CN103922996B - 一种药物新型中间体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种新型中间体及其制备方法，此中间体可用于制备氨氯地平或其药学上可接受的盐；通过制备此中间体而制备氨氯地平或其盐，方法操作简便、安全，避免了使用易燃易爆物品，有利于工业大生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种可用于制备氨氯地平或其药学上可接受盐的新型中间体及该新型中间体的制备方法。
背景技术
氨氯地平苯磺酸盐，结构如式(1)所示，其为钙离子拮抗剂，可用于治疗高血压和心绞痛。现有技术报道的氨氯地平合成有多种方法，如专利申请WO2000024714、WO2007131759等报道先合成如下式(2)，(3)，(4)，或(5)所示的化合物，然后经过还原或脱保护基得到氨氯地平，与苯磺酸成盐后可得到其苯磺酸盐；这些方法存在成本高，或因使用叠氮化物或氢化钠等易燃易爆物品，不安全因素较多，使生产时对设备要求较高，安全性难以保证；因此，需要开发安全、设备要求简单，成本低的工艺。式(2)，(3)，(4)，或(5)所示的化合物：
发明内容
发明概述
第一方面提供了一种新中间体，可用于制备氨氯地平。
第二方面提供了这种新中间体的制备方法。
第三方面提供了用这种新中间体制备氨氯地平的方法。
术语定义
Me指甲基，Et指乙基，Ph指苯基，Ph-Me指有对位、邻位或间位甲基取代的苯基。
发明详述
第一方面，这里提供了一种用于合成氨氯地平或其药学上可接受盐的新型中间体，所述新型中间体结构如化合物(03)所示：
其中，R2，R4，R5，R6，R7各自独立地任选自氢、卤素。
第二方面，这里提供了这种新型中间体化合物(03)的制备方法。
制备化合物(03)的方法包括：化合物(01)与化合物(02)进行亲核取代反应，制备得到化合物(03)，反应式如下所示：
化合物(01)、化合物(02)中，R1、R3各自独立地选自离去基团，且R1，R3至少有一个为羟基；化合物(02)中R2，R4，R5，R6，R7与化合物(03)中的定义相同。在一些实施例中，所述离去基团选自卤素、羟基、OSO2Me、OSO2Ph、OSO2Ph-Me。
在一些实施例中，R1选自卤素、OSO2Me、OSO2Ph、OSO2Ph-Me，R3为羟基，R2，R4，R5，R6，R7为氢；
在一些实施例中，R1为氯，R2，R4，R5，R6，R7为氢，R3为羟基；
在一些实施例中，R1为碘，R2，R4，R6，R7为氢，R5为氯，R3为羟基；
在一些实施例中，R1为羟基，R2，R4，R5，R6为氢，R7为氯，R3为OSO2Me；
在一些实施例中，R1为羟基，R 2，R4，R5，R6，R7为氢，R3为OSO2Ph-Me。
所述亲核取代反应，可在碱、有机溶剂存在下进行，所述碱为无机碱或有机碱或其组合；在一些实施例中，所述碱为无机碱；可任选的无机碱有氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾或其组合；在一些实施例中所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾或其组合。所述有机溶剂选自甲苯、二甲苯、乙腈、二甲基亚砜(DMSO)或其组合；在一些实施例中，所述有机溶剂为甲苯、二甲基亚砜或其组合。
化合物(01)和化合物(02)反应制备化合物(03)时，所用碱的量相对于化合物(01)可以为等当量(摩尔)或过量(摩尔)，在某些实施例中为1到7个当量。在一些实施例中为1到5个当量。在一些实施例中为1.2到5个当量。在一些实施例中为1.5到5个当量。在一些实施例中为1.5到4个当量。在一些实施例中为2到4个当量。
化合物(01)和化合物(02)反应制备化合物(03)，当使用无机碱时，可以加入相转移催化剂，使反应安全，简便，提高收率，可选的相转移催化剂有季铵盐相转移催化剂，所述季铵盐相转移催化剂选自苄基三乙基氯化铵(TEBA)、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵(TBAB)、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵中的一种或几种。
化合物(01)和化合物(02)反应制备化合物(03)时，反应温度需控制在适当的温度范围内，可控制在零下15℃到45℃之间；在一些实施方式中，反应温度控制在零下5℃至30℃，在一些实施方式中，反应温度控制在零下5℃至20℃；在一些实施方式中，反应温度控制在0℃至20℃，在一些实施方式中，反应温度控制在5℃至15℃。
化合物(01)和化合物(02)反应制备化合物(03)，所需反应时间与反应物料和反应温度有关，可通过HPLC或薄层层析等方法监测；在一些实施方式中，反应0.5小时到24小时，在一些实施方式中，反应4小时到20小时，在一些实施方式中，反应7小时到14小时。
为提高产物的纯度，化合物(03)可进行结晶、洗涤、多次结晶等纯化操作；结晶溶剂选自醇类溶剂，醚类溶剂，酮类溶剂，水或其组合等；醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇等，醚类溶剂为四氢呋喃、甲基叔丁基醚等，酮类溶剂为丙酮等。在一些实施例中，化合物(03)用醇类溶剂结晶。
化合物(01)和化合物(02)反应制备化合物(03)，在一些实施例中，在氢氧化钠或氢氧化钾或其组合存在下进行。
第三方面，这里提供了使用这种新型中间体化合物(03)制备氨氯地平或其药学上可接受的盐的方法。
本申请中所述化合物(03)及制备化合物(03)的方法可用于制备氨氯地平或其药学上可接受的盐。化合物(03)可经过分离或不分离，然后进行脱保护基反应得到氨氯地平。
制备氨氯地平或其药学上可接受的盐的方法，包括：上述的化合物(01)和化合物(02)反应生成的产物化合物(03)可经过分离或不分离，然后进行脱保护基反应得到氨氯地平；根据需要进一步与酸成盐反应，得到氨氯地平其药学上可接受的盐；其中，脱保护基反应与成盐反应可通过一步反应完成或通过多步反应完成。
在一些实施方式中，所述制备氨氯地平或其药学上可接受的盐的方法，包括：化合物(01)和化合物(02)取代反应生成的产物化合物(03)经过分离后，所得化合物(03)脱保护基后得到氨氯地平，然后与酸反应制备得到相应的盐；或者所得化合物(03)经过酸脱保护基并成盐，通过一步反应得到氨氯地平的盐，反应式如下所示：
在一些实施方式中，制备氨氯地平或其药学上可接受的盐的方法，包括：化合物(01)和化合物(02)取代反应生成的产物化合物(03)不经过分离，直接在酸性条件反应脱保护基，制备得到氨氯地平，然后与酸反应制备得到相应的盐。
在一些实施方式中，制备氨氯地平或其药学上可接受的盐的方法，包括：化合物(01)和化合物(02)取代反应生成的产物化合物(03)不经过分离，直接在酸作用下脱保护基，成盐，得到相应的盐。
在一些实施方式中，制备氨氯地平苯磺酸盐，包括如下所示步骤：式(01-1)，式(02-1)所示化合物反应得到式(03-1)所示化合物，此反应在氢氧化钾和二甲基亚砜(DMSO)或甲苯存在下进行；所得产物化合物(03-1)直接与苯磺酸反应或使用醇类溶剂结晶后与苯磺酸反应，制得氨氯地平苯磺酸盐；
本发明所述方法制备的氨氯地平可以经过纯化或直接用于制备氨氯地平的各种药学上可接受的盐。在一些实施例中，本发明所述方法制备的氨氯地平可以和任何一种能与胺反应的酸生成氨氯地平盐，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。一些非限制性的盐的例子包括苯磺酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐和有机酸盐如乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐。其他药学上可接受的盐例子包括己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯甲酸盐，重硫酸盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊基丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，反丁烯二酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，扑酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐等等。
本方面描述的方法包括可以使用其它适宜的反应条件，一些非限制性的例子包括使用其他惰性溶剂、试剂例如碱、催化剂生产氨氯地平的盐形式。本文描述的方法亦可包括已知的纯化方法如结晶、色谱法、萃取、蒸馏、研制、和反相HPLC等。反应条件例如温度、反应时间、压力和气体(如惰性气体、空气)可以根据反应进行适当调整。
本发明所用原料和反应试剂可以按照已知方法制备或从市场上购买获得；可参考但非限制性的文献有WO2000047560，EP212340，EP599265，US415370等。
本发明所述制备氨氯地平或其苯磺酸盐的方法避免了使用易燃易爆的原料，提高了安全性；通过使用低成本原料，降低了生产成本，适合工业化生产。
附图说明
图1，图2示化合物(03)(其中R2，R4，R5，R6，R7为氢)的核磁共振氢谱。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
本申请中，核磁共振氢谱的检测方法为：氘代氯仿(CDCl3)为溶剂，于Bruker400MHz仪器上获得。
实施例1
当R1为氯，R 2，R4，R5，R6，R7为氢，R3为羟基的情况：
1)制备化合物(02)：
将61.10克乙醇胺、106.10克苯甲醛和300毫升环己烷加入反应瓶中，搅拌升温至回流，用分水器分去水，反应4小时后反应液降温至室温，减压蒸干，得到黄色油状物148.50克。
2)制备化合物(03)：
将2.80克氢氧化钾，20毫升DMSO，0.50克碘化钾，9.69克化合物(02)分别加入反应瓶中，降温至10℃，将5.01克化合物(01)溶于10毫升DMSO，滴加入反应瓶中，控温搅拌反应10小时-12小时；反应完全后，加入50毫升水，再加入50毫升甲苯萃取，饱和食盐水洗涤，蒸干甲苯层得到油状物8.48克；此油状物中加入7毫升甲醇和1毫升水，降温至0℃，控温搅拌半小时，析出固体，过滤，得到黄色粉末5.48克。所得黄色粉末产物1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：8.38(s,1H)，7.77-7.74(dd,2H)，7.45-7.40(m,3H)，7.35-7.33(dd,1H)，7.23-7.20(dd,1H)，7.14(s,1H)，7.13-7.08(m,1H)，7.04-7.02(q,1H)，5.38(s,1H)，4.83-4.70(q,2H)，4.07-4.01(m,2H)，3.90-3.86(m,4H)，3.59(s,3H)，2.10(s,3H)，1.20-1.15(t,3H)；见图1，图2。
3)制备氨氯地平苯磺酸盐：
取上述黄色粉末2.68克加入反应瓶中，加入30毫升水，40毫升环己烷，4.00克苯磺酸；升温至50℃到55℃，保温搅拌3小时，降温至0℃，保温搅拌2小时，抽滤，用环己烷淋洗滤饼，得到粗品3.82克。将粗品3.82克加入到10毫升异丙醇和2毫升水中，升温至50℃，保温搅拌2小时后，降温至0℃到零下5℃搅拌0.5小时，过滤，用冰水洗涤滤饼，所得固体40℃减压干燥8小时，得类白色干品2.49克，熔点：199℃-201℃；MS m/z：567.6[M+H]+，589.9[M+Na]+。
实施例2
当R1为氯，R2，R4，R5，R6，R7为氢，R3为羟基的情况：
5.01克化合物(01)和1.1倍至3.1倍摩尔量的化合物(02)，在1.2倍至3.5倍摩尔量的氢氧化钾存在下，加入相转移催化剂四丁基溴化铵，在甲苯中反应，参照实施例1，制备得到黄色粉末化合物(03)；
取黄色粉末2.68克加入反应瓶中，加入30克水，40毫升环己烷，搅拌，加入2.30克苯磺酸；升温至50℃到60℃，保温搅拌2小时到3小时，降温至0℃，保温搅拌2小时，抽滤，用环己烷淋洗滤饼，得到氨氯地平苯磺酸盐粗品3.25克；将此氨氯地平苯磺酸盐粗品加入到15毫升异丙醇中，升温至45℃至50℃，保温搅拌1小时后，降温至15℃，搅拌0.5小时，降温至0℃，搅拌1小时，过滤，用冰水淋洗滤饼，固体40℃减压干燥8小时得干品2.51克。
实施例3
当R1为OSO2Ph-Me(甲基在对位)，R2，R4，R5，R6，R7为氢，R3为羟基的情况：
1摩尔量的化合物(01)和1.1倍至2.1倍摩尔量的化合物(02)，在1.2倍至2.5倍摩尔量的氢氧化钠存在下，加入四丁基氯化铵，以乙腈为反应溶剂，参照实施例1和实施例2，制备得到黄色粉末化合物(03)。
实施例4
当R1为氯，R2为氯，R4，R5，R6，R7为氢，R3为羟基的情况：
将苯甲醛替换为邻氯苯甲醛，参照实施例1或实施例2进行。
实施例5
当R1为羟基，R2，R4，R5，R6，R7为氢，R3为氯的情况：
参照实施例1或实施例2进行。
实施例6
当R1为羟基，R6为氯，R2，R4，R5，R6，R7为氢，R3为氯的情况：
参照实施例1或实施例2进行。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。
Claims (6)
1.一种制备氨氯地平苯磺酸盐的方法，包括：式(01-1)，式(02-1)所示化合物反应7小时-14小时得到式(03-1)所示化合物，此反应在氢氧化钾和二甲基亚砜或甲苯存在下，在0℃至20℃进行，所得化合物(03-1)直接与苯磺酸反应或使用醇类溶剂或醇类溶剂与水的混合溶剂结晶后与苯磺酸反应，制得氨氯地平苯磺酸盐，
其中，所用氢氧化钾的量相对于化合物(01-1)，为2到4个当量。
2.根据权利要求1所述的制备氨氯地平苯磺酸盐的方法，其中，式(01-1)，式(02-1)所示化合物反应得到式(03-1)所示化合物，反应中加入相转移催化剂四丁基溴化铵。
3.根据权利要求1所述的制备氨氯地平苯磺酸盐的方法，其中，所得化合物(03-1)使用醇类溶剂结晶后与苯磺酸反应，所述醇溶剂为甲醇、乙醇、或异丙醇。
4.根据权利要求1所述的制备氨氯地平苯磺酸盐的方法，其中，所得化合物(03-1)使用醇类溶剂与水的混合溶剂结晶后与苯磺酸反应，所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、或异丙醇。
5.根据权利要求1所述的制备氨氯地平苯磺酸盐的方法，其特征在于制备化合物(03-1)包括如下步骤：将2.80克氢氧化钾，20毫升DMSO，0.50克碘化钾，9.69克化合物(02-1)分别加入反应瓶中，降温至10℃，将5.01克化合物(01-1)溶于10毫升DMSO，滴加入反应瓶中，控温搅拌反应10小时-12小时；反应完全后，加入50毫升水，再加入50毫升甲苯萃取，饱和食盐水洗涤，蒸干甲苯层得到油状物，此油状物中加入7毫升甲醇和1毫升水，降温至0℃，控温搅拌半小时，析出固体，过滤，得到化合物(03-1)。
6.根据权利要求1所述的制备氨氯地平苯磺酸盐的方法，包括：化合物(03-1)2.68克加入反应瓶中，加入30克水，40毫升环己烷，搅拌，加入2.30克苯磺酸；升温至50℃到60℃，保温搅拌2小时到3小时，降温至0℃，保温搅拌2小时，抽滤，用环己烷淋洗滤饼，得到氨氯地平苯磺酸盐粗品；将此氨氯地平苯磺酸盐粗品加入到15毫升异丙醇中，升温至45℃至50℃，保温搅拌1小时后，降温至15℃，搅拌0.5小时，降温至0℃，搅拌1小时，过滤，用冰水淋洗滤饼，固体40℃减压干燥8小时得干品氨氯地平苯磺酸盐。
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