debajo de los 40ºC. Tras completar la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos adicionales. A continuación, se añadieron gota a gota 115 g (0,7 moles) de etil 4-cloroacetatoacetato en 500 ml de tetrahidrofurano anhidro dentro de las 3 horas, de manera que la temperatura se mantuviese entre 10ºC y 40ºC, preferiblemente a aproximadamente 20ºC. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Seguidamente, se añadieron gota a gota 90 ml de etanol y la mezcla se introdujo en 900 g de hielo, después de lo cual se ajustó el pH a 6 con ácido hidroclórico. Se separó la fase orgánica y se secó sobre MgSO_{4}. Se eliminó por evaporación el tetrahidrofurano y el producto se separó de la capa aceitosa con un embudo de separación. A continuación, se disolvió el producto en tolueno y se purificó por filtración a través de una columna corta de sílice. Se eliminó el tolueno por evaporación, dejando el producto, en forma de aceite de color amarillo pálido. El producto se purificó mediante destilación al vacío.
rendimiento: 130,9 g = 71,4%
p.e. = 112 a 114ºC a 0,2 mmHg
Análisis elemental:
Calculado: C 54,9% H 8,5%
Observado: C 54,48% H 8,7%
IR: 2986 cm^{-1}; 1726 cm^{-1}; 1748 cm^{-1}; 1119 cm^{-1}; 1067 cm^{-1}
(Entre placas de KBr)
RMN: 250 MHz ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) (\delta ppm): 4,646 (t, H, CH); 4,286 (s, 2H, CH_{2}); 4,224 (s, 2H, CH_{2}); 3,708 (q, 2H, CH_{2}); 3,568 (q, 2H, CH_{2}); 3,556 (d, 2H, CH_{2}); 1,30 (t, 3H, CH_{3}); 1,21 (m, 6H, CH_{3}).
Ejemplo B Etil éster del ácido 3-(2-clorofenil)-2-[2,2-dietoxi-etoxi)-acetil]-acrílico (isómeros cis y trans) (2)
Se sometieron a reflujo una solución de 53 g (0,38 moles) de 2-clorobenzaldehído, 98 g (0,38 moles) de etil éster de ácido 4-(2,2-dietoxi-etoxi)-3-oxobutírico (1) y 6 ml de piperidina en 1.600 ml de tolueno en un separador de agua Dean-Stark durante cuatro horas hasta que se habían separado 6,2 ml de agua (cantidad teórica: 6,5 ml). La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se lavó dos veces con 200 ml de agua, después con 500 ml de una solución saturada de bisulfito sódico y finalmente con 200 ml de agua. La mezcla se secó sobre MgSO_{4} y el tolueno se eliminó por evaporación, dando el producto en forma de aceite de color rojo oscuro.
rendimiento: 99,3 g = 67,9%
Análisis elemental:
Calculado: C 59,3% H 6,5% Cl 9,2%
Observado: C 59,41% H 7,11% Cl 9,2%
IR: 2977 cm^{-1}; 2931 cm^{-1}; 1725 cm^{-1}; 1617 cm^{-1}; 1443 cm^{-1}; 1375 cm^{-1}; 1253 cm^{-1}; 1121 cm^{-1}; 1057 cm^{-1}; 760 cm^{-1};
(Entre placas de KBr)
RMN: 500 MHz ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) (\delta ppm): Mezcla de isómeros geométricos 8,07, 7,97 (2 s cis, trans, 1H, CH); 7,48-7,12 (m, 4H, ArH); 4,656, 4,576 (2 t cis, trans, 2H, CH); 4,3 (d.d., 2H, CH_{2}); 4,154 (m, 2H, CH_{2}); 3,682 (m, 2H, CH_{2}); 3,53 (m, 4H, CH_{2}); 1,324 (t, 3H, CH_{3}); 1,184 (t, 6H, CH_{3}).
Ejemplo C Etil éster del ácido 3-amino-4-(2,2-dietoxi-etoxi)but-2-enoico (3)
Se sometió a reflujo una mezcla de 26,2 g (0,1 moles) de etil éster de ácido 4-(2,2-dietoxi-etoxi)-3-oxobutírico (1) y 8,47 g (0,11 moles) de acetato de amonio en 75 ml de etanol durante 60 minutos. El etanol se eliminó por evaporación y el etil éster de ácido 3-amino-4-(2,2-dietoxi-etoxi)but-2-enoico crudo resultante se disolvió en 100 ml de tolueno y se lavó dos veces con 75 ml de agua. La fase orgánica se eliminó por evaporación y el producto crudo se destiló al vacío, dando el compuesto puro en forma de líquido incoloro.
p.e. = 130 a 131ºC a 0,3 mmHg
rendimiento: 23,0 g = 88%
Análisis elemental:
Calculado: C 55,2% H 8,9% Cl 5,4%
Observado: C 55,91% H 8,9% Cl 5,4%
IR: 3445 cm^{-1}, 3336 cm^{-1}; 2976 cm^{-1}; 2930 cm^{-1}; 1669 cm^{-1}; 1622 cm^{-1}; 1564 cm^{-1}; 1445 cm^{-1}; 1367 cm^{-1}; 1286 cm^{-1}; 1162 cm^{-1}; 1116 cm^{-1}; 1065 cm^{-1}; 788 cm^{-1}.
RMN: 250 MHz ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) (\delta ppm): (tautómero imino) 4,632 (t, H, CH); 4,512 (s br., H, NH); 4,112 (q, 2H, CH_{2}); 4,102 (s, 2H, CH_{2}); 3,705 (q, 2H, CH_{2}); 3,576 (q, 2H, CH_{2}); 3,508 (d, 2H, CH_{2}); 1,266 (m, 9H, CH_{3})
FAB-MS: 261 [MH^{+}], 216, 170.
Ejemplo D 5-metil éster de 3-etil éster de ácido 4-(2-clorofenil)-2-(2,2-dietoxi-etoximetil)-6-metil-1,4-dihidropiridina-3,5-dicarboxílico (4)
Se sometió a reflujo una mezcla de 83 g (0,218 moles) de etil éster de ácido 3-(2-clorofenil)-2-[2-(2,2-dietoxi-etoxi)-acetil]-acrílico (isómero cis y trans) (2) y 25 g (0,218 moles) de metil-3-aminocrotonato en 800 ml de tolueno en un separador de agua Dean-Stark durante 30 horas. El tolueno se eliminó por evaporación, dando 104 g del producto crudo (pureza del 70%, HPLC) en forma de aceite de color rojo oscuro. El producto crudo se sometió a cromatografía sobre sílice con tolueno/etil-acetato 20:1 como eluyente. Se combinaron las fracciones apropiadas para dar el producto (pureza comprendida entre el 95 y 98%, HPLC) en forma de cristal de color amarillo pálido, el cual cristalizó tras varios días de reposo.
rendimiento: 56,6 g = 53,9%
p.f.: 64 a 67ºC
Análisis elemental:
Calculado: C 59,8% H 6,7% N 2,9% Cl 7,4%
Observado: C 59,59% H 7,14% N 2,76% Cl 7,5%
IR: 3349 cm^{-1}; 2977 cm^{-1}; 2931 cm^{-1}; 1692 cm^{-1}; 1646 cm^{-1}; 1611 cm^{-1}; 1482 cm^{-1}; 1208 cm^{-1}; 1163 cm^{-1}; 1100 cm^{-1}; 1060 cm^{-1}; 757 cm^{-1};
(KBr)
RMN: 500 MHz ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) (\delta ppm): 7,41 (br.s, 1H, NH); 7,08-7,39 (m, 4H, ArH); 5,42 (s, 1H, CH); 4,774 (d.d., 2H, CH_{2}); 4,684 (t, 1H, CH); 4,04 (q, 2H, CH_{2}); 3,74 (m, 2H, CH_{2}); 3,61 (s, 3H, CH_{3}); 3,58 (s, 4H, CH_{2}); 2,35 (s, 3H, CH_{3}); 1,26 (d.t, 6H, CH_{3}); 1,176 (d.t, 3H, CH_{3}).
FAB-MS: 482 [MH^{+}], 481 [M^{+}], 370 [M^{+}-C_{6}H_{4}Cl]
Ejemplo D2 5-metil éster de 3-etil éster de ácido 4-(2-clorofenil)-2-(2,2-dietoxi-etoximetil)-6-metil-1,4-dihidropiridina-3,5-dicarboxílico (4)
Se disolvieron 26,13 g (0,1 moles) de etil éster de ácido 3-amino-4-(2,2-dietoxi-etoxi)-but-2-enoico (3) y 23,90 g (0,1 moles) de metil éster de ácido 2-acetil-3-(2-clorofenil)-acrílico en 200 ml de tolueno y se sometieron a reflujo en un separador de agua Dean-Stark durante 26 horas. El tolueno se eliminó por evaporación, dando el producto crudo (pureza del 88%, HPLC) en forma de aceite de color amarillo, el cual se convirtió en semicristalino durante la noche. El producto semicristalino se agitó vigorosamente con hexano durante unas cuantas horas. El producto cristalino resultante se recogió por filtración y se secó, dando 28 g de producto puro. El hexano se eliminó por evaporación y el residuo se sometió a cromatografía sobre sílice con tolueno/etil-acetato 20:1 como eluyente. Se combinaron las fracciones apropiadas para dar el producto (pureza comprendida entre el 95 y 98%, HPLC) como cristal de color amarillo pálido que se agitó con hexano durante unas cuantas horas. Esto proporcionó 8,30 g adicionales de producto puro tras filtrar y secar.
Rendimiento combinado: 36,3 g = 75,3%
p.f.: 64 a 67ºC
Análisis elemental:
Calculado: C 59,8% H 6,7% N 2,9% Cl 7,4%
Observado: C 59,59% H 7,14% N 2,76% Cl 7,5%
IR: 3349 cm^{-1}; 2977 cm^{-1}; 2931 cm^{-1}; 1692 cm^{-1}; 1646 cm^{-1}; 1611 cm^{-1}; 1482 cm^{-1}; 1208 cm^{-1}; 1163 cm^{-1}; 1100 cm^{-1}; 1060 cm^{-1}; 757 cm^{-1};
(KBr)
RMN: 500 MHz ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) (\delta ppm): 7,41 (br.s, 1H, NH); 7,08-7,39 (m, 4H, ArH) 5,42 (s, 1H, CH); 4,774 (d.d., 2H, CH_{2}); 4,684 (t, 1H, CH); 4,04 (q, 2H, CH_{2}); 3,74 (m, 2H, CH_{2}); 3,61 (s, 3H, CH_{3}); 3,58 (s, 4H, CH_{2}); 2,35 (s, 3H, CH_{3}); 1,26 (d.t, 6H, CH_{3}); 1,176 (d.t, 3H, CH_{3}).
FAB-MS: 482 [MH^{+}], 481 [M^{+}], 370 [M^{+}-C_{6}H_{4}Cl]
Ejemplo E 5-metil éster de 3-etil éster de ácido 1-bencil-4-(2-clorofenil)-2-(2,2-dietoxi-etoximetil)-6-metil-1,4-dihidropiridina-3,5-dicarboxílico (7)
Se sometió a reflujo una mezcla de 9,6 g (0,025 moles) de etil éster de ácido 3-(2-clorofenil)-2-[2-(2,2-dietoxi-etoxi)-acetil]-acrílico (isómeros cis y trans) (2) y 5,12 g (0,025 moles) de metil-3-bencilaminocrotonato en 250 ml de tolueno en un separador de agua Dean-Stark durante 48 horas. El tolueno se eliminó por evaporación, dando 14 g de producto crudo (pureza del 68%) en forma de aceite de color rojo oscuro. El producto crudo se sometió a cromatografía sobre sílice con cloroformo como eluyente.
Se combinaron las fracciones apropiadas para dar el producto (pureza comprendida entre el 95 y 98%) en forma de aceite de color marrón pálido.
rendimiento: 7,8 g = 55%
Análisis elemental:
\newpage
Calculado: C 65,1% H 6,7% N 2,4% Cl 6,2%
Observado: C 64,38% H 7,06% N 2,34% Cl 6,4%
FAB-MS: 572 [MH^{+}], 571 [M^{+}]
Ejemplo F 2,2-dietoxi-etanol
Se añadieron 302,6 g (8 moles) de borohidruro sódico a 2 litros de 1,2-dimetoxietano (monoglima) bajo agitación, después de lo cual se añadieron gota a gota 704,8 g (4 moles) de dietoxiacetato de etilo disueltos en 4 litros de etanol dentro de las 4 horas de manera que la temperatura se mantuviese por debajo de 50ºC. A continuación la mezcla se calentó hasta reflujo durante 3 horas. Después, se eliminaron 2 litros de etanol por destilación y se añadieron gota a gota 4 litros de agua, eliminando por destilación el etanol restante y posteriormente el 1,2-dimetoxietano. Durante la adición de agua, se formó un precipitado abundante que se disolvió hacia el final de la adición.
La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se disolvieron en la mezcla bajo agitación 600 g de carbonato potásico. La mezcla se extrajo con 2 litros de éter dietílico y se secó con MgSO_{4}. El éter dietílico se eliminó por evaporación y el producto crudo se destiló en el vacío a 75-76ºC (15 mmHg).
Rendimiento = 475,8 g = 88,7%
Análisis elemental:
Calculado: C 53,7% H 10,5%
Observado: C 53,11% H 10,57%
IR: 3441 cm^{-1}; 2976 cm^{-1}; 2931 cm^{-1}; 2883 cm^{-1}; 1445 cm^{-1}; 1374 cm^{-1}; 1345 cm^{-1}; 1235 cm^{-1}; 1134 cm^{-1}; 1073 cm^{-1}
(Entre placas de KBr)
Ejemplos ilustrativos del procedimiento de acuerdo con la invención Ejemplo 1 5-metil éster de 3-etil éster de ácido 2-(2-aminoetoximetil)-4-(2-clorofenil)-6-metil-1,4-dihidropiridina-3,5-dicarboxílico, maleato; maleato de amlodipina A. 5-metil éster de 3-etil éster de ácido 4-(2-clorofenil)-2-(2-hidroxiimino-etoximetil)-6-metil-1,4-dihidropiridina-3,5-dicarboxílico (5)
Se disolvieron 2,4 g (5 mmoles) de 5-metil éster de 3-etil éster de ácido 4-(2-clorofenil)-2-(2,2-dietoxi-etoximetil)-6-metil-1,4-dihidropiridina-3,5-dicarboxílico (4) en 75 ml de metanol. Se añadieron 20 ml de hidrocloruro de hidroxilamina 0,5 M en agua y la mezcla se sometió a reflujo durante cuatro horas. El metanol se eliminó por evaporación y se añadieron 75 ml de cloroformo. La fase orgánica se lavó dos veces con 75 ml de agua y después se secó con sulfato de magnesio. El cloroformo se eliminó por evaporación dejando el producto crudo, que se agitó durante unas cuantas horas con 40 ml de éter de petróleo p.e. 60 a 80ºC y con 10 a 15 ml de tolueno. El precipitado se recogió por filtración y después se lavó con éter de petróleo, dando el producto en forma de polvos blancos.
rendimiento: 1,40 g = 66,2%
p.f. 159 a 160ºC
Análisis elemental:
Calculado: C 56,8% H 5,5% N 6,6% Cl 8,4%
Observado: C 56,8% H 5,67% N 6,4% Cl 8,5%
IR: 3405 cm^{-1}; 2982 cm^{-1}; 2947 cm^{-1}; 1694 cm^{-1}; 1607 cm^{-1}; 1481 cm^{-1}; 1310 cm^{-1}; 1284 cm^{-1}; 1211 cm^{-1}; 1101 cm^{-1}; 758 cm^{-1};
(KBr)
FAB-MS: 423 [MH^{+}], 422 [M^{+}], 311 [M^{+}-C_{6}H_{4}Cl]
RMN: 500 MHz ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) (\delta ppm): 6,96-7,57 (m, 6H, ArH, CH, NH) 5,414 (s, 1H, CH); 4,774 (d.d., 2H, CH_{2}); 4,462 (d, 1H, OH); 4,232 (d.d, 2H, CH_{2}); 4,048 (m, 2H, CH_{2}); 3,618 (s, 3H, CH_{3}); 2,34 (s, 3H, CH_{3}); 1,18 (t, 3H, CH_{3}).
B. 5-metil éster de 3-etil éster de ácido 2-(2-aminoetoximetil)-4-(2-clorofenil)-6-metil-1,4-dihidropiridina-3,5-dicarboxílico, maleato; maleato de amlodipina
Se disolvió 1,00 g (2,4 mmoles) de 5-metil éster de 3-etil éster de ácido 4-(2-clorofenil)-2-(2-hidroxiimino-etoximetil)-6-metil-1,4-dihidropiridina-3,5-dicarboxílico (5) en 20 ml de ácido acético glacial y se hidrogenó durante cuatro horas a presión atmosférica y temperatura ambiente utilizando 0,062 g de paladio al 10% sobre carbono como catalizador. El catalizador se eliminó por filtración, después de lo cual se eliminó por evaporación el ácido acético. El residuo se disolvió en éter y se lavó sucesivamente con solución de bicarbonato sódico al 10% y agua. Tras secar con MgSO_{4}, se eliminó por evaporación el éter y el residuo se disolvió en un volumen pequeño de etanol. A la solución resultante se añadieron 0,28 g (2,4 mmoles) de ácido maleico bajo enfriamiento. La sal maleato precipitó después de un tiempo y a continuación se retiró por filtración y se lavó con éter dietílico y se secó en el vacío, dando 0,9 g del producto en forma de unos polvos finos de color blanco. Mediante la adición de una pequeña cantidad de éter al licor madre, se obtuvieron 270 mg adicionales de producto.
Rendimiento combinado: 1,17 g = 92,9%
p.f. 170 a 172ºC
Análisis elemental:
Calculado: C 54,9% H 5,6% N 5,3% Cl 6,8%
Observado: C 53,86% H 5,6% N 5,11% Cl 6,9%
IR: 3392 cm^{-1}; 2946 cm^{-1}; 1688 cm^{-1}; 1648 cm^{-1}; 1603 cm^{-1}; 1479 cm^{-1}; 1283 cm^{-1}; 1206 cm^{-1}; 1100 cm^{-1}; 759 cm^{-1}
(KBr)
FAB-MS: 409 [MH^{+}], 408 [M^{+}], 297 [M^{+}-C_{6}H_{4}Cl]
RMN: 500 MHz ^{1}H-RMN (D_{6}-DMSO) (\delta ppm): 8,37 (s, 1H, NH); 7,87 (br.s, 3H, NH); 7,10-7,35 (m, 4H, ArH); 6,06 (s, 2H, CH); 5,31 (s, 1H, CH); 4,66 (d.d., 2H, CH_{2}); 3,97 (q, 2H, CH_{2}); 3,66 (t, 2H, CH_{2}); 3,50 (s, 3H, CH_{3}); 3,09 (t, 2H, CH_{3}); 2,3 (t, 3H, CH_{3}); 1,12 (t, 3H, CH_{3}).
Ejemplo 2 5-metil éster de 3-etil éster de ácido 2-(2-aminoetoximetil)-4-(2-clorofenil)-6-metil-1,4-dihidropiridina-3,5-dicarboxílico, maleato; maleato de amlodipina
Se disolvieron 0,5 g (1,2 mmoles) de 5-metil éster de 3-etil éster de ácido 4-(2-clorofenil)-2-(2-hidroxiimino-etoximetil)-6-metil-1,4-dihidropiridina-3,5-dicarboxílico (5) y 0,56 g (2,4 mmoles) de clorhidrato de níquel en 35 ml de metanol y se enfriaron a -30ºC. Se añadieron 0,454 g (0,012 moles) de borohidruro sódico en pequeñas porciones durante 30 minutos, después de lo cual la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se evaporó a sequedad y se añadieron 20 ml de ácido hidroclórico 6N bajo agitación. La mezcla se filtró y después se basificó con hidróxido amónico concentrado (pH>8,5). El filtrado se extrajo dos veces con diclorometano y después se secó con MgSO_{4}. La fase orgánica se sometió a evaporación, dando 0,274 g (56,7%) de la base cruda. El producto se disolvió en una pequeña cantidad de etanol. A la solución resultante se le añadieron 0,08 g (0,7 mmoles) de ácido maleico bajo enfriamiento. Algo después precipitó la sal maleato y a continuación se recogió por filtración y se lavó con éter dietílico y se secó en el vacío, dando el producto en forma de unos polvos finos de color blanco.
rendimiento: 0,21 g = 33,4%
p.f. 170 a 172ºC
Análisis elemental:
Calculado: C 54,9% H 5,6% N 5,3% Cl 6,8%
Observado: C 54,94% H 5,65% N 5,23% Cl 7,05%
IR: 3392 cm^{-1}; 2946 cm^{-1}; 1688 cm^{-1}; 1648 cm^{-1}; 1603 cm^{-1}; 1479 cm^{-1}; 1283 cm^{-1}; 1206 cm^{-1}; 1100 cm^{-1}; 759 cm^{-1};
(KBr)
FAB-MS: 409 [MH^{+}], 408 [M+], 297 [M^{+}-C_{6}H_{4}Cl]
Ejemplo 3 5-metil éster de 3-etil éster de ácido 4-(2-clorofenil)-2-(2-benciloxiimino-etoximetil)-6-metil-1,4-dihidropiridina-3,5-dicarboxílico (8)
Se disolvieron 2,4 g (5 mmoles) de 5-metil éster de 3-etil éster de ácido 4-(2-clorofenil)-2-(2,2-dietoxi-etoximetil)-metil-1,4-dihidropiridina-3,5-dicarboxílico (4) en 75 ml de metanol. Se añadieron 20 ml de hidrocloruro de O-bencilhidroxilamina 0,5 M en agua y la mezcla se sometió a reflujo durante cuatro horas. El metanol se eliminó por evaporación y se añadieron 75 ml de diclorometano. La fase orgánica se lavó dos veces con 75 ml de agua y después se secó con sulfato de magnesio. Se eliminó por evaporación el diclorometano, dando el producto en forma de aceite. El producto crudo se sometió a cromatografía sobre sílice con cloroformo como eluyente. Se combinaron las fracciones apropiadas para dar el producto, en forma de aceite de color marrón.
rendimiento: 2,3 g = 90%
Análisis elemental:
Calculado: C 63,2% H 5,7% N 5,5% Cl 6,9%
Observado: C 62,5% H 5,8% N 5,2% Cl 6,6%
FAB-MS: 513 [MH^{+}], 512 [M^{+}], 401 [M^{+}-C_{6}H_{4}Cl]
Se ha descrito la invención a través de unos ejemplos específicos de realizaciones preferidas. Sin embargo, un experto en la materia apreciará que pueden llevarse a cabo diversas modificaciones sin apartarse del espíritu y alcance de la invención.

Claims (9)

1. Procedimiento para la preparación de 1,4-dihidropiridinas que presentan la fórmula general I:
11
en la que
cada R^{1} representa, independientemente, H, Cl o CF_{3},
R^{2} representa H, alquilo C_{1}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{6} o aralquilo, y
n es 1 ó 2,
o sales de adición de ácido de las mismas,
caracterizado porque se hace reaccionar un acetal de fórmula general II:
12
obtenido mediante una síntesis de Hantzsch llevada a cabo utilizando un compuesto que contiene un grupo de fórmula:
13
como uno de los reactivos en la condensación de Hantzsch, en la que en las fórmulas II y IV
R^{3} y R^{4}, que pueden ser iguales o diferentes, representan alquilo C_{1}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, aralquilo o conjuntamente representan -(CH_{2})_{m}-, en la que
m es 2 ó 3, y
R^{1}, R^{2} y n tienen los mismos significados que los indicados anteriormente,
con
R^{5}ONH_{2}
o una sal de adición de ácido del mismo, en la que
R^{5} representa H, alquilo C_{1}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{6} o aralquilo,
de manera que se proporciona una oxima con la fórmula general III:
14
en la que
R^{1}, R^{2}, R^{5} y n tienen los mismos significados que los indicados anteriormente, y
se reduce la oxima formada de fórmula III de manera que se proporciona una 1,4-dihidropiridina de fórmula I y, si se desea, se convierte un compuesto de fórmula I obtenido como base libre en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo o viceversa.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la reducción de la oxima de fórmula III se lleva a cabo mediante hidrogenación catalítica.
3. Procedimiento según la reivindicación 2, en el que la hidrogenación catalítica se lleva a cabo utilizando un catalizador de platino, paladio o níquel de Raney.
4. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la reducción se lleva a cabo bajo condiciones ácidas.
5. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la reducción se lleva a cabo mediante hidrogenación catalítica en ácido acético utilizando paladio sobre carbono como catalizador.
6. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la reducción de la oxima de fórmula III se lleva a cabo utilizando borohidruro sódico/clorhidrato de níquel como agente reductor.
7. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que la síntesis de Hantzsch, o por lo menos una etapa de la misma, se lleva a cabo en un disolvente capaz de formar un azeotropo con agua, particularmente tolueno, benceno o xileno.
8. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que la síntesis de Hantzsch, o por lo menos una etapa de la misma, se lleva a cabo bajo eliminación azeotrópica del agua de reacción.
9. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que n es 1, R^{1} es cloro en la posición 2 del anillo fenilo y R^{2} es H.
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