CS262689B2 - ) Způsob výroby derivátů 4-(2,l,3-benzoxadiazol-4-yl)-l,4-dihydro-2,6- -dimethyipyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny - Google Patents
) Způsob výroby derivátů 4-(2,l,3-benzoxadiazol-4-yl)-l,4-dihydro-2,6- -dimethyipyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny Download PDFInfo
- Publication number
- CS262689B2 CS262689B2 CS872731A CS273187A CS262689B2 CS 262689 B2 CS262689 B2 CS 262689B2 CS 872731 A CS872731 A CS 872731A CS 273187 A CS273187 A CS 273187A CS 262689 B2 CS262689 B2 CS 262689B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- benzoxadiazole
- carbaldehyde
- lithium
- dihydro
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- AWBOSXFRPFZLOP-UHFFFAOYSA-N 2,1,3-benzoxadiazole Chemical compound C1=CC=CC2=NON=C21 AWBOSXFRPFZLOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 7
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropyl acetate Chemical compound CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical group [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KMBQOSGPHMRPBA-UHFFFAOYSA-N 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC2=NON=C12 KMBQOSGPHMRPBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UPRXAOPZPSAYHF-UHFFFAOYSA-N lithium;cyclohexyl(propan-2-yl)azanide Chemical compound CC(C)N([Li])C1CCCCC1 UPRXAOPZPSAYHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 claims 1
- ANYSGBYRTLOUPO-UHFFFAOYSA-N lithium tetramethylpiperidide Chemical compound [Li]N1C(C)(C)CCCC1(C)C ANYSGBYRTLOUPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 12
- YBBRQAXNTWMMFZ-UHFFFAOYSA-N 2,1,3-benzoxadiazole-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC2=NON=C12 YBBRQAXNTWMMFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 8
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 abstract description 6
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 abstract description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract 2
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- -1 4- (2,1,3-benzoxadiazol-4-yl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound 0.000 description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical group C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003948 formamides Chemical class 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- GKMCOESXWFIGKS-UHFFFAOYSA-N 4H-2,1,3-benzoxadiazol-4-ide Chemical compound N=1ON=C2C=1C=CC=[C-]2 GKMCOESXWFIGKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- XKORCTIIRYKLLG-ARJAWSKDSA-N methyl (z)-3-aminobut-2-enoate Chemical compound COC(=O)\C=C(\C)N XKORCTIIRYKLLG-ARJAWSKDSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- HMJIYCCIJYRONP-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isradipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC2=NON=C12 HMJIYCCIJYRONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMDWCJKHCBSPBS-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC2=C1N=CO2 JMDWCJKHCBSPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPWNWKWQOLEVEQ-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminopyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound NC1=NC=C(C=O)C(N)=N1 GPWNWKWQOLEVEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPJCXCZTLWNFOH-UHFFFAOYSA-N 2-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O DPJCXCZTLWNFOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDCZKCIEXGXCDJ-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-nitroaniline Chemical compound CC1=CC=CC(N)=C1[N+]([O-])=O VDCZKCIEXGXCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKEAMBAZBICIFP-UHFFFAOYSA-N 3-oxido-2,1,3-benzoxadiazol-3-ium Chemical compound C1=CC=CC2=[N+]([O-])ON=C21 OKEAMBAZBICIFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTXJEYIAUIOTSH-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2,1,3-benzoxadiazole Chemical compound CC1=CC=CC2=NON=C12 PTXJEYIAUIOTSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGDAVTPQCQXLGU-UHFFFAOYSA-N 5437-38-7 Chemical compound CC1=CC=CC(C(O)=O)=C1[N+]([O-])=O DGDAVTPQCQXLGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 229910001018 Cast iron Inorganic materials 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- QERUYFVNIOLCHV-UHFFFAOYSA-N darodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC)C1C1=CC=CC2=NON=C12 QERUYFVNIOLCHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000007040 multi-step synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- JIKUXBYRTXDNIY-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-phenylformamide Chemical compound O=CN(C)C1=CC=CC=C1 JIKUXBYRTXDNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Způsob výroby sloučenin obecného vzorce
II, kde buď Ri a Rz jsou ethyly nebo Ri
je methyl a R2 isopropyl, spočívající v reakci
2,1,3-benzoxadiazolu vzorce III s organickou
lithiovou bází, za vzniku 4-(2,1,3)-
benzoxadiazolidové soli vzorce IV, která se
formyluje na 2,l,3-benzoxadiazol-4-karbaldehyd
vzorce I, jemž se pak podrobí reakci
s ethylesterm aceto-ctové kyseliny a
amonnou solí nebo s isopropylesterem acetoctové
kyseliny a methylesterem /3-amlnokrotonové
kyseliny. Navrhovaný postup je
vhodný pro průmyslové využití.
Description
Vynález se týká nového způsobu výroby derivátů 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl )-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridiin-3,5-dikarboxylové kyseliny za použití 2,1,3-benzoxadiazolových meziproduktů, jmenovitě 2,1,3-benzoxadiazolu, lithium-4- (2,1,3-benzoxadiazolidu a 2,l,3-benzoxadiazol-4-karbaldehydu.
2,l,3-benzoxa.diazol-4-karbaldehyd je známý [viz například D. Dal Monte, F. Sandri a W. Cere, Annali di Chimica Roma, 60, str. 801 až 814;(1970) ] a v důsledku přítomnosti formylové skupiny v poloze 4 je meziproduktem, který je možno použít k výrobě diethylesteru 4-(2,l,3-benzoxadiazol-4-ylj-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyrldin-3,5-dikarboxylové kyseliny (dále označovaného jako sloučenina A), isopropylesteru 4- (2,l,3-benzoxadiazol-4-yl) -1,4-dihydro-3-methoxykarbonyl-2,6-dimethylpyridiin-5-karboxylové kyseliny (dále označovaného jako sloučenina B) a jiných diesterů 4-(2,l,3-benzoxadiazol-4-yl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny a jejich derivátů, které byly popsány v evropském patentovém spisu č. 150 a v DOS č. 2 949 491 a 2 949 464.
Shora uvedená sloučenina byla dosud připravována několikastupňovou syntézou z 3-methyl-2-nitrofenylamijnu přes 4methyl-2,l,3-benzoxadiazoi. Tato příprava však není vhodná pro výrobu v průmyslovém měřítku, protože 3-methyl-2-nitrofenylamin a jeho prekursor, jímž je 3-methyl-2-nitrobenzoová kyselina, nejsou snadno dostupné.
Obdobně jsou ve shora citovaných patentových publikacích popsány diestery 4- (2,l,3-benzothiadiazol-4-yl) -1,4-dihydro-3,5-dikarboxylové kyseliny a jejich deriváty, pro jejichž přípravu se jako známá výchozí látka používá 2,1,3-henzo.thiadiazol-4-karbaldehyd. Tento karbaldehyd je popsán v Chemistry of Heterocyclic Compounds (Chimija Geterocykličeskich Sojedidenij) 818 až 820 (1967].
Nyní bylo zjištěno, že 2,1,3-benzoxazol-4-karbaldehyd je možno vyrobit z 2,1,3-benzoxazolu přes 4-(2,1,3 j-benzioxazolidový aniont, přičemž se získá 2,1,3-beinzoxadiazol-4-karbaldehyd ve vysokém výtěžku.
Je překvapující, že kruhový systém 2,1,3-benzoxazolidu se při tvorbě aniontu neporuší, a že reakce aniontu s formylaěním činidlem proběhne nanejvýše specificky v poloze 4 kruhového systému.
Předmětem vynálezu je způsob výroby derivátu 4-(2,l,3-benzoxadiazol-4-ylj-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny, obecného vzorce II
RZOQC
Π' o ,CQQRlf
7-/-'c'rí^
C Η-λ μ j 1 · (li) ve kterém
Ri a Rz buď znamenají ethylové skupiny nebo Ri znamená methylovou a Rz isopropylovou skupinu, vyznačující se tím, že se
2,1,3-be.nzoxadiazol vzorce III (!!!) nechá reagovat s organickou litinovou bází za vzniku odpovídající 4-(2,l,3)benzoxadiazolidové soli vzorce IV
OV) tato sůl se formyluje. za vzniku 2,1,3-benzoxadiazol-4-karbaldehydu vzorce I !
CHO jenž se pak podrobí reakci buď s ethylesterem acetoctové kyseliny a amonnou solí nebo s isopropylesterem acetoctové kyseliny a methylesterem (S-aminokrotonové kyseliny.
Příprava 4-( 2,1,3 jbenzoxadiazolidové soli vzorce IV se provádí známým způsobem. Konkrétně se reakce provádí za silně bazických podmínek. K přípravě aniontu se účelně používá lithiová báze. Jako příklady takovýchto bází lze uvést butyllithium, lithium-dicyklohexylamid, lithium-2,2,6,6-teíramethy.lpiperidid, lithium-isopropylcyklohexylamid nebo lithium-diisopropylamld.
Reakce se s 'výhodou provádí v rozpouštědle, které se vůči velmi silným bázím chová aproticky. Tímto rozpouštědlem je s výhodou polární rozpouštědlo, jako tetrahydrofuran, nebo nepolární rozpouštědlo, jako toluen, benzen nebo cyklohexan.
Vhodná reakční teplota se pohybuje zhruba mezi —50 °C a —100 ”C.
Reakce se účelně provádí za bezvodýcb podmínek, s výhodou v atmosféře inertního plynu.
4-(2,l,3)benzoxadiazolidoivá sůl je intermediární látkou, kterou je možno používat nejen k výrobě 2,l,3-benzoxadiazol-4-karbaldehydu, ale i k výrobě široké palety farmakologicky účinných 4-substituovaných
2,1,3-benzoxadiazolovýcli sloučenin.
Výše zmíněnou sůl je možno formylpvat obvyklým způsobem, za použití příslušného formylačního činidla, které je možno připravit z N-disubstituovaného derivátu formamidu, v němž je s výhodou jedním ze substituentů alkylová skupina, jako skupina methylová. Jako příklady takových derivátů formamidu lze uvést dimethylformamid nebo N-meíh.yl-N-fenylformamid. Reakce se výhodně provádí v aprotickém rozpouštědle, zejména například v tetrahydrofuranu, toluenu, benzenu nebo cyklohexanu.
Postupuje se s výhodou tak, že se roztok aniontu přidává k N-disubstituo vánému formamidu.
Vhodná teplota se pohybuje zhruba mezi —30 °C a —100 °C. Reakce se s výhodou provádí za bezvodých podmínek a v atmosféře inertního plynu.
Reakční směs je možno běžným způsobem hydrolyzovat, například přidáním vody při teplotě pohybující se s výhodou mezi —80 °C a teplotou místnosti. Vzniklý aldehyd je možno izolovat a vyčistit běžným způsobem, například krystalizaci, vakuovou destilací nebo převedením na adukt s hydrogensiřičitanem. Je-li to ovšem žádoucí, lze aldehyd zpracovávat dále bez izolace.
Jak Již bylo uvedeno výše, je 2,1,3-benzoxadiazol-4-karbaldehyd derivátem, který je možno používat pro přípravu široké palety dalších sloučenin, jako shora uvedených sloučenin A a B. Tyto sloučeniny A a B lze připravit náhradou oxoskupiny ve formylovém zbytku vhodnou amiinobivinylenovou skupinou.
V souladu s vynálezem se 2,1,3-benzoxa6 diazol-4-karbaldehyd převádí na sloučeninu shora uvedeného obecného vzorce II.
Tento postup je detailně popsán v evropském patentovém spisu č. 150 a v DOS č. 2 949 491 a 2 949 464. Pro sloučeninu A se 1,4-dihydropyridiniov-ý zbytek účelně připravuje z ethylesteru acetoctové kyseliny a amonné soli. Pro sloučeninu B se 1,4-dihydropyridinový zbytek účelně syntetizuje z isopropylesteru acetoctové kyseliny a methylesteru (3-aminokrotonové kyseliny. Reakce se normálně provádí v roztoku, například v ethanolu, dioxanu, cyklohexanu, dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu, pyridinu, toluenu, heptanu a kyselině octové.
Vhodná reakční teplota se pohybuje zhruba od 20 °C do 160 °C, s výhodou zhruba od 60 °C do 120 °C.
Sloučeniny obecného vzorce II je možno používat k léčbě srdeční nedostatečnosti.
2,1,3-benzoxadiazol je možno vyrobit snadno, například oxidací o-nltrofenylaminu (viz Org. Syn. Coll. Vol. IV, str. 74) s následující redukcí vzniklého benzofuroxanu [viz J. H. Boyer a S. E. Ellzey, J. Org. Chem. 26, 4 684 (1961)].
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. Uváděné teploty nejsou korigovány.
Příklad 1
Příprava 2,l,3-benzoxadiazol-4-karbaldehydu
K směsi 7,9 kg diisopropylaminu a 35 litrů tetrahydrofuranu se při teplotě —20 ° Celsia přidá 23,1 kg 20% roztoku butyllithia v cyklohexanu. Výsledný roztok se ochladí na —75 °C a při této teplotě se k němu přidá 8,5 kg 2,1,3-benzoxadiazolu ve 35 litrech tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá 35 minut, přičemž se vytvoří 4- (2,1,3 jbenzoxadiazolidová sůl.
Výsledná směs se při teplotě —75 °C vnese do 8,4 kg dimethylformamidu a 30 litrů tetrahydrofuranu, přičemž se vytvoří adukt. Přidá se 62 litrů směsi vody a kyseliny octové (3:1) a reakční směs se zpracuje tak, že se k ní při teplotě místnosti přidá 45 litrů toluenu a organická fáze se oddělí.
Surový 2,l,3-benzoxadiazol-4-karbaldehyd se izoluje následujícím způsobem:
Organická fáze se odpařením zahustí zhruba na polovinu původního objemu, k zbytku se přidá 90 litrů hexanu a hnědý krystalický surový produkt se odfiltruje. Tento materiál taje při 100 až 104 °C.
Čistý 2,l,3-benzoxadiazol-4-karbaldehyd se izoluje následujícím způsobem:
Organická fáze se 0,5 hodiny míchá s 20,5 litru 40% vodného roztoku hydrogensiřičitanu sodného, přičemž se vytvoří aduíkt s hydrogensiřičitanem. Vodná fáze se oddělí. Po přidání 140 litrů ethylacetátu a litrů 40% vodného roztoku formaldehydu se směs 0,5 hodiny míchá, pak se organická fáze oddělí a po promytí vodou se zahustí. Přidá se 21 litrů hexanu a čistý krystalický 2,l,3-benzoxadiazol-4-,karbaldehyd se odfiltruje. Produkt taje při 107 až 109 °C.
Příklad 2
Příprava dihydropyridinových sloučenin
a) 59 g surového 2,l,3-benzoxadiazol-4-karbaldehydu, vyrobeného postupem podle příkladu 1, 130 g ethylesteru acetoctové kyseliny, 40 g octanu amonného a 240 ml ethanolu se nechá 3 hodiny reagovat za varu rozpouštědla pod zpětným chladičem, pak se přidá 370 ml vody a směs se ochladí na teplotu místnosti. Surový krystalický diethylester tající při 151 až 154 °C, se odfiltruje. Po překrystalování z toluenu a ethanolu se získá čistý produkt o teplotě tání 154 až 155 °C.
b) Směs 74 g čistého 2,1,3-benzoxadiazol-4-karbaldehydu, připraveného postupem podle příkladu 1, 83 g isopropylesteru acetoctové kyseliny, 750 ml toluenu, 3 g kyseliny octové a 2 g piperidinu se 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem opatřeným odlučovačem vody. Po přidání 63 g methylesteru β-aminokrotonové kyseliny se směs nechá reagovat ještě dalších 6 hodin, pak se zahustí na polovinu původního objemu a k zbytku se přidá 1000 ml cyklohexanu a vzniklý surový krystalický isopropylester 4- (2,l,3-benzoxadiazoh4-yl j -1,4-dihydro-3-methoxykarbonyl-2,6-dimethylpyridin-5-karboxylové kyseliny, tající při 160 až 162 CC, se odfiltruje.
Po překrystalování z ethanolu se získá čistý produkt o teplotě tání 167 až 168 °C.
Claims (2)
1. Způsob výroby derivátů 4-(2,l,3-benzoxadiazol-4-yl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny obecného vzorce II ynAlezu ve kterém
Ri a R? bud znamenají ethylové skupiny nebo Ri znamená methylovou a Rs isopropylovou skupinu, vyznačující se tím, že se
2,1,3-benzoxadiaaol vzorce III nechá reagovat s organickou lithiovou bází za vzniku odpovídající 4-(2,1,3)benzoxadiazolidové soli vzorce IV tato sůl se formyluje za vzniku 2,1,3-benzoxacliazol-4-karbaldehydu vzorce I jenž se pak podrobí reakci bud s ethylesterem acetoctové kyseliny a amonnou solí nebo s isopropylesterem acetoctové kyseliny a methylesterem /S-aminokrotonové kyseliny.
2. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se jako lithiová báze použije butyllithium, lithium-dicyklohexylamid, lithium-2,2,6,6-tetramethylpiperidid, lithium-isopropylcyklohexylamid nebo lithium-dilsopropylamid.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS872731A CS262689B2 (cs) | 1987-04-16 | 1987-04-16 | ) Způsob výroby derivátů 4-(2,l,3-benzoxadiazol-4-yl)-l,4-dihydro-2,6- -dimethyipyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS872731A CS262689B2 (cs) | 1987-04-16 | 1987-04-16 | ) Způsob výroby derivátů 4-(2,l,3-benzoxadiazol-4-yl)-l,4-dihydro-2,6- -dimethyipyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS273187A2 CS273187A2 (en) | 1988-08-16 |
| CS262689B2 true CS262689B2 (cs) | 1989-03-14 |
Family
ID=5365230
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS872731A CS262689B2 (cs) | 1987-04-16 | 1987-04-16 | ) Způsob výroby derivátů 4-(2,l,3-benzoxadiazol-4-yl)-l,4-dihydro-2,6- -dimethyipyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS262689B2 (cs) |
-
1987
- 1987-04-16 CS CS872731A patent/CS262689B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS273187A2 (en) | 1988-08-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4968832A (en) | Novel asymmetric diesters of 1,4-dihydro-2,-dimethyl-pyridine-3,5-dicarboxylic acid | |
| DK169730B1 (da) | Arylimidderivater samt fremgangsmåde til fremstilling af arylpiperidincarbinolderivater | |
| EP0529702B1 (en) | Dihydropyridine derivatives, their preparation and their use | |
| US6046337A (en) | Process for the preparation of a dihydropyridine derivative | |
| GB1591089A (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives and process for preparation thereof | |
| CZ216593A3 (en) | Process for preparing amlodipinebenzenesulfonate | |
| EP1030841B1 (en) | Process for the preparation of 1,4-dihydropyridines and compounds used in this process | |
| CS228520B2 (en) | Method for the production of 4-hydroxy-2-methyl-n-2-pyridyl-2h-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxide | |
| NO166712B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av pyrrolidonderivater. | |
| CS262689B2 (cs) | ) Způsob výroby derivátů 4-(2,l,3-benzoxadiazol-4-yl)-l,4-dihydro-2,6- -dimethyipyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny | |
| MORITA et al. | Synthesis and antihypertensive activities of 1, 4-dihydropyridine-5-phosphonate derivatives. I | |
| KR960005149B1 (ko) | 벤즈옥사디아졸 또는 벤조티아디아졸 유도체의 제조방법 | |
| US4579859A (en) | Vasodilating trinitratoalkyl esters of 2-cyano-1,4-dihydropyridines | |
| KR900004923B1 (ko) | 1,4-디히드로피리딘 유도체의 제조방법 | |
| HU197322B (en) | Process for producing pyridyl and quinolyl imidazolinones | |
| NO168583B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av benzoksadiazolderivater | |
| PL150522B1 (pl) | SPOSÓB WYTWARZANIA POCHODNYCH 1 ,4-dihydropirydyny | |
| JPH0681743B2 (ja) | α−（アルキルフェニル）−４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジンブタノールの製造方法 | |
| KR930001404B1 (ko) | 디아릴 화합물의 제조방법 | |
| HU196384B (en) | New process for producing 2,1,3-benzoxadiazol-4-carbaldehyde | |
| KR20000030984A (ko) | 디히드로피리딘 유도체의 제조 방법 | |
| KR890004128B1 (ko) | 1,4-디히드로-2,6-디메틸-3-(알콕시카르보닐 또는 알콕시알콕시카르보닐)-4-(치환된 페닐)-피리딘-5-카르복실산의 에스테르의 제조방법 | |
| CH661270A5 (en) | Process for preparing benzoxadiazole and benzothiadiazole derivatives | |
| DK163180B (da) | P-nitrophenyl-3-brom-2,3-diethoxypropionat | |
| KR800001592B1 (ko) | 1, 4-디하이드로피리딘 유도체의 제조방법 |