NO314900B1 - Fremgangsmåte for fremstilling av 1,4-dihydropyridiner - Google Patents

Fremgangsmåte for fremstilling av 1,4-dihydropyridiner Download PDF

Info

Publication number
NO314900B1
NO314900B1 NO20002490A NO20002490A NO314900B1 NO 314900 B1 NO314900 B1 NO 314900B1 NO 20002490 A NO20002490 A NO 20002490A NO 20002490 A NO20002490 A NO 20002490A NO 314900 B1 NO314900 B1 NO 314900B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
carried out
formula
aralkyl
oxime
acid addition
Prior art date
Application number
NO20002490A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20002490D0 (no
NO20002490L (no
Inventor
Gunnar Leo Karup
Herbert Fritz Preikschat
Soeren Bols Pedersen
Original Assignee
Gea Farmaceutisk Fabrik As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8103308&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO314900(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Gea Farmaceutisk Fabrik As filed Critical Gea Farmaceutisk Fabrik As
Publication of NO20002490D0 publication Critical patent/NO20002490D0/no
Publication of NO20002490L publication Critical patent/NO20002490L/no
Publication of NO314900B1 publication Critical patent/NO314900B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av bestemte 1,4-dihydropyridiner med en aminogruppe bundet til en substituent i 2-stillingen i 1,4-dihydropyridiniumringen og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
Forbindelsene som tilhører denne klassen av 1,4-dihydropyridiner, har opp-vist aktivitet som kalsiumkanalblokkere og har runnet anvendbarhet som antiiske-miske og antihypertensive midler. Dessuten har forbindelser av denne klassen blitt brukt ved behandlingen av Raynauds syndrom.
En særlig foretrukket forbindelse i denne klassen av 1,4-dihydropyridiner er forbindelsen 2-(2-aminoetoksymetyl)-4-(2-klorfenyl)-6-metyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylsyre-3-etylester-5-metylester, kjent under det generiske navn amlodipin.
I EP 0 089 167 B beskrives bestemte 1,4-dihydropyridiner med en aminohol-dig gruppe bundet til 2-stillingen, blant annet amlodipin, og deres fremstilling.
Ifølge patentet fremstilles 1,4-dihydropyridiner ved fjerning av aminobe-skyttelsesgruppen fra det tilsvarende aminobeskyttede 1,4-dihydropyridin, eller ved reduksjon av den tilsvarende azidoforbindelse i aminet. Både de aminobeskyttede 1,4-dihydropyridiner og azidoforbindelsene fremstilles ved hjelp av den velkjente Han tzsch-syn tesen.
I eksempel 11 i patentet er et totalutbytte på bare 1 % angitt for fremstillingen av amlodipinmaleat ved å starte med omsetningen av 2-azidoetanol med etyl-4-kloracetoacetat, mens totalutbyttet på 8,8 % er beskrevet i en senere publikasjon av oppfinnerne i EP 0 089 167 B, J. Med. Chem., (1986), 29, 1696-1702, se særlig sidene 1700-1701.
Totalutbyttet for den alternative fremgangsmåte er ikke blitt angitt i patentet og kan ikke beregnes på grunnlag av den informasjonen som er gitt der. Delvis beregnet på grunnlag av utbytte rapportert av andre som har reprodusert fremgangsmåten, synes imidlertid totalutbyttet å være i størrelsesorden 12-20 %, idet man starter med omsetningen av 2-ftalimidoetanol med etyl-4-kloracetoacetat, og slutter med fjerning av beskyttelsesgruppen og fremstilling av maleatsaltet.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en fremgangsmåte hvorved 1,4-dihydropyridinene kan fås i høyere totalutbytte. Dessuten unngås anvendelsen av potensielt eksplosive azidutgangsmaterialer (se f eks Chem. Ind., (1986), 10, 337).
Ved hjelp av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen fremstilles 1,4-dihydropyridinene ved å starte fra et acetalmellomprodukt som omsettes med hydroksylamin eller et derivat derav, slik at det fremstilles et oksimmellomprodukt som reduseres, hvorved man får det ønskede 1,4-dihydropyridin, eventuelt som et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav. Derved kan 1,4-dihydropyridinene fås i utmer-kede utbytter. F eks er amlodipinmaleat blitt oppnådd med et utbytte på ca 62 % beregnet på acetalmeHomproduktet.
Dessuten kan acetalmeHomproduktet selv fås i utmerket utbytte ved hjelp av Hantzsch-syntesen, som beskrevet nedenunder. Amlodipinacetalmellomproduktet er således blitt oppnådd i et utbytte på 42 % ved å starte med omsetningen av 2,2-dietoksyetanol med etyl-4-kloracetoacetat, og følgelig er det oppnådd et totalutbytte av amlodipinmaleat på 29 %, beregnet på 2,2-dietoksyetanolen.
I CA 2 188 071 A beskrives en fremgangsmåte for fremstilling av 1,4-di-hydropyridinderivater, blant annet amlodipin, ved hjelp av reduktiv aminering av det tilsvarende aldehyd under anvendelse av ammoniumacetat og natriumcyanhydrid i et protisk oppløsningsmiddel som metanol, eller omsetning av aldehydet med hydrok-sylaminhydroklorid og base, hvorved man får det tilsvarende oksim, etterfulgt av reduksjon med ammoniumformiat i metanol i nærvær av palladiumhydroksid-på-aktivt karbon.
I CA 2 188 071 A er det angitt at hydropyridinderivatene dannes i gode utbytter under anvendelse av lett tilgjengelige forløpere, og at totalutbyttet er langt større enn teknikkens stand, dvs. 46 % for amlodipin. Dette utbyttet synes imidlertid å være beregnet på forbindelsen 4-(2-klorfenyl)-2-(2J3-dihydroksypropoksymetyl)-l>4-dihydrO'6-metyl-3,5-pyridindikarboksylsyre-3-etyl-5-metyIester, i CA 2 188 071 A betegnet IC. Men ettersom denne forbindelsen allerede omfatter 1,4~dihydro-pyridinringen, kan et "total"-utbytte beregnet på dette grunnlag ikke sammenlignes med totalutbyttene angitt ovenfor.
En beregning på en sammenligningsbasis, dvs. basert på forbindelsen som omsettes med etyl-4-kloracetoacetat, dvs. forbindelsen 2,2-dimetyl-[l,3]dioksolan-4,5-dimetanol, gir et utbytte av aldehydmellomproduktet på ca 15 %, noe som resulterer i et totalutbytte av amlodipin på ca 7 %, dvs. flere ganger mindre enn totalutbyttet på ca. 29 % som er blitt oppnådd via acetalmeHomproduktet brukt som utgangsmateriale ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen.
Også utbyttene som er blitt oppnådd ved omdannelse av aldehydmellomproduktet til amlodipin ved hjelp av fremgangsmåten ifølge CA 2 188 071 A (ca 48 % ved hjelp av den reduktive aminering og ca 43 % ved omdannelse via oksimet), er langt under utbyttet på ca 62 % som er blitt oppnådd ved hjelp av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen under anvendelse av acetalmeHomproduktet som utgangsmateriale, et utbytte som til og med omfatter fremstillingen av maleatsaltet.
For øvrig beskriver CA 2 188 071 A et acetal, dvs. forbindelsen 4-(2-klor-fenyl)-2-(2>2-dimetoksyetoksymetyl)-l,4-dihydro-6-metyl-3,5-pyridinkarboksylsyre-3-etyl-S-metylester, samt dens fremstilling fra 2,2-dimetoksyetanol og 2-(2-klor- metyl)-4-(2-klorfenyl)-1,4-dihydro-6-metyl-3,5-pyridinkarboksy lsyre-3-etyl-5-metylester, og dens omdannelse til en bisyklisk struktur som danner en oksazinring med pyridinnitrogenatomet (jf. eksemplene 11 og 12). Verken dens omdannelse til det tilsvarende oksim eller dens fremstilling ved hjelp av Hantzsch-syntese er imidlertid blitt beskrevet. Det er heller ikke noen omtale av noen mulig anvendelse av forbindelsen som mellomprodukt ved fremstillingen av amlodipin.
CA 2 188 071 A omfatter også en generell formel XX for et acetal, men formelen omfatter to udefinerte substituenter, R10og R[ [, og følgelig kan det ikke anses som en foregripende beskrivelse av noe bestemt acetal. Dessuten er verken omdannelsen av acetalet til det tilsvarende oksim eller dets fremstilling ved hjelp av Hantzsch-syntesen blitt beskrevet. Det er heller ikke nevnt noe om en eventuell mulig anvendelse av acetalet som mellomprodukt ved fremstillingen av amlodipin eller noe annet 1,4-dihydropyridin med en substituent med aminogruppe i 2-stillingen i 1,4-dihydropyridiniumringen.
I EP 225 175 A2 beskrives et vesentlig antall av 1,4-dihydropyirdinderivater og forskjellige fremgangsmåter for deres fremstilling. Amlodipin er ikke blant de beskrevne derivater. En av de beskrevne fremgangsmåter er en fremgangsmåte for fremstilling av et 1,4-dihydropyridinderivat, som på samme måte som forbindelsene fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, har en (2-aminoetoksy)-metylsubstituent i 2-stillingen, men som atskiller seg fra forbindelsene ved å ha en fluormetylsubstituent i 6-stillingen. 1,4-dihydropyridinderivatet fremstilles ved reduksjon av det tilsvarende oksim som igjen fremstilles ved omsetning av det tilsvarende acetal med hydroksylamin.
I EP 225 175 A2 nevnes imidlertid ikke noe om at acetalet fås direkte ved hjelp av Hantzsch-syntesen og enda mindre de bestemte fordelene som oppnås derved.
På den annen side fremstilles acetalet fra det tilsvarende brommetylsubsti-tuerte 1,4-dihydropyirdinderivatet erholdt ved omsetning av det tilsvarende metyl-substituerte 1,4-dihydropyridinderivat med pyridiniumperbromid, en fremgangsmåte som ville være uegnet for fremstillingen av acetalet brukt i fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse på grunn av bireaksjoner.
Det kan således konkluderes med at anvendelsen av acetalmeHomproduktet ved fremstillingen av de bestemte 1,4-dihydropyridinene som fremstilles ved hjelp av fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse, utgjør vesentlige fordeler i forhold til teknikkens stand og ikke kan anses som nærliggende på bakgrunn av den.
Følgelig tilveiebringer oppfinnelsen en oppfinnerisk fremgangsmåte for fremstillingen av 1,4-dihydropyridiner med den generelle formel I
hvor
R<1>uavhengig av hverandre er H, Cl eller CF3,
R<2>er H, CrC5alkyl, C3-C6sykloalkyl eller aralkyl, og
n er 1 eller 2,
eller syreaddisjonssalter derav,
som omfatter trinnene med å omsette et acetal med den generelle formel II
hvor
R<1>, R2 og n har de samme betydningene som definert ovenfor, og
R<3>og R<4>, som kan være like eller forskjellige, er C1-C5alkyl, C3-C6sykloalkyl,
aralkyl eller til sammen er -(CH2)m-, hvor
m er 2 eller 3,
omsettes med
eller et syreaddisjonssalt derav, hvor
R<5>er H, C,-C5, C3-Cfi sykloalkyl eller aralkyl,
hvorved det fås et oksim med den generelle formel III
hvor
R1,R2,R<5>og n har de samme betydningene som definert ovenfor, og
reduksjon av det dannede oksim med formel III, hvorved det fas et 1,4-dihydropyridin med formel I, og
om ønsket, omdannelse av en forbindelse med formel I erholdt som den frie base til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav eller omvendt.
Omsetningen av acetalet med formel II med R<5>ONH2eller et syreaddisjonssalt derav til oksimet med formula III, utføres i et passende oppløsningsmiddel, slik som et alkoholisk oppløsningsmiddel som omfatter lavere alkanol, slik som metanol, etanol eller isopropanol, f eks i blanding med vann. Ved en for tiden foretrukket utførelsesform blandes en vandig oppløsning av R<s>ONH2, hydroklorid med en oppløsning av acetalet i metanol, og blandingen varmes opp til refluks i et passende tidsrom, slik som 2-8 timer, normalt rundt 4 timer.
Reduksjonen av oksimet med formel III til det ønskede 1,4-dihydropyridin med formel I utføres ved å anvende et egnet reduksjonsmiddel valgt fra det store antallet reduksjonsmidler som er kjent for reduksjonen av oksimer til aminer, se f eks oversiktene gitt i R.C. Larock, "Comprehensive Organic Transfonnations", VCH Publishers, (1989), s. 424; Houben-Weyl: "Methoden der Organischen Chemie", vol. E16d, del 2, (1992), s. 884-893; og Houben-Weyl: "Methoden der Organischen Chemie", vol. XI/1, (1957), s. 495-504.
Ifølge en bestemt utførelsesform av oppfinnelsen utføres reduksjonen ved hjelp av katalytisk hydrogenering, fortrinnsvis under anvendelse av en edelmetall-katalysator, slik som platina eller palladium, eller en Raney-nikkel-katalysator. Reduksjonen utføres fortrinnsvis under sure betingelser.
Ved en for tiden foretrukket utførelsesform utføres reduksjonen ved hjelp av katalytisk hydrogenering i eddiksyre under anvendelse av palladium-på-karbon som katalysator.
Ifølge en annen, men riktignok mindre foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen, utføres reduksjonen ved å anvende natriumborhydrid/nikkelldoirdhydrat som reduksjonsmiddel.
Som andre eksempler på katalysatorer som kan anvendes for det foreliggende formål, kan det følgende nevnes: natriumborhydrid i kombinasjon med andre forbindelser, slik som titantetraklorid eller molybdentriklorid, litiumaluminiumhydrid eller sinkpulver.
En forbindelse med formel I erholdt som den frie base kan, om ønsket, omdannes til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav eller omvendt. Hydroklorid-, hydrobromid-, sulfat-, fosfat- eller syrefosfat-, acetat-, maleat-, fumarat-, besylat-, laktat-, tartrat-, citrat- og glukonatsaltene er eksempler på slike farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter. Maleat- og besylatsaltene er særlig foretrukket.
Med unntak av forbindelsen 4-(2-klorfenyl)-2-(2^2-dimetoksyetoksymetyl)-l,4-dihydi^6-metyl-3,5-pyridindikarbosylsyre-3-etyl-5-metylester er acetalene med formel II nye forbindelser.
En bestemt gruppe acetaler er forbindelsene med den generelle formel II
hvor
R<1>uavhengig av hverandre er H, Cl eller CF3,
R<2>er H, Ci-C5alkyl, C3-C6sykloalkyl eller aralkyl,
R<3>og R<4>, som kan være like eller forskjellige, er C|-C5alkyl, C3-Cfi sykloalkyl eller
aralkyl, eller er til sammen -(CH2)m-, hvor
m er 2 eller 3, og
n er 1 eller 2,
med det forbehold at når R<2>er H, og ingen R<1>er CF3, erR<3>og R<4>forskjellig fra metyl.
En foretrukket gruppe av acetaler med den generelle formel II er representert ved forbindelsene hvor n er 1, R er klor i 2-stillingen i fenylringen, R er H og R og R<4>, som kan være like eller forskjellige, er C2-C5alkyl.
Særlig foretrukket er forbindelsen 4-(2-klorfenyl)-2-(2,2-dietoksyetoksy-metyl)-6-metyl-1,4-dihydropyirdin-3,5-dikarboksylsyre-3-etylester-5-metylester.
Acetalene med formel II kan fås direkte ved hjelp av Hantzsch-syntesen og er blitt erholdt i utmerket utbytte ved hjelp av denne syntesen.
Ved en foretrukket utførelsesform av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, fås følgelig acetalet med formel II ved hjelp av en Hantzsch-syntese utført ved å anvende en forbindelse som inneholder en gruppe med formel
hvor
R<3>og R<4>har de samme betydningene som definert ovenfor,
som ett av reaktantene i Hantzsch-kondensasjonen.
I prinsippet utføres Hantzsch-syntesen ved å omsette et aldehyd med en P-ketoester og en aminokrotonsyreester som illustrert i det etterfølgende reaksjons-skjema 1:
Som kjent innenfor teknikken er imidlertid forskjellige modifikasjoner av Hantzsch-syntesen mulig.
I stedet for å utføre omsetningen i ett trinn som illustrert ovenfor, kan syntesen utføres ved å anvende fordannede mellomprodukter, f eks som illustrert i de etterfølgende reaksjonsskjemaer 2,3 og 4.
Som det vil forstås av fagfolk innen teknikken er de overfor nevnte reaksjonsskjemaer bare eksempler, og andre modifikasjoner av Hantzsch-syntesen kan gjøres uten å avvike fra oppfinnelsens omfang og ånd.
Ved en ytterligere foretrukket utførelsesform av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen utføres Hantzsch-syntesen, eller i det minste ett trinn av den, i et opp-løsningsmiddel som er i stand til å danne en azeotrop med vann, særlig toluen, benzen eller zylen. Herved kan reaksjonsvann fjernes som en azeotrop med oppløs-ningsmidlet under omsetningen.
Noen av oksimene med formel III er nye forbindelser.
De eneste oksimene med formel III som er spesifikt beskrevet i CA 2 188 071 A, er forbindelsen 4-(2-klorfenyl)-2-(2-hydroksyirmnoetoksvmetyl)-6-metyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylsyre-3-etylester-5-metylester og den tilsvarende 2-metoksyiminoforbindelse.
De nye oksimene har den generelle formel III
hvor
R<1>uavhengig av hverandre er H, Cl eller CF3,
R<2>er H, C,-C5alkyl, C3-C6sykloalkyl eller aralkyl,
R<5>er H, C1-C5alkyl, C3-C6sykloalkyl eller aralkyl, og
n er 1 eller 2,
med unntak av forbindelsene 4-(2-klorfenyl)-2-(2-hydroksyiminoetoksymetyl)-6-metyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylsyre-3-etylester-5-metylester og 4-(2-klorfenyl)-2-(2-metoksyiminoetoksymetyl)-6-metyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylsyre-3-etylester-5-metylester.
En bestemt gruppe av forbindelsene med formel III er forbindelsene hvor
R<1>uavhengig av hverandre er H, Cl eller CF3,
R<2>er H, CrC5 alkyl, C3-C6sykloalkyl eller aralkyl,
R<5>er H, C,-C5alkyl, C3-C6sykloalkyl eller aralkyl, og
n er 1 eller 2,
med det forbehold at når R<2>er H og ingen R<1>er CF3, er R<5>C3-C6sykloalkyl eller aralkyl.
I foreliggende beskrivelse og krav omfatter definisjonen C1-C5alkyl rett-kjedete og forgrenete alkylgrupper som metyl, etyl, propyl, inkludert n-propyl og i-propyl, butyl inkludert n-butyl, sek.-butyl og tert.-butyl, og pentyl inkludert n-pentyl og tert.-pentyl. Definisjonen C3-C6sykloalkyl omfatter syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl og sykloheksyl, og definisjonen aralkyl omfatter grupper med en fenyl-eller naftylgruppe, særlig en fenylgruppe, som arylresten, og en C|-C5alkylgruppe som definert ovenfor, som alkylresten, idet benzylgruppen er en særlig foretrukket aralkylgruppe.
Oppfinnelsen vil nå bli ytterligere illustrert ved hjelp av bestemte eksempler.
EKSEMPLER
Fremstilling av utgangsmaterialer
Eksempel A. 4-( 2, 2- dietoksyetoksy)- 3- okso- smørsyre- etylester ( 1)
Til en omrørt suspensjon av 58,8 g 60 % (1,47 mol) natriumhydrid i 600 ml vannfritt tetrahydrofuran ble en oppløsning av 94 g (0,7 mol) 2,2-dietoksyetanol i 160 ml tetrahydrofuran tilsatt dråpevis, slik at temperaturen ble holdt under 40 °C. Etter fullførelse av tilsetningen ble reaksjonsblandingen omrørt i ytterligere 30 minutter. Så ble 115 g (0,7 mol) etyl-4-kloracetoacetat i 500 ml vannfritt tetrahydrofuran tilsatt dråpevis innen 3 timer, slik at temperaturen ble holdt mellom 10 °C og 40 °C, fortrinnsvis ved ca 20 °C. Blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Så ble 90 ml etanol tilsatt dråpevis og blandingen ble helt over i 900 g is, hvoretter pH ble regulert til 6 med saltsyre. Den organiske fase ble fraskilt og tørket over MgSCU. Tetrahydrofuranet ble avdampet og produktet ble skilt fra oljelaget i en skilletrakt. Så ble produktet oppløst i toluen og renset ved hjelp av filtrering gjennom en kort kolonne av silika. Toluenet ble avdampet, hvorved produktet ble tilbake som en lysegul olje. Produktet ble renset ved destillasjon under vakuum.
Utbytte: 130,9 g = 71,4%
Kp.= 112-114 °C ved 0,2 mmHg
Elementæranalyse:
IR: 2986 cm<1>;1726 cm '; 1748 cm'<1>;1119 cm'<1>;1067 cm1
(mellom KBr-plater)
NMR: 250 MHz 1H-NMR (CDC13) (5 ppm):
4,646 (t, H, CH); 4,286 (s, 2H, CH2); 4,224 (s, 2H, CH2); 3,708 (q, 2H, CH2); 3,568 (q, 2H, CH2); 3,556 (d, 2H, CH2); 1,30 (t, 3H, CH3); 1,21 (m, 6H, CH3).
EksempelB. 3-( 2- Morfenyl)- 2- 12,-( 2, 2- dietoksyetoksy)- acetyll- akrylsyreetylester ( cis- og transisomer) ( 2)
En oppløsning av 53 g (0,38 mol) 2-klorbenzaldehyd, 98 g (0,38 mol) 4-(2,2-dietoksyetoksy)-3-okso-smørsyreetylester (1) og 6 ml piperidin i 1600 ml toluen ble kokt under tilbakeløpskjøling i en Dean-Stark-vannseparator i 4 timer inntil 6,2 ml vann var blitt fraskilt (teoretisk mengde = 6,5 ml). Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og vasket to ganger med 200 ml vann, så med 500 ml av en mettet oppløsning av natriumbisulfitt og til sist med 200 ml vann. Blandingen ble tørket over MgSCvog toluenet ble avdampet, hvorved man fikk produktet som en mørkerød olje.
Utbytte: 99,3 g = 67,9 %
Elementæranalyse:
IR; 2977 cm"<1>; 2931 cm<1>; 1725 cm"<1>; 1617 cm"<1>;1443 cm"<1>;1375 cm-<1>;
1253 cm"<1>; 1121 cm-<1>;1057 cm"<1>; 760 cm"';
(mellom KBr-plater)
NMR: 500 MHz 1H-NMR (CDC13) (S ppm):
Blanding av geometriske isomerer
8,07, 7,97 (2 s cis, trans, 1H, CH); 7,48-7,12 (m, 4H, ArH); 4,656,4,576 (2, t cis, trans, 2H, CH); 4,3 (d.d, 2H, CH2); 4,154 (m, 2H, CH2); 3,682 (m, 2H, CH2); 3,53 (m, 4H, CH2); 1,324 (t, 3H, CH3); 1,184 (t, 6H, CH3).
Eksempel C. 3- amino- 4-( 2. 2- dietoksyetoksy) but- 2- ensyreetylester ( 3)
En blanding av 26,2 g (0,1 mol) 4-(2,2-dietoksyetoksy)-3-okso-smørsyre-etylester (1) og 8,47 g (0,11 mol) ammoniumacetat i 75 ml etanol ble kokt under tilbakeløpskjøling i 60 minutter. Etanolen ble avdampet og den resulterende urensede 3-amino-4-(2,2-dietoksyetoksy)but-2-ensyreetylester ble oppløst i 100 ml toluen og vasket to ganger med 75 ml vann. Den organiske fase ble avdampet og råproduktet ble destillert under vakuum, hvorved man fikk den rene forbindelse som en fargeløs væske.
Kp. = 130-131 °C ved 0,3 mmHg
Utbytte: 23,0 g = 88 %
Elementæranalyse:
IR: 3445 cm'<1>;3336 cm"<1>; 2976 cm"<1>;2930 cm"<1>; 1669 cm"<1>;1622 cm"<1>;
1564 cm"<1>; 1445 cm"<1>; 1367 cm"<1>;1286 cm"<1>; 1162cm-<1>;1116 cm'<1>;
1065cm"1;788 cm"<1.>
NMR: 250 MHz 1H-NMR (CDC13) (8 ppm): (Imintautomer)
4,632 (t, H, CH); 4,512 (s, br.sH, NH); 4,112 (q, 2H, CH2); 4,102 (s, 2H, CH2); 3,705 (q, 2H, CH2); 3,576 (q, 2H, CH2); 3,508 (d, 2H, CH2); 1,266 (m, 9H, CH3).
FAB-MS: 261 [MH<+>], 216,170
Eksempel Dl. 4-( 2- klorfenyl)- 2-( 2<2- dietoksyetoksymetyD- 6- metyl-1,4-dihydropyridin- 3, 5- dikarboksytsyre- 3- etyIester- 5- metylester ( 4)
En blanding av 83 g (0,218 mol) 3-(2-klorfenyl)-2-[2-(2,2-dietoksyetoksy)-acetyl]-akrylsyreetylester (cis- og transisomer) (2) og 25 g (0,218 mol) metyl-3-aminokrotonat i 800 ml toluen ble kokt ved tilbakeløpskjøling i en Dean-Stark-vannseparator i 30 timer. Toluen ble avdampet, hvorved man fikk 104 g av det urensede produkt (70 % renhet, HPLC) som en mørkerød olje. Råproduktet ble kromatografert på silika på toluen/etylacetat 20:1 som elueringsmiddel. Passende fraksjoner ble slått sammen, hvorved man fikk produktet (95-98 % renhet, HPLC) som et lysegult glass som krystalliserte etter å ha stått i flere dager.
Utbytte: 56,6 g= 53,9%
Smp. 64-67 °C
Elementæranalyse:
IR: 3349 cm'<1>; 2977 cm<*1>; 2931 cm<1>; 1692 cm<1>; 1646 cm"<1>; 1611 cm"<1>;
1482 cm"<1>; 1208crn1;1163 cm"<1>; 1100 cm"<1>; 1060cm"<1>;757 cm"<1>;
(KBr)
NMR: 500 MHz 1H-NMR (CDC13) (5 ppm):
7,41 (br., s, 1H, NH); 7,08-7,39 (m, 4H, ArH); 5,42 (s, 1H, CH); 4,774 (d.d., 2H, CH2); 4,684 (t, 1H, CH); 4,04 (q, 2H, CH2); 3,74 (m, 2H, CH2); 3,61 (s, 3H, CH3); 3,58 (s, 4H, CH2); 2,35 (s, 3H, CH3); 1,26 (d. t, 6H, CH3); 1,176 (d. t, 3H, CH3).
FAB-MS: 482 [MH<+>], 481 [M<+>], 370 tM<+->C6H4Cl]
Eksempel D2. 4-( 2- klorfenyl)- 2-( 2, 2- dietoksyetoksymetyl)- 6- metyl- l, 4-dihydropyridin- 3, 5- dikarboksylsyre- 3- etylester- 5- metylester ( 4)
26,13 g (0,1 mol) 3-amino-4-(2,2-dietoksyetoksy)-but-2-ensyreetylester (3) og 23,90 g (0,1 mol) 2-acetyl-3-(2-klorfenyl)-akrylsyremetylester ble oppløst i 200 ml toluen og kokt under tilbakeløpskjøling i en Dean-Stark-vannseparator i 26 timer. Toluen ble avdampet, hvorved man fikk råproduktet (88 % renhet, HPLC) som en gul olje som ble halvkrystallinsk over natten. Det halvkrystallinske produkt ble om-rørt kraftig med heksan i noen få timer. Det resulterende krystallinske produkt ble fra-filtrert og tørket, hvorved man fikk 28 g av det rene produkt. Heksanet ble
avdampet og resten ble kromatografert på silika med toluen/etylacetat 20:1 som eluerings-middel. Passende fraksjoner ble slått sammen, hvorved man fikk produktet (95-98 % renhet, HPLC) som et lysegult glass som ble omrørt med heksan i noen fa timer. Dette ga ytterligere 8,30 g rent produkt etter filtrering og tørking.
Kombinert utbytte: 36,3 g = 75,3 %
Smp. 64-67 °C
Elementæranalyse:
IR: 3349 cm-<1>;2977 cm<1>; 2931 cm<1>;1692 cm<1>; 1646 cm<1>;1611 cm"<1>;
1482 cm"<1;>; 1208 cm'<1>; 1163 cm"'; 1100 cm"'; 1060 cm"<1>; 757 cm<1>;
(KBr)
NMR: 500 MHz 1H-NMR (CDC13) (8 ppm):
7,41 (br., s, 1H, NH); 7,08-7,39 (m, 4H, ArH); 5,42 (s, 1H, CH); 4,774 (d.d., 2H, CH2); 4,684 (t, 1H, CH); 4,04 (q, 2H, CH2); 3,74 (m, 2H, CH2); 3,61 (s, 3H, CH3); 3,58 (s, 4H, CH2); 2,35 (s, 3H, CH3); 1,26 (d., t, 6H, CH3); 1,176 (d., t, 3H, CH3).
FAB-MS: 482 [MH<+>], 481 [M<*>], 370 [M<*->C6H4C1]
Eksempel E. l- ben2yl- 4-( 2- klorfenyl)- 2-( 2, 2- dietoksyetoksymetyl)- 6- metyl- l, 4-dihydropyridin- 3, 5- dikarboksyls yre- 3- etylester- 5- metylester ( 7)
En blanding av 9,6 g (0,025 mol) 3-(2-klorfenyl)-2-[2-(2,2-dietoksyetoksy)-acetyl]-akrylsyreetylester (cis- og transisomer) (2) og 5,12 g (0,025 mol) metyl-3-benzylaminokrotonat i 250 ml toluen ble kokt under tilbakeløpskjøling x en Dean-Stark-vannseparator i 48 timer. Toluenet ble avdampet, hvorved man fikk 14 g av råproduktet (68 % renhet) som en mørkerød olje. Råproduktet ble kromatografert på silika med kloroform som elueringsmiddel.
Passende fraksjoner ble slått sammen, hvorved man fikk produktet (95-98 % renhet) som en lysebrun olje.
Utbytte: 7,8 g = 55 %
Elementæranalyse:
FAB-MS: 572 [MH<+>], 571 [M<+>]
Eksempel F. 2, 2- dietoksyetanol
302,6 g (8 mol) natriumborhydrid ble tilsatt til 2 11,2-dimetoksyetan (mono-glym) med omrøring, hvoretter 704,8 g (4 mol) etyldietoksyacetat oppløst i 4 1 etanol ble tilsatt dråpevis i løpet av 4 timer, slik at temperaturen ble holdt under 50 °C.
Blandingen ble så varmet opp til refluks i 3 timer. Så ble 2 1 etanol avdestillert og 41 vann ble tilsatt dråpevis, mens den gjenværende etanol og så 1,2-dimetoksyetanet ble fjernet ved destillasjon. Under vanntilsetningen ble det dannet et rikelig bunnfall som oppløstes mot slutten av tilsetningen.
Blandingen ble avkjølt på et isbad og 600 g kaliumkarbonat ble oppløst i blandingen mens det ble omrørt. Blandingen ble ekstrahert med 2 1 dietyleter og tørket med MgS04, Dietyleteren ble avdampet og råproduktet ble destillert under vakuum ved 75-76 °C (15 mmHG).
Utbytte = 475 g = 88,7 %
Elementæranalyse:
IR: 3441 cm"'; 2976 cm<1>; 2931 cm'<1>; 2883 cm<-1>; 1445 cr<n1>; 1374 cm-<1>;
1345 cm<1>; 1235 cr<n1>; 1134 cm<1>; 1073 cm'<1>
(Mellom KBr-plater)
Eksempler som illustrerer fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen
Eksempel 1. 2-( 2- aminoetoksymetyl)- 4-( 2- klorfenyl)- 6- metyl- l)| 4- dihydro-pyridin- 3, 5- dikarboksylsyre- 3- etylester- 5- metyiester, maleat; amlodipinmaleat A. 4-(2-klorfenyl)-2-(hydroksyiminoetoksymetyl)-6-meryl-l)4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylsyre-3-etylester-5-metylester (5)
2,4 g (5 mmol) 4-(2-klorfenyl)-2-(2,2-dietoksyetoksymetyl)-6-metyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylsyre-3-etylester-5-metylester (4) ble oppløst i 75 ml metanol. 20 ml 0,5 M hydroksylarninhydroklorid i vann ble tilsatt og blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i fire timer. Metanolen ble avdampet og 75 ml
kloroform ble tilsatt. Den organiske fase ble vasket to ganger med 75 ml vann og så tørket med magnesiumsulfat. Kloroformen ble avdampet og etterlot råproduktet som ble omrørt i noen få timer med 40 ml petroleter, kp. 60-80 °C, og 10-15 ml toluen. Utfellingen ble frafiltrert og så vasket med petroleter, hvorved man fikk produktet som et hvitt pulver.
Utbytte: 1,40 g = 66,2%
Smp. 159-160°C
Elementæranalyse:
IR: 3405 cm<1>;2982 cm<1>;2947 cm"<!>; 1694 cm"<1>;1607 cm"<!>; 1481 cm"<1>;
1310 cm'<1>; 1284cm"<1>;1211 cm"'; 1101 cm"<1>;758 cm"<1>;
(KBr)
FAB-MS: 423 [MH+], 422 [M<4>], 311 [M<+->C6H4C1]
NMR: 500 MHz 1H-NMR (CDC13) (8 ppm):
6,96-7,57 (m, 6H, ArH, CH, NH); 5,414 (s, 1H, CH); 4,774 (d.d., 2H, CH2); 4,462 (d, 1H, OH); 4,232 (d., d, 2H, CH2); 4,048 (m, 2H, CH2); 3,618 (s, 3H, CH3); 2,34 (s, 3H, CH3); 1,18 (t, 3H, CH3).
B. 2-(2-aminoetoksymery])-4-(2-klorfenyl)-6-metyH,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylsyre-3-etylester-5-metylester, maleat; amlodipinmaleat
1,00 g (2,4 mmol) 4-(2-klorfenyl)-2-(hydroksyiminoetoksymetyl)-6-metyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylsyre-3-etylester-5-metylester (5) ble oppløst i 20 ml iseddik og hydrogenert i 4 timer ved atmosfæretrykk og romtemperatur under anvendelse av 0,062 g palladium-10 %-på-karbon som katalysator. Katalysatoren ble frafiltrert, hvoretter eddiksyren ble avdampet. Resten ble oppløst i eter og vasket suksessivt med 10 % natriumbikarbonatoppløsning og vann. Etter tørking med MgS04 ble eteren avdampet, og resten ble oppløst i et lite volum etanol. Til den resulterende oppløsning ble 0,28 g (2,4 mmol) maleinsyre tilsatt med avkjøling. Maleatsaltet utfeltes etter en stund og ble så frafiltrert og vasket med dietyleter og tørket under vakuum, hvorved man fikk 0,9 g av produktet som et fint hvitt pulver. Ved tilsetning av en liten mengde eter til modervæsken ble det erholdt ytterligere 270 mg produkt.
Kombinert utbytte: 1,17 g = 92,9 %
Smp. 170-172 °C
Elementæranalyse:
IR: 3392cm'<1>;2946 cm"<1>; 1688 cm<1>;1648 cm"<1>;1603 cm"<1>;1479 cm"<1>;
1283 cm'^1206 cm"<1>;1100 cm'<1>;759 cm"<1>;
(KBr)
FAB-MS: 409 [MH<+>], 408 [M<+>], 297 [Ivf-C6H4C1]
NMR: 500 MHz 1H-NMR (D6-DMSO) (8 ppm):
8,37 (s, 1H, NH); 7,87 (br., s, 3H, NH); 7,10-7,35 (m, 4H, ArH); 6,06 (s, 2H, CH); 5,31 (s, 1H, CH); 4,66 (d.d., 2H, CH2); 3,97 (q, 2H, CH2); 3,66 (t, 2H, CH2); 3,50 (2, 3H, CH3); 3,09 (t, 2HSCH3); 2,3 (t, 3H, CH3);1,12 (t, 3H, CH3).
Eksempel 2. 2-( 2- aminoetoksymetyl)- 4-( 2- klorfenyl)- 6- metyl- l , 4- dihydro-pyridin- 3, 5- dikarboksylsyre- 3- etylester- 5- metylester, maleat; amlodipinmaleat
0,5 g (1,2 mmol) 4-(2-klorfenyl)-2-(2-hydroksyiminoetoksymetyl)-6-metyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylsyre-3-etylester-5-metylester (5) og 0,56 g (2,4 mmol) nikkelkloridhydrat ble oppløst i 35 ml metanol og avkjølt til -30 °C. 0,454 g (0,012 mol) natriumborhydrid ble tilsatt i små porsjoner i løpet av 30 minutter, hvoretter blandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Blandingen ble inndampet til tørrhet og 20 ml 6N saltsyre ble tilsatt ved omrøring. Blandingen ble filtrert og så gjort alkalisk med konsentrert ammoniumhydroksid (pH > 8,5). Filtratet ble ekstrahert to ganger med diklormetan og så tørket med MgS04. Den organiske fase ble inndampet, hvorved man fikk 0,274 g (56,7 %) av den urensede base. Produktet ble oppløst i en liten mengde etanol. Til den resulterende oppløsning ble 0,08 g (0,7 mmol) maleinsyre tilsatt med avkjøling. Etter en stund utfeltes maleatsaltet og ble så frafiltrert og vasket med dietyleter og tørket under vakuum, hvorved man fikk produktet som et fint hvitt pulver.
Utbytte: 0,21 g = 33,4%
Smp. 170-172 °C
Elementæranalyse:
IR: 3392 cm'<1>;2946 cm'<1>;1688 cm1; 1648 cm'<1>;1603 cm<1>;1479 cm<1>;
1283 cm1; 1206 crn'; 1100 cm'<1>; 759 cm'<1>;
(KBr)
FAB-MS: 409 [MH<+>], 408 [M<4>], 297 [M^f^Cl]
Eksempel 3. 4-(2-klorfenyl)-2-(2-benzyloksyiminoetoksymetyI)-6-metyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylsyre-3-etylester-5-metylester (8)
2,4 g (5 mmol) 4-(2-klorfenyl)-2-(2,2-dietoksyetoksymetyl)-metyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylsyre-3-etylester-5-metylester (4) ble oppløst i 75 ml metanol. 20 ml 0,5 M O-benzylhydroksylaminhydroklorid i vann ble tilsatt og blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i fire timer. Metanolen ble avdampet og 75 ml diklormetan ble tilsatt. Den organiske fase ble vasket to ganger med 75 ml vann og så tørket med magnesiumsulfat. Diklormetan ble avdampet og etterlot produktet som en olje. Råproduktet ble kromatografert på silika med kloroform som elueringsmiddel. Passende fraksjoner ble slått sammen, hvorved man fikk produktet som en brun olje.
Utbytte: 2,3 g = 90 %
Elementæranalyse:
FAB-MS: 513 [MFT], 512 [M<+>],40I [M<+->C6H4CI]
Ovenfor er oppfinnelsen blitt beskrevet ved hjelp av bestemte eksempler på foretrukne utførelsesformer. Det vil imidlertid forstås av fagfolk innen teknikken at forskjellige modifikasjoner kan gjøres uten å avvike fra oppfinnelsens ånd og omfang.

Claims (9)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av 1,4-dihydropyridiner med den generelle formel I
hvor R<1>uavhengig av hverandre er H, Cl eller CF3, R<2>er H, CrC5alkyl, C3-C6sykloalkyl eller aralkyl, og n er 1 eller 2, eller syreaddisjonssalter derav, karakterisert vedat et acetal med den generelle formel II
erholdt ved hjelp av en Hantzsch-syntese utført under anvendelse av en forbindelse som inneholder en gruppe med formel
som en av reaktantene i Hantzsch-kondensasjonen, hvori formlene II og IV R<3>og R<4>, som kan være like eller forskjellige, er C1-C5alkyl, C3-C6sykloalkyl, aralkyl eller til sammen er -(ClkXn-, hvor m er2eller3,og R<1>, R2 og n har de samme betydningene som definert overfor, omsettes med
eller et syreaddisjonssalt derav, hvor R<5>er H, Ci-C5alkyl, C3-C6sykloalkyl eller aralkyl, hvorved det fås et oksim med den generelle formel III
hvor R1,R2, Rs og n har de samme betydningene som definert ovenfor, og det dannede oksim med formel III reduseres, hvorved det fas et 1,4-dihydropyridin med formel I, og, om ønsket, omdannes en forbindelse med formel I erholdt som den frie base til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav eller omvendt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert vedat reduksjonen av oksimet med formel III utføres ved hjelp av katalytisk hydrogenering.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert vedat den katalytisk hydrogenering utføres under anvendelse av en platina-, palladium- eller Raney-nikkel-katalysator.
4. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-3, karakterisert vedat reduksjonen utføres under sure betingelser.
5. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravenel -4, karakterisert vedat reduksjonen utføres ved hjelp av katalytisk hydrogenering i eddiksyre under anvendelse av palladium-på-karbon som katalysator.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert vedat reduksjonen av oksimet med formel III utføres under anvendelse av natriumborhydrid/iiikkelkloridhydrat som reduksjonsmiddel.
7. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-6,karakterisert vedat Hantzsch-syntesen, eller i det minste ett trinn derav, utføres i et oppløsningsmiddel som er i stand til å danne en azeotrop med vann, særlig toluen, benzen eller xylen.
8. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1 -7,karakterisert vedat Hantzsch-syntesen, eller i det minste ett trinn derav, utføres under azeotrop fjerning av reaksjonsvann.
9. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-8,karakterisert vedat n er 1, R<1>er klor i 2-stillingen i fenylringen, og R2 er H.
NO20002490A 1997-11-14 2000-05-12 Fremgangsmåte for fremstilling av 1,4-dihydropyridiner NO314900B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK129997 1997-11-14
PCT/DK1998/000492 WO1999025688A1 (en) 1997-11-14 1998-11-13 Process for the preparation of 1,4-dihydropyridines and compounds used in this process

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20002490D0 NO20002490D0 (no) 2000-05-12
NO20002490L NO20002490L (no) 2000-07-13
NO314900B1 true NO314900B1 (no) 2003-06-10

Family

ID=8103308

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20002490A NO314900B1 (no) 1997-11-14 2000-05-12 Fremgangsmåte for fremstilling av 1,4-dihydropyridiner

Country Status (11)

Country Link
EP (1) EP1030841B1 (no)
AT (1) ATE277015T1 (no)
AU (1) AU1224799A (no)
DK (1) DK1030841T3 (no)
ES (1) ES2226185T3 (no)
HU (1) HUP0100640A3 (no)
NO (1) NO314900B1 (no)
PT (1) PT1030841E (no)
RS (1) RS49711B (no)
WO (1) WO1999025688A1 (no)
ZA (1) ZA9810320B (no)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002054062A2 (en) 2000-12-29 2002-07-11 Pfizer Limited Reference standards and processes for determining the purity or stability of amlodipine maleate
US7335380B2 (en) 2000-12-29 2008-02-26 Synthon Ip Inc. Amlodipine free base
US6653481B2 (en) 2000-12-29 2003-11-25 Synthon Bv Process for making amlodipine
WO2002053539A1 (en) 2000-12-29 2002-07-11 Pfizer Limited Amlodipine hemimaleate
AT5874U1 (de) 2000-12-29 2003-01-27 Bioorg Bv Pharmazeutische zubereitungen enthaltend amlodipinmaleat
CA2433193C (en) 2000-12-29 2006-01-31 Pfizer Limited Amide derivative of amlodipine
MXPA03005882A (es) 2000-12-29 2005-04-19 Pfizer Ltd Derivado amida de amlodipina.
RS53403A (en) 2000-12-29 2006-10-27 Pfizer Limited Process for making amlodipine maleate
MXPA03005886A (es) 2000-12-29 2005-04-19 Pfizer Ltd Derivado de aspartato de amlodipina como antagonista del canal de calcio.
CA2433181C (en) 2000-12-29 2005-11-22 Pfizer Limited Amlodipine hemifumarate
US6680334B2 (en) 2001-08-28 2004-01-20 Pfizer Inc Crystalline material
ES2211317B1 (es) * 2002-11-18 2005-10-16 Finaf 92, S.A. Compuestos intermedios para la obtencion de principios activos antihipertensivos y procedimientos correspondientes.
CN103922996B (zh) * 2013-01-11 2019-01-04 广东东阳光药业有限公司 一种药物新型中间体及其制备方法
CN114989072B (zh) * 2022-05-27 2023-07-21 四川大学 一种不对称催化合成手性1,4-二氢吡啶化合物的方法及其应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK161312C (da) * 1982-03-11 1991-12-09 Pfizer Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-aminoalkoxymethyl-4-phenyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyreestere eller syreadditionssalte deraf samt phthalimidoderivater til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden
JPS6191185A (ja) * 1984-10-11 1986-05-09 Sumitomo Seiyaku Kk 新規なオキサジアゾリル−１，４−ジヒドロピリジン誘導体
EP0225175A3 (en) * 1985-11-28 1988-12-28 FISONS plc Dihydropyridine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
NZ280378A (en) * 1995-11-01 1998-04-27 Apotex Inc 4-phenyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid compounds, preparation, intermediate compounds

Also Published As

Publication number Publication date
EP1030841A1 (en) 2000-08-30
HUP0100640A2 (hu) 2001-07-30
EP1030841B1 (en) 2004-09-22
NO20002490D0 (no) 2000-05-12
HUP0100640A3 (en) 2001-11-28
DK1030841T3 (da) 2005-01-24
ATE277015T1 (de) 2004-10-15
PT1030841E (pt) 2005-01-31
WO1999025688A1 (en) 1999-05-27
RS49711B (sr) 2007-12-31
AU1224799A (en) 1999-06-07
ES2226185T3 (es) 2005-03-16
NO20002490L (no) 2000-07-13
ZA9810320B (en) 2000-05-11
YU28500A (sh) 2002-10-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK169730B1 (da) Arylimidderivater samt fremgangsmåde til fremstilling af arylpiperidincarbinolderivater
US4968832A (en) Novel asymmetric diesters of 1,4-dihydro-2,-dimethyl-pyridine-3,5-dicarboxylic acid
NO314900B1 (no) Fremgangsmåte for fremstilling av 1,4-dihydropyridiner
CZ291430B6 (cs) Způsob výroby dihydropyridinových derivátů
US6784297B2 (en) Process for the preparation of anti-ischemic and anti-hypertensive drug amlodipine besylate
US7772400B2 (en) Optical resolution method of amlodipine
JP2003503477A5 (no)
JP4344230B2 (ja) ピペリジン誘導体フェキソフェナジンの製造方法
EP1613591B1 (en) Process to prepare 1,4-dihydropyridine intermediates and derivatives thereof
EP0371492B1 (en) Process for the preparation of 1,4-dihydropyridine derivatives
US6492523B2 (en) Method for preparing amlodipine
US5723618A (en) 1,4-dihydropyridines, N-substituted bicyclic 4-hydropyridines, and bicyclic N-substituted 4,5-dihydropyridines
WO2007096724A1 (en) An improved process for the preparation of amlodipine besylate
WO1999025689A1 (en) Process for the preparation of acetal derivatives of 1,4-dihydropyridines
US7671208B2 (en) Acetone solvate of phthaloyl amlodipine
KR100516372B1 (ko) 개선된 암로디핀 제조 방법
US4965359A (en) Process for the production of 4,5,6,7-tetrahydrothieno-[3,2-C]-pyridines
KR930001404B1 (ko) 디아릴 화합물의 제조방법
DK173902B1 (da) Fremgangsmåde til fremstilling af paroxetin eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf
KR100374405B1 (ko) 암로디핀 베실레이트의 제조방법
US5475111A (en) Process for the preparation of dihydropyridinecarboxylic acids
KR20050021172A (ko) 개선된 암로디핀 베실레이트 염 제조 방법
NO168583B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av benzoksadiazolderivater
NO174294B (no) Fremgangsmaate og mellomprodukter for fremstilling av piperidin- karbinoler
CS262689B2 (cs) ) Způsob výroby derivátů 4-(2,l,3-benzoxadiazol-4-yl)-l,4-dihydro-2,6- -dimethyipyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees