CN103172523B - 选择性n-甲基化伯胺的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种选择性N-甲基化伯胺的方法，在氮气保护或者空气下，在反应溶器中，加入伯胺衍生物、金属铱或钌络合物、甲醇和碱,反应混合物在100-150oC下反应数小时后，冷却到室温。旋转蒸发除去溶剂，然后通过柱分离，得到目标化合物。同现有技术相比，反应展现出几个显著的优点：1）使用甲醇为烷基化试剂，避免使用了剧毒的卤代烷和硫酸二甲酯；2）反应只生成水为副产物，无环境危害；3）反应原子经济性高；4）反应展现了完全的选择性，反应只生成单甲基化产物，没有生成双甲基化产物；5）反应展现了广泛的底物通用性，对各种伯胺衍生物都有效。
Description
技术领域
本发明属有机合成化学技术领域，具体涉及一种选择性N-甲基化伯胺的方法。
背景技术
N-甲基化伯胺是一类重要的有机合成反应，广泛使用合成天然产物、精细化学品、医药品和关键性的中间体。((a) Carey, F. A.; Sundberg, R. J. Advanced Organic Chemistry, 4th ed.; Kluwer Academic: New York, 2001; Part B, Chapter 3.2.5. (b) Aurelio, L.; Brownlee, R. T. C.; Hughes A. B. Chem. Rev. 2004, 104, 5823-5846)。 传统上的N-甲基化伯胺方法是通过使用剧毒并且危险的卤代甲烷和硫酸二甲酯来作甲基化试剂，在碱的参与下完成。这个反应也很难控制，因为反应生成的单甲基化的产物亲核性比伯胺的亲核性更强，因而容易反应生成双甲基化的产物。因此，发展环境友好、并且高选择性的N-甲基化伯胺是一个紧迫的任务。
因为环境友好方面的优势，最近几年使用醇代替卤代烷作为N-烷基化试剂已经引起了广泛重视，目前认为比较合理的推测反应机理为：首先，醇经过渡金属催化剂(Cat.)氧化性脱氢生成相应的醛和过渡金属氢络合物；随后，生成的醛与亲核试剂胺类化合物发生缩合反应生成缩合产物和水；最后，缩合产物经还原性加氢生成烷基化产物，同时过渡金属氢络合物脱氢完成催化剂循环。这类反应也称“自动氢转移反应”
(Hydrogen Autotransfer Process)或“借氢反应”(Hydrogen-borrowing Process)。((a) Dobereiner, G. E.; Grabtree, R. H. Chem. Rev. 2010, 110, 681-703. (b) Guillena, G.; Ramon D.; Yus, M. Chem. Rev. 2010, 110, 1611-1641. (c) Watson A. J. A.; Williams, J. M. J. Science 2010, 329, 635-636.)。然而，通常认为活化甲醇比活化长链的醇需要更多的能量（例如，甲醇脱氢需要 +84kJ/mol, 乙醇脱氢需要 +68kJ/mol）((a) Qian, M.; Liauw, M. A.; Emig, G. Appl. Catal. A 2003, 238, 211-222. (b) Lin, W. H.; Chang, H. F. Catal. Tod. 2004, 97, 181-188.)。因此使用甲醇作为通用和有效的甲基化试剂来实现选择性N-甲基化伯胺还是一个挑战性的难题。
发明内容
本发明提供一种选择性N-甲基化伯胺衍生物（式I）的方法
是通过使伯胺衍生物（式II）
和甲醇（式III）反应得到，
反应是在金属铱或钌络合物催化剂和碱的催化下发生，其反应通式为
R代表芳环，即单或多取代苯环、单或多取代萘环、单或多取代芳杂环；
X = CH2 或者 SO2；
y = 0-6 。
发明通过下述技术方法实现：
在氮气保护或者空气下，在反应溶器中，加入伯胺衍生物、金属铱或钌络合物、甲醇和碱（反应可加有机溶剂或不加溶剂）, 反应混合物在100-150oC下反应数小时后，冷却到室温。旋转蒸发除去溶剂，然后通过柱分离，得到目标化合物。
其中，铱或钌络合物选自[Cp*IrCl2]2 (Cp* = pentamethylcyclopentadienyl)、[Ir(cod)Cl]2(cod = 1,5-cyclooctadienyl)或[Ru(p-cymene)Cl2]2；碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾；铱或钌络合物用量相对于伯胺衍生物的摩尔比为 0.05-0.4 mol%；碱相对于伯胺衍生物的摩尔比为 20-100 mol%；甲醇相对于伯胺衍生物的摩尔比为 2~50 : 1；甲醇本身作为溶剂或者加对二甲苯或二氧六环作为溶剂；反应温度为100-150 0C；反应时间为1~12小时。
同现有技术相比，反应展现出几个显著的优点：1）使用甲醇为烷基化试剂，避免使用了剧毒的卤代烷和硫酸二甲酯；2）反应只生成水为副产物，无环境危害；3）反应原子经济性高；4）反应展现了完全的选择性，反应只生成单甲基化产物，没有生成双甲基化产物；5）反应展现了广泛的底物通用性，对各种伯胺衍生物都有效。
因而本发明的反应符合绿色化学的要求，具有广阔的发展前景和工业化价值。
附图说明
图1为本发明实施例1产物N-甲基化伯胺衍生物的核磁氢谱图。
图2为本发明实施例1产物N-甲基化伯胺衍生物的核磁碳谱图。
图3为本发明实施例14产物N-甲基化伯胺衍生物的核磁氢谱图。
图4为本发明实施例14产物N-甲基化伯胺衍生物的核磁碳谱图。
具体实施方式
展示一下实例来说明本发明的某些实施例，且不应解释为限制本发明的范围。对本发明公开的内容可以同时从材料，方法和反应条件上进行许多改进，变化和改变。所有这些改进，变化和改变均确定地落入本发明的精神和范围之内。
实施例1:
4-氯-N-甲基苯胺
4-chloro-N-methylbenzenamine
将 4-氯苯胺 (255 mg, 2 mmol)、[Cp*IrCl2]2 (1.6 mg, 0.002 mmol，0.1 mol%)、氢氧化钠 (80 mg, 2 mmol) 和甲醇（1ml, 790 mg, 24.7 mmol, 12.4 equiv.）依次加到 20 ml Schlenk 反应瓶中。反应混合物在 150 oC 下反应 12 小时后，冷却到室温。旋转蒸发除去溶剂，然后通过柱层析（展开剂：乙酸乙酯/石油醚）得到纯净的目标化合物,产率：96%，其产物的核磁氢谱图和核磁碳谱图如图1和图2所示，
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H, ArH), 6.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H, ArH), 3.69 (br s, 1H, NH), 2.79 (s, 3H, CH3); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 147.8, 128.8, 121.5, 113.3, 30.6。
实施例2:
3-氯-N-甲基苯胺
3-chloro-N-methylbenzenamine
将 3-氯苯胺 (255 mg, 2 mmol)、[Cp*IrCl2]2 (1.6 mg, 0.002 mmol, 0.1 mol%)、氢氧化钠 (80 mg, 2 mmol) 和甲醇（1 ml, 790 mg, 24.7 mmol, 12.4 equiv.）依次加到 20 ml Schlenk 反应瓶中。反应混合物在 150 oC 下反应 12 小时后，冷却到室温。旋转蒸发除去溶剂，然后通过柱层析（展开剂：乙酸乙酯/石油醚）得到纯净的目标化合物产率：90%。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.06 (t, J = 8.1 Hz, 1H, ArH), 6.65 (d, J = 7.9 Hz, 1H, ArH), 6.55 (s, 1H, ArH), 6.45 (dd, J = 8.3 Hz and 2.3Hz, 1H, ArH), 3.76 (br s, 1H, NH), 2.79 (s, 3H, CH3); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 150.3, 134.9, 130.0, 116.8, 111.8, 110.7, 30.4。
实施例3:
4-溴-N-甲基苯胺
4-bromo-N-methylbenzenamine
将 4-溴苯胺 (344 mg, 2 mmol)、[Cp*IrCl2]2 (1.6 mg, 0.002 mmol, 0.1 mol%)、氢氧化钠 (80 mg, 2 mmol) 和甲醇（1 ml, 790 mg, 24.7 mmol, 12.4 equiv.）依次加到 20 ml Schlenk 反应瓶中。反应混合物在 150 oC 下反应 12 小时后，冷却到室温。旋转蒸发除去溶剂，然后通过柱层析（展开剂：乙酸乙酯/石油醚）得到纯净的目标化合物，产率：88%
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.24 (d, J = 8.9 Hz, 2H, ArH), 6.46 (d, J = 8.9 Hz, 2H, ArH), 3.70 (br s, 1H, NH), 2.79 (s, 3H, CH3); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 148.1, 131.7, 113.8, 108.5, 30.5。
实施例4:
4-三氟甲氧基-N-甲基苯胺
N-methyl-4-(trifluoromethoxy)benzenamine
将 4-三氟甲氧基苯胺 (354 mg, 2 mmol)、[Cp*IrCl2]2 (1.6 mg, 0.002 mmol, 0.1 mol%)、氢氧化钠 (80 mg, 2 mmol) 和甲醇（1 ml, 790 mg, 24.7 mmol, 12.4 equiv.）依次加到 20 ml Schlenk 反应瓶中。反应混合物在 150 oC 下反应 12 小时后，冷却到室温。旋转蒸发除去溶剂，然后通过柱层析（展开剂：乙酸乙酯/石油醚）得到纯净的目标化合物，产率：96%
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.03 (d, J = 8.3 Hz, 2H, ArH), 6.54 (d, J = 8.9 Hz, 2H, ArH), 3.76 (br s, 1H, NH), 2.81(s, 3H, CH3); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 148.1, 140.4, 122.3, 120.8 (q, J C-F = 253.4 Hz), 112.5, 30.7。
实施例5:
N-甲基-4-甲砜基苯胺
N-methyl-4-(methylsulfonyl)benzenamine
将 4-氨基苯甲砜 (342 mg, 2 mmol)、[Cp*IrCl2]2 (1.6 mg, 0.002 mmol, 0.1 mol%)、氢氧化钠 (80 mg, 2 mmol) 和甲醇（1 ml, 790 mg,, 24.7 mmol, 12.4 equiv.）依次加到 20 ml Schlenk 反应瓶中。反应混合物在 150 oC 下反应 12 小时后，冷却到室温。旋转蒸发除去溶剂，然后通过柱层析（展开剂：乙酸乙酯/石油醚）得到纯净的目标化合物，产率：94%
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 2H, ArH), 6.61 (d, J = 8.6 Hz, 2H, ArH), 4.38 (brs, 1H, NH), 3.0 (s, 3H, CH3), 2.89 (d, J = 5.0 Hz, 3H, CH3N); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 153.2, 129.1, 126.8, 111.3, 45.0, 29.9。
实施例6:
N,4-二甲基苯胺
N,4-dimethylbenzenamine
将 4-甲基苯胺 (214 mg, 2 mmol)、[Cp*IrCl2]2 (1.6 mg, 0.002 mmol, 0.1 mol%)、氢氧化钠 (80 mg, 2 mmol) 和甲醇（1 ml, 790 mg, 24.7 mmol, 12.4 equiv.）依次加到 20 ml Schlenk 反应瓶中。反应混合物在 150 oC 下反应 12 小时后，冷却到室温。旋转蒸发除去溶剂，然后通过柱层析（展开剂：乙酸乙酯/石油醚）得到纯净的目标化合物，产率：71%
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 2H, ArH), 6.54 (d, J = 8.3 Hz, 2H, ArH), 2.80 (s, 3H, CH3N), 2.23 (s, 3H, CH3); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 147.1, 129.6, 126.4, 112.6, 31.0, 20.3。
实施例7:
3-甲氧基-N-甲基苯胺
3-methoxy-N-methylbenzenamine
将 4-甲氧基苯胺 (246 mg, 2 mmol)、[Cp*IrCl2]2 (1.6 mg, 0.002 mmol, 0.1 mol%)、氢氧化钠 (80 mg, 2 mmol) 和甲醇（1 ml, 790 mg, 24.7 mmol, 12.4 equiv.）依次加到 20 ml Schlenk 反应瓶中。反应混合物在 150 oC 下反应 12 小时后，冷却到室温。旋转蒸发除去溶剂，然后通过柱层析（展开剂：乙酸乙酯/石油醚）得到纯净的目标化合物，产率：77%
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.08 (t, J = 8.0 Hz, 1H, ArH),6.27 (dd, J = 8.0 Hz and 2.3 Hz, 1H, ArH), 6.23 (dd, J = 8.0 Hz and 2.1 Hz, 1H, ArH), 6.15 (t, J = 2.2 Hz, 1H, ArH), ,3.71 (br s, 1H, NH), 3.77 (s, 3H, OCH3), 2.81 (s, 3H, NCH3), 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 160.7, 150.7, 129.8, 105.5, 102.2, 98.2, 54.9, 30.5。
实施例8:
N-甲基苯胺
N-methylbenzenamine
将苯胺 (186 mg, 2 mmol)、[Cp*IrCl2]2 (1.6 mg, 0.002 mmol, 0.1 mol%)、氢氧化钠 (80 mg, 2 mmol) 和甲醇（1 ml, 790 mg, 24.7 mmol, 12.4 equiv.）依次加到 20 ml Schlenk 反应瓶中。反应混合物在 150 oC 下反应 12 小时后，冷却到室温。旋转蒸发除去溶剂，然后通过柱层析（展开剂：乙酸乙酯/石油醚）得到纯净的目标化合物，产率：46%
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.24 (d, J = 8.9 Hz, 2H, ArH), 7.18 (t, J = 8.1 Hz, 2H, ArH), 6.70 (t, J = 7.3 Hz, 1H, ArH), 3.68 (br s, 1H, NH), 2.83 (s, 3H, CH3); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 149.2, 129.0, 117.0, 112.2, 30.4。
实施例9:
N-甲基-1-萘胺
N-methylnaphthalen-1-amine
将 4-氨基苯甲砜 (286 mg, 2 mmol)、[Cp*IrCl2]2 (1.6 mg, 0.002 mmol, 0.1 mol%)、氢氧化钠 (80 mg, 2 mmol) 和甲醇（1 ml, 790 mg, 24.7 mmol, 12.4 equiv.）依次加到 20 ml Schlenk 反应瓶中。反应混合物在 150 oC 下反应 12 小时后，冷却到室温。旋转蒸发除去溶剂，然后通过柱层析（展开剂：乙酸乙酯/石油醚）得到纯净的目标化合物，产率：57%
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.78-7.74 (m, 2H, ArH ), 7.44-7.39 (m, 2H, ArH ), 7.36 (t, J = 7.8 Hz, 1H, ArH), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H, ArH), 6.58 (d, J = 7.5 Hz, 1H, ArH) , 4.38 (br s, 1H, NH), 2.99 (s, 3H, CH3); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 144.4, 134.1, 128.5, 126.5, 125.6, 124.5, 123.3, 119.7, 117.1, 103.6, 30.8。
实施例10:
3-氯-N,4-二甲基苯胺
3-chloro-N,4-dimethylbenzenamine
将 4-氨基苯甲砜 (282 mg, 2 mmol)、[Cp*IrCl2]2 (1.6 mg, 0.002 mmol, 0.1 mol%)、氢氧化钠 (80 mg, 2 mmol) 和甲醇（1 ml, 790 mg, 24.7 mmol, 12.4 equiv.）依次加到 20 ml Schlenk 反应瓶中。反应混合物在 150 oC 下反应 12 小时后，冷却到室温。旋转蒸发除去溶剂，然后通过柱层析（展开剂：乙酸乙酯/石油醚）得到纯净的目标化合物，产率：96%
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H, ArH), 6.60 (s,1H, ArH), 6.41(dd, J = 8.2 Hz and 2.5 Hz, 1H, ArH), 3.60 (br s, 1H, NH), 2.78 (s, 3H, CH3N), 2.24 (s, 3H, CH3); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 148.4, 134.7, 131.1, 123.8, 112.4, 111.2, 30.7, 18.7。
实施例11:
N-甲基吡啶-2-胺
N-methylpyridin-2-amine
将 2-氨基吡啶 (188 mg, 2 mmol)、[Cp*IrCl2]2 (1.6 mg, 0.002 mmol, 0.1 mol%)、氢氧化钠 (80 mg, 2 mmol) 和甲醇（1 ml, 790 mg, 24.7 mmol, 12.4 equiv.）依次加到 20 ml Schlenk 反应瓶中。反应混合物在 150 oC 下反应 12 小时后，冷却到室温。旋转蒸发除去溶剂，然后通过柱层析（展开剂：乙酸乙酯/石油醚）得到纯净的目标化合物，产率：84%
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.08 (d, J = 5.1 Hz, 1H, ArH), 7.42 (t, J = 7.9 Hz, 1H, ArH), 6.56 (t, J = 5.9 Hz, 1H, ArH), 6.37 (d, J = 8.5 Hz,1H, ArH), 4.65 (br s, 1H, NH), 2.90 (s, 3H, CH3); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 159.5, 147.8, 137.3, 112.4, 106.0, 28.8。
实施例12:
N,5-二甲基吡啶-2-胺
N,5-dimethylpyridin-2-amine
将 5-甲基-2-氨基吡啶 (216 mg, 2 mmol)、[Cp*IrCl2]2 (1.6 mg, 0.002 mmol, 0.1 mol%)、氢氧化钠 (80 mg, 2 mmol) 和甲醇（1 ml, 790 mg, 24.7 mmol, 12.4 equiv.）依次加到 20 ml Schlenk 反应瓶中。反应混合物在 150 oC 下反应 12 小时后，冷却到室温。旋转蒸发除去溶剂，然后通过柱层析（展开剂：乙酸乙酯/石油醚）得到纯净的目标化合物，产率：93%
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.90 (s, 1H, ArH), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H, ArH), 6.32 (d, J = 8.5 Hz, 1H, ArH), 4.46 (br s, 1H, NH), 2.88 (s, 3H, CH3N), 2.16 (s, 3H, CH3); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 157.7, 147.3, 138.3, 121.1, 105.7, 29.1, 17.1。
实施例13:
N-甲基吡嗪-2-胺
N-methylpyrazin-2-amine
将 2-氨基吡嗪 (190 mg, 2 mmol)、[Cp*IrCl2]2 (1.6 mg, 0.002 mmol, 0.1 mol%)、氢氧化钠 (80 mg, 2 mmol) 和甲醇（1 ml, 790 mg, 24.7 mmol, 12.4 equiv.）依次加到 20 ml Schlenk 反应瓶中。反应混合物在 150 oC 下反应 12 小时后，冷却到室温。旋转蒸发除去溶剂，然后通过柱层析（展开剂：乙酸乙酯/石油醚）得到纯净的目标化合物，产率：90%
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.99 (s, 1H, ArH), 7.89 (s, 1H, ArH), 7.79 (s, 1H, ArH), 4.82 (br s, 1H, NH), 2.97 (d, J = 5.2 Hz, 3H, CH3); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 155.2, 141.7, 132.0, 131.7, 28.0。
实施例14:
N-甲基苯磺酰胺
N-methylbenzenesulfonamide
将苯磺酰胺 (314 mg, 2 mmol)、[Cp*IrCl2]2 (1.6 mg, 0.002 mmol, 0.1 mol%)、氢氧化钠 (80 mg, 2 mmol) 和甲醇（1 ml, 790 mg, 24.7 mmol, 12.4 equiv.）依次加到 20 ml Schlenk 反应瓶中。反应混合物在 150 oC 下反应 12 小时后，冷却到室温。旋转蒸发除去溶剂，然后通过柱层析（展开剂：乙酸乙酯/石油醚）得到纯净的目标化合物，产率：97%，其产物的核磁氢谱图和核磁碳谱图如图3和图4所示，
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, J = 7.9 Hz, 2H, ArH), 7.59 (t, J = 7.4 Hz, 1H, ArH), 7.53 (t, J = 7.6 Hz, 2H, ArH), 4.60 (br s, 1H, NH), 2.66 (d, J = 5.1 Hz, 3H, CH3); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 138.7, 132.6, 129.0, 127.1, 29.1。
实施例15:
N,2-甲基苯磺酰胺
N,2-dimethylbenzenesulfonamide
将 2-甲基苯磺酰胺 (370 mg, 2 mmol)、[Cp*IrCl2]2 (1.6 mg, 0.002 mmol, 0.1 mol%)、氢氧化钠 (80 mg, 2 mmol) 和甲醇（1 ml, 790 mg, 24.7 mmol, 12.4 equiv.）依次加到 20 ml Schlenk 反应瓶中。反应混合物在 150 oC 下反应 12 小时后，冷却到室温。旋转蒸发除去溶剂，然后通过柱层析（展开剂：乙酸乙酯/石油醚）得到纯净的目标化合物，产率：92%
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.96 (d, J = 8.1 Hz, 1H, ArH), 7.46 (t, J = 7.3 Hz, 1H, ArH), 7.33 (t, J = 6.4 Hz, 2H, ArH), 4.47 (br s, 1H, NH), 2.64-2.63 (m, 6H, CH3); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 137.0, 136.7, 132.7, 132.5, 129.6, 126.0, 28.9, 20.2.。
实施例16:
N,4-二甲基苯磺酰胺
N,4-dimethylbenzenesulfonamide
将 4-甲基苯磺酰胺 (370 mg, 2 mmol)、[Cp*IrCl2]2 (1.6 mg, 0.002 mmol, 0.1 mol%)、氢氧化钠 (80 mg, 2 mmol) 和甲醇（1 ml, 790 mg, 24.7 mmol, 12.4 equiv.）依次加到 20 ml Schlenk 反应瓶中。反应混合物在 150 oC 下反应 12 小时后，冷却到室温。旋转蒸发除去溶剂，然后通过柱层析（展开剂：乙酸乙酯/石油醚）得到纯净的目标化合物，产率：96%
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 2H, ArH) , 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 2H, ArH), 2.64 (d, J = 5.5 Hz, 3H, CH3N), 2.43 (s, 3H, CH3), 4.46 (br s, 1H, NH); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 143.4, 135.7, 129.6, 127.2, 29.2, 21.4。
实施例17:
4-甲氧基-N-甲基苯磺酰胺
4-methoxy-N-methylbenzenesulfonamide
将 4-甲氧基苯磺酰胺 (374 mg, 2 mmol)、[Cp*IrCl2]2 (1.6 mg, 0.002 mmol, 0.1 mol%)、氢氧化钠 (80 mg, 2 mmol) 和甲醇（1 ml, 790 mg, 24.7 mmol, 12.4 equiv.）依次加到 20 ml Schlenk 反应瓶中。反应混合物在 150 oC 下反应 12 小时后，冷却到室温。旋转蒸发除去溶剂，然后通过柱层析（展开剂：乙酸乙酯/石油醚）得到纯净的目标化合物，产率：95%
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.80 (d, J = 8.6 Hz, 2H, ArH), 6.99 (d, J = 8.6 Hz, 2H, ArH), 4.43 (br s, 1H, NH), 3.87 (s, 3H, CH3O), 2.63 (d, J = 5.4 Hz, 3H, CH3N), 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 162.8, 130.2, 129.2, 114.2, 55.5, 29.1。
实施例18:
N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺
N-methyl-4-(trifluoromethyl)benzenesulfonamide
将 4-三氟甲基苯磺酰胺 (450 mg, 2 mmol)、[Cp*IrCl2]2 (1.6 mg, 0.002 mmol, 0.1 mol%)、氢氧化钠 (80 mg, 2 mmol) 和甲醇（1 ml, 790 mg, 24.7 mmol, 12.4 equiv.）依次加到 20 ml Schlenk 反应瓶中。反应混合物在 150 oC 下反应 12 小时后，冷却到室温。旋转蒸发除去溶剂，然后通过柱层析（展开剂：乙酸乙酯/石油醚）得到纯净的目标化合物，产率：90%
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, J = 8.2 Hz, 2H, ArH), 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 2H, ArH), 4.57 (br s, 1H, NH), 2.70 (s, 3H, CH3); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 142.5, 134.5 (q, J C-F = 32.9 Hz), 127.7, 126.3 (q, J C-F = 3.6 Hz), 123.2 (q, J C-F = 271.5 Hz), 29.2; HRMS-EI (70 eV) m/z calcd for C8H8NO2F3NaS [M+Na]+ 262.0126, found 262.0131。
实施例19:
N-甲基-4-三氟甲氧基苯磺酰胺
N-methyl-4-(trifluoromethoxy)benzenesulfonamide
将 4-三氟甲氧基苯磺酰胺 (241 mg, 2 mmol)、[Cp*IrCl2]2 (1.6 mg, 0.002 mmol, 0.1 mol%)、氢氧化钠 (80 mg, 2 mmol) 和甲醇（1 ml, 790 mg, 24.7 mmol, 12.4 equiv.）依次加到 20 ml Schlenk 反应瓶中。反应混合物在 150 oC 下反应 12 小时后，冷却到室温。旋转蒸发除去溶剂，然后通过柱层析（展开剂：乙酸乙酯/石油醚）得到纯净的目标化合物，产率：94%
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.93 (dt, J = 9.2 Hz and 2.4 Hz, 2H, ArH), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 2H, ArH), 4.57 (q, J = 5.0 Hz, 1H, NH), 2.69 (d, J = 5.4 Hz, 3H, CH3); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 152.1 (d, J C-F = 1.8 Hz), 137.2, 129.3, 120.2 (q, J C-F = 257.7 Hz), 29.2; HRMS-EI (70 eV) m/z calcd for C8H8NO3F3NaS [M+Na]+ 278.0075, found 278.0077。
实施例20:
3-氯-N-甲基苯磺酰胺
3-chloro-N-methylbenzenesulfonamide
将 3-氯苯磺酰胺 (384 mg, 2 mmol)、[Cp*IrCl2]2 (1.6 mg, 0.002 mmol, 0.1 mol%)、氢氧化钠 (80 mg, 2 mmol) 和甲醇（1 ml, 790 mg, 24.7 mmol, 12.4 equiv.）依次加到 20 ml Schlenk 反应瓶中。反应混合物在 150 oC 下反应 12 小时后，冷却到室温。旋转蒸发除去溶剂，然后通过柱层析（展开剂：乙酸乙酯/石油醚）得到纯净的目标化合物，产率：91%
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.86 (s, 1H, ArH), 7.75 (d, J = 7.5 Hz, 1H, ArH), 7.56 (d, J = 7.5 Hz, 1H, ArH), 7.48 (t, J = 7.7 Hz, 1H, ArH), 4.53 (br s, 1H, NH), 2.69(s, 3H, CH3); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 140.5, 135.2, 132.8, 130.4, 127.2, 125.2, 29.2。
实施例21:
4-溴-N-甲基苯磺酰胺
4-bromo-N-methylbenzenesulfonamide
将 4-溴苯磺酰胺 (470 mg, 2 mmol)、[Cp*IrCl2]2 (1.6 mg, 0.002 mmol, 0.1 mol%)、氢氧化钠 (80 mg, 2 mmol) 和甲醇（1 ml, 790 mg, 24.7 mmol, 12.4 equiv.）依次加到 20 ml Schlenk 反应瓶中。反应混合物在 150 oC 下反应 12 小时后，冷却到室温。旋转蒸发除去溶剂，然后通过柱层析（展开剂：乙酸乙酯/石油醚）得到纯净的目标化合物，产率：93%
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 2H, ArH), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH), 4.47 (br s, 1H, NH), 2.67 (d, J = 4.3 Hz, 3H, CH3); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 137.8, 132.3, 128.7, 127.6, 29.2。
实施例22:
N-甲基-2-萘磺酰胺
N-methylnaphthalene-2-sulfonamide
将 2-萘磺酰胺 (414 mg, 2 mmol)、[Cp*IrCl2]2 (1.6 mg, 0.002 mmol, 0.1 mol%)、氢氧化钠 (80 mg, 2 mmol) 和甲醇（1 ml, 790 mg, 24.7 mmol, 12.4 equiv.）依次加到 20 ml Schlenk 反应瓶中。反应混合物在 150 oC 下反应 12 小时后，冷却到室温。旋转蒸发除去溶剂，然后通过柱层析（展开剂：乙酸乙酯/石油醚）得到纯净的目标化合物，产率：83%
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.44(s, 1H, ArH), 7.97 (d, J = 8.6 Hz, 2H, ArH), 7.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H, ArH), 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H, ArH), 7.65 (t, J = 7.2 Hz, 1H, ArH), 7.61 (t, J = 7.1 Hz, 1H, ArH), 4.59 (br s, 1H, NH), 2.69 (d, J = 5.4Hz, 3H, CH3); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 135.4, 134.7, 132.0, 129.4, 129.1, 128.7, 128.6, 127.8, 127.4, 122.2, 29.2。
实施例23:
N-甲基-4,5-二苯基噻唑-2-胺
N-methyl-4,5-diphenylthiazol-2-amine
将 4,5-二苯基噻唑-2-胺 (126 mg, 0.5 mmol)、[Cp*IrCl2]2 (1.6 mg, 0.002 mmol, 0.4 mol%)、氢氧化钠 (20 mg, 0.5 mmol) 和甲醇（1 ml, 790 mg, 24.7 mmol, 50 equiv.）依次加到 20 ml Schlenk 反应瓶中。反应混合物在 150 oC 下反应 12 小时后，冷却到室温。旋转蒸发除去溶剂，然后通过柱层析（展开剂：乙酸乙酯/石油醚）得到纯净的目标化合物，产率：90%
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.48 (d, J = 6.6 Hz, 2H, ArH), 7.28-7.20 (m, 8H, ArH), 5.96 (br s, NH, 1H), 2.90 (s, 3H, CH3); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 169.0, 146.2, 135.6, 133.0, 129.2, 129.0, 128.5, 128.2, 127.5, 126.9, 120.2, 32.1。
实施例24:
N,5-二甲基-4-苯基噻唑-2-胺
N,5-dimethyl-4-phenylthiazol-2-amine
将 4-苯基-5-甲基噻唑-2-胺 (95 mg, 0.5 mmol)、[Cp*IrCl2]2 (1.6 mg, 0.002 mmol, 0.4 mol%)、氢氧化钠 (20 mg, 0.5 mmol) 和甲醇（1 ml, 790 mg, 24.7 mmol, 50 equiv.）依次加到 20 ml Schlenk 反应瓶中。反应混合物在 150 oC 下反应 12 小时后，冷却到室温。旋转蒸发除去溶剂，然后通过柱层析（展开剂：乙酸乙酯/石油醚）得到纯净的目标化合物，产率：93%
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 2H, ArH), 7.39 (t, J = 7.5 Hz, 2H, ArH), 7.29 (t, J = 7.4 Hz, 1H, ArH), 5.47 (br s, 1H, NH), 2.90 (s, 3H, NCH3), 2.40 (s, 3H, CH3); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 167.7, 146.5, 135.5, 128.5, 128.2, 127.1, 115.3, 32.1, 12.4.。
实施例25:
6-氯-N-甲基苯并噻唑-2-胺
6-chloro-N-methylbenzo[d]thiazol-2-amine
将 6-氯苯并噻唑-2-胺 (92 mg, 0.5 mmol)、[Cp*IrCl2]2 (1.6 mg, 0.002 mmol, 0.4 mol%)、氢氧化钠 (20 mg, 0.5 mmol) 和甲醇（1 ml, 790 mg, 24.7 mmol, 50 equiv.）依次加到 20 ml Schlenk 反应瓶中。反应混合物在 150 oC 下反应 12 小时后，冷却到室温。旋转蒸发除去溶剂，然后通过柱层析（展开剂：乙酸乙酯/石油醚）得到纯净的目标化合物，产率：94%
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 7.43 (d, J = 8.7 Hz, 1H, ArH), 7.25 (dd, J = 8.7 Hz and 2.0 Hz, 1H, ArH), 5.52 (br s, 1H, NH), 3.11 (s, 3H, CH3); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 168.4, 151.2, 131.7, 126.7, 126.4, 120.5, 119.5, 31.7。
实施例26:
5-氯-N-甲基苯并恶唑-2-胺
5-chloro-N-methylbenzo[d]oxazol-2-amine
将 2-氨基-5-氯苯并恶唑 (84 mg, 0.5 mmol)、[Cp*IrCl2]2 (1.6 mg, 0.002 mmol, 0.4 mol%)、氢氧化钠 (20 mg, 0.5 mmol) 和甲醇（1 ml, 790 mg, 24.7 mmol, 50 equiv.）依次加到 20 ml Schlenk 反应瓶中。反应混合物在 150 oC 下反应 12 小时后，冷却到室温。旋转蒸发除去溶剂，然后通过柱层析（展开剂：乙酸乙酯/石油醚）得到纯净的目标化合物，产率：87%
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.32 (d, J = 1.8 Hz, 1H, ArH), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H, ArH), 6.99 (dd, J = 8.5 Hz and 1.9 Hz, 1H, ArH), 5.26 (br s, 1H, NH), 3.12 (s, 3H, CH3); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 163.6, 147.2, 144.2, 129.3, 120.7, 116.3, 109.3, 29.4。
实施例27:
1-苄基-N-甲基-1H-苯并咪唑-2-胺
1-benzyl-N-methyl-1H-benzo[d]imidazol-2-amine
将 1-苄基-1H-苯并咪唑-2-胺 (112 mg, 0.5 mmol)、[Cp*IrCl2]2 (1.6 mg, 0.002 mmol, 0.4 mol%)、氢氧化钠 (80 mg, 2 mmol) 和甲醇（1 ml, 790 mg, 24.7 mmol, 50 equiv.）依次加到 20 ml Schlenk 反应瓶中。反应混合物在 150 oC 下反应 12 小时后，冷却到室温。旋转蒸发除去溶剂，然后通过柱层析（展开剂：乙酸乙酯/石油醚）得到纯净的目标化合物，产率：91%
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H, ArH), 7.35-7.30 (m, 3H, ArH), 7.15-7.14 (m, 3H, ArH), 7.08-7.03 (m, 2H, ArH), 5.08 (s, 2H, CH2), 4.02 (br s, 1H), 3.07 (d, J = 4.7 Hz, 3H, CH3); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 155.1, 142.3, 135.4, 134.9, 129.1, 128.0, 126.3, 121.3, 119.7, 116.5, 107.2, 45.5, 30.0。
实施例28:
除用碳酸钠 (212 mg , 2 mmol) 代替氢氧化钠，其它反应原料，条件和产物同实施例1，产率：36%。
实施例29:
除用碳酸钾 (276 mg , 2 mmol) 代替氢氧化钠，其它反应原料，条件和产物同实施例1，产率：38%。
实施例30:
除用氢氧化钾 (112 mg ,2 mmol) 代替氢氧化钠，其它反应原料，条件和产物同实施例1，产率：94%。
实施例31:
除用叔丁醇钠 (192 mg , 2 mmol) 代替氢氧化钠， 其它反应原料，条件和产物同实施例1，产率：96%。
实施例32:
除用叔丁醇钾 (192 mg , 2 mmol) 代替氢氧化钠，其它反应原料，条件和产物同实施例1，产率：90%。
实施例33:
除用 [Cp*IrCl2]2的用量为 (0.8 mg, 0.001 mmol, 0.05 mol%)，其它反应原料，条件和产物同实施例1，产率：87%。
实施例34:
除用[Ir(cod)Cl]2 (1.3 mg , 0.002 mmol, 0.1 mol%) 代替[Cp*IrCl2]2，其它反应原料，条件和产物同实施例1，产率：62%。
实施例35:
除用 [Ru(p-cymene)Cl2]2 (1.2 mg , 0.002 mmol, 0.1 mol%) 代替氢氧化钠，其它反应原料，条件和产物同实施例1，产率：45%。
实施例36:
除用氢氧化钠的用量为 40 mg (1 mol, 50 mol%) ，其它反应原料，条件和产物同实施例1，产率：72%。
实施例37:
除用氢氧化钠的用量 16 mg (0.4 mol, 20 mol%)，其它反应原料，条件和产物同实施例1，产率：32%。
实施例38:
除反应温度为 130 oC，其它反应原料，条件和产物同实施例1，产率：85%。
实施例39:
除甲醇的用量为 128 mg (4 mmol, 2 quiv.)，对二甲苯(0.5 ml)作为溶剂，其它反应原料，条件和产物同实施例1，产率：40%。
实施例40:
除甲醇的用量为 192 mg (6 mmol, 3 quiv.)，对二甲苯(0.5 ml)作为溶剂，其它反应原料，条件和产物同实施例1，产率：52%。
实施例41:
除反应温度为6小时，其它反应原料，条件和产物同实施例1，产率：73%。
实施例42:
除反应时间为1小时，其它反应原料，条件和产物同实施例1，产率：41%。
Claims (6)
1.一种选择性N-甲基化伯胺的方法，其特征在于反应产物1
是通过伯胺衍生物II
与甲醇III
在金属铱或钌络合物和碱的存在下反应得到，
R代表苯环、2-甲基苯环、4-甲基苯环、4-甲氧基苯环、4-三氟甲基苯环、4-三氟甲氧基苯环、3-氯苯环、4-溴苯环或2-萘 环；
X＝SO2，y＝1；
其中，金属铱或钌络合物选自[Cp*IrCl2]2、[Ir(cod)Cl]2或[Ru(p-cymene)Cl2]2，Cp*＝pentamethylcyclopentadienyl，cod＝1,5-cyclooctadienyl；碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾。
2.根据权利要求1所述的选择性N-甲基化伯胺的方法，其特征是所述的金属铱或钌络合物用量相对于伯胺衍生物的摩尔比为0.05-0.4mol％,所述的碱相对于伯胺衍生物的摩尔比为20-100mol％，所述的甲醇相对于伯胺衍生物的摩尔比为2～50:1。
3.根据权利要求1所述的选择性N-甲基化伯胺的方法，其特征是所述的反应温度为100～150℃。
4.根据权利要求1所述的选择性N-甲基化伯胺的方法，其特征是所述的反应时间为1-12小时。
5.根据权利要求1所述的选择性N-甲基化伯胺的方法，其特征是所述的反应在无溶剂状态或有机溶剂状态下进行。
6.根据权利要求5所述的选择性N-甲基化伯胺的方法，其特征是所述的有机溶剂为甲醇、对二甲苯或二氧六环。
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Non-Patent Citations (4)
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|---|
| Ir-catalyzed N-alkylation of amines with alcohols. A versatile and atom economical method for the synthesis of amines.《Tetrahedron》.2008,第64卷(第8期), * |
| Ken-ichi Fujita等.Cp∗ * |
| Phosphotungstic acid catalyzed amidation of alcohols;Wang, Guan-Wu等;《European Journal of Organic Chemistry》;20081231(第25期);第4368页表2 * |
| Ruthenium-Catalyzed N-Alkylation of Amines and Sulfonamides Using Borrowing Hydrogen Methodology;M.Haniti S.A.Hamid等;《Journal of the American Chemical Society》;20090121;第131卷(第5期);第1766页右栏1-10行，第1767页左栏第1-3行 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103172523A (zh) | 2013-06-26 |
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