CS262689B2

CS262689B2 - ) Způsob výroby derivátů 4-(2,l,3-benzoxadiazol-4-yl)-l,4-dihydro-2,6- -dimethyipyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny

Info

Publication number: CS262689B2
Application number: CS872731A
Authority: CS
Inventors: Markus Dr Heitzmann
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1987-04-16
Filing date: 1987-04-16
Publication date: 1989-03-14
Also published as: CS273187A2

Abstract

Způsob výroby sloučenin obecného vzorce II, kde buď Ri a Rz jsou ethyly nebo Ri je methyl a R2 isopropyl, spočívající v reakci 2,1,3-benzoxadiazolu vzorce III s organickou lithiovou bází, za vzniku 4-(2,1,3)- benzoxadiazolidové soli vzorce IV, která se formyluje na 2,l,3-benzoxadiazol-4-karbaldehyd vzorce I, jemž se pak podrobí reakci s ethylesterm aceto-ctové kyseliny a amonnou solí nebo s isopropylesterem acetoctové kyseliny a methylesterem /3-amlnokrotonové kyseliny. Navrhovaný postup je vhodný pro průmyslové využití.

Description

Vynález se týká nového způsobu výroby derivátů 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl )-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridiin-3,5-dikarboxylové kyseliny za použití 2,1,3-benzoxadiazolových meziproduktů, jmenovitě 2,1,3-benzoxadiazolu, lithium-4- (2,1,3-benzoxadiazolidu a 2,l,3-benzoxadiazol-4-karbaldehydu.

2,l,3-benzoxa.diazol-4-karbaldehyd je známý [viz například D. Dal Monte, F. Sandri a W. Cere, Annali di Chimica Roma, 60, str. 801 až 814;(1970) ] a v důsledku přítomnosti formylové skupiny v poloze 4 je meziproduktem, který je možno použít k výrobě diethylesteru 4-(2,l,3-benzoxadiazol-4-ylj-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyrldin-3,5-dikarboxylové kyseliny (dále označovaného jako sloučenina A), isopropylesteru 4- (2,l,3-benzoxadiazol-4-yl) -1,4-dihydro-3-methoxykarbonyl-2,6-dimethylpyridiin-5-karboxylové kyseliny (dále označovaného jako sloučenina B) a jiných diesterů 4-(2,l,3-benzoxadiazol-4-yl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny a jejich derivátů, které byly popsány v evropském patentovém spisu č. 150 a v DOS č. 2 949 491 a 2 949 464.

Shora uvedená sloučenina byla dosud připravována několikastupňovou syntézou z 3-methyl-2-nitrofenylamijnu přes 4methyl-2,l,3-benzoxadiazoi. Tato příprava však není vhodná pro výrobu v průmyslovém měřítku, protože 3-methyl-2-nitrofenylamin a jeho prekursor, jímž je 3-methyl-2-nitrobenzoová kyselina, nejsou snadno dostupné.

Obdobně jsou ve shora citovaných patentových publikacích popsány diestery 4- (2,l,3-benzothiadiazol-4-yl) -1,4-dihydro-3,5-dikarboxylové kyseliny a jejich deriváty, pro jejichž přípravu se jako známá výchozí látka používá 2,1,3-henzo.thiadiazol-4-karbaldehyd. Tento karbaldehyd je popsán v Chemistry of Heterocyclic Compounds (Chimija Geterocykličeskich Sojedidenij) 818 až 820 (1967].

Nyní bylo zjištěno, že 2,1,3-benzoxazol-4-karbaldehyd je možno vyrobit z 2,1,3-benzoxazolu přes 4-(2,1,3 j-benzioxazolidový aniont, přičemž se získá 2,1,3-beinzoxadiazol-4-karbaldehyd ve vysokém výtěžku.

Je překvapující, že kruhový systém 2,1,3-benzoxazolidu se při tvorbě aniontu neporuší, a že reakce aniontu s formylaěním činidlem proběhne nanejvýše specificky v poloze 4 kruhového systému.

Předmětem vynálezu je způsob výroby derivátu 4-(2,l,3-benzoxadiazol-4-ylj-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny, obecného vzorce II

R_ZOQC

Π' o ,CQQR_lf

7-/-'c'rí^

C Η-λ μ j ¹ · (li) ve kterém

Ri a Rz buď znamenají ethylové skupiny nebo Ri znamená methylovou a Rz isopropylovou skupinu, vyznačující se tím, že se

2,1,3-be.nzoxadiazol vzorce III (!!!) nechá reagovat s organickou litinovou bází za vzniku odpovídající 4-(2,l,3)benzoxadiazolidové soli vzorce IV

OV) tato sůl se formyluje. za vzniku 2,1,3-benzoxadiazol-4-karbaldehydu vzorce I !

CHO jenž se pak podrobí reakci buď s ethylesterem acetoctové kyseliny a amonnou solí nebo s isopropylesterem acetoctové kyseliny a methylesterem (S-aminokrotonové kyseliny.

Příprava 4-( 2,1,3 jbenzoxadiazolidové soli vzorce IV se provádí známým způsobem. Konkrétně se reakce provádí za silně bazických podmínek. K přípravě aniontu se účelně používá lithiová báze. Jako příklady takovýchto bází lze uvést butyllithium, lithium-dicyklohexylamid, lithium-2,2,6,6-teíramethy.lpiperidid, lithium-isopropylcyklohexylamid nebo lithium-diisopropylamld.

Reakce se s 'výhodou provádí v rozpouštědle, které se vůči velmi silným bázím chová aproticky. Tímto rozpouštědlem je s výhodou polární rozpouštědlo, jako tetrahydrofuran, nebo nepolární rozpouštědlo, jako toluen, benzen nebo cyklohexan.

Vhodná reakční teplota se pohybuje zhruba mezi —50 °C a —100 ”C.

Reakce se účelně provádí za bezvodýcb podmínek, s výhodou v atmosféře inertního plynu.

4-(2,l,3)benzoxadiazolidoivá sůl je intermediární látkou, kterou je možno používat nejen k výrobě 2,l,3-benzoxadiazol-4-karbaldehydu, ale i k výrobě široké palety farmakologicky účinných 4-substituovaných

2,1,3-benzoxadiazolovýcli sloučenin.

Výše zmíněnou sůl je možno formylpvat obvyklým způsobem, za použití příslušného formylačního činidla, které je možno připravit z N-disubstituovaného derivátu formamidu, v němž je s výhodou jedním ze substituentů alkylová skupina, jako skupina methylová. Jako příklady takových derivátů formamidu lze uvést dimethylformamid nebo N-meíh.yl-N-fenylformamid. Reakce se výhodně provádí v aprotickém rozpouštědle, zejména například v tetrahydrofuranu, toluenu, benzenu nebo cyklohexanu.

Postupuje se s výhodou tak, že se roztok aniontu přidává k N-disubstituo vánému formamidu.

Vhodná teplota se pohybuje zhruba mezi —30 °C a —100 °C. Reakce se s výhodou provádí za bezvodých podmínek a v atmosféře inertního plynu.

Reakční směs je možno běžným způsobem hydrolyzovat, například přidáním vody při teplotě pohybující se s výhodou mezi —80 °C a teplotou místnosti. Vzniklý aldehyd je možno izolovat a vyčistit běžným způsobem, například krystalizaci, vakuovou destilací nebo převedením na adukt s hydrogensiřičitanem. Je-li to ovšem žádoucí, lze aldehyd zpracovávat dále bez izolace.

Jak Již bylo uvedeno výše, je 2,1,3-benzoxadiazol-4-karbaldehyd derivátem, který je možno používat pro přípravu široké palety dalších sloučenin, jako shora uvedených sloučenin A a B. Tyto sloučeniny A a B lze připravit náhradou oxoskupiny ve formylovém zbytku vhodnou amiinobivinylenovou skupinou.

V souladu s vynálezem se 2,1,3-benzoxa6 diazol-4-karbaldehyd převádí na sloučeninu shora uvedeného obecného vzorce II.

Tento postup je detailně popsán v evropském patentovém spisu č. 150 a v DOS č. 2 949 491 a 2 949 464. Pro sloučeninu A se 1,4-dihydropyridiniov-ý zbytek účelně připravuje z ethylesteru acetoctové kyseliny a amonné soli. Pro sloučeninu B se 1,4-dihydropyridinový zbytek účelně syntetizuje z isopropylesteru acetoctové kyseliny a methylesteru (3-aminokrotonové kyseliny. Reakce se normálně provádí v roztoku, například v ethanolu, dioxanu, cyklohexanu, dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu, pyridinu, toluenu, heptanu a kyselině octové.

Vhodná reakční teplota se pohybuje zhruba od 20 °C do 160 °C, s výhodou zhruba od 60 °C do 120 °C.

Sloučeniny obecného vzorce II je možno používat k léčbě srdeční nedostatečnosti.

2,1,3-benzoxadiazol je možno vyrobit snadno, například oxidací o-nltrofenylaminu (viz Org. Syn. Coll. Vol. IV, str. 74) s následující redukcí vzniklého benzofuroxanu [viz J. H. Boyer a S. E. Ellzey, J. Org. Chem. 26, 4 684 (1961)].

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. Uváděné teploty nejsou korigovány.

Příklad 1

Příprava 2,l,3-benzoxadiazol-4-karbaldehydu

K směsi 7,9 kg diisopropylaminu a 35 litrů tetrahydrofuranu se při teplotě —20 ° Celsia přidá 23,1 kg 20% roztoku butyllithia v cyklohexanu. Výsledný roztok se ochladí na —75 °C a při této teplotě se k němu přidá 8,5 kg 2,1,3-benzoxadiazolu ve 35 litrech tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá 35 minut, přičemž se vytvoří 4- (2,1,3 jbenzoxadiazolidová sůl.

Výsledná směs se při teplotě —75 °C vnese do 8,4 kg dimethylformamidu a 30 litrů tetrahydrofuranu, přičemž se vytvoří adukt. Přidá se 62 litrů směsi vody a kyseliny octové (3:1) a reakční směs se zpracuje tak, že se k ní při teplotě místnosti přidá 45 litrů toluenu a organická fáze se oddělí.

Surový 2,l,3-benzoxadiazol-4-karbaldehyd se izoluje následujícím způsobem:

Organická fáze se odpařením zahustí zhruba na polovinu původního objemu, k zbytku se přidá 90 litrů hexanu a hnědý krystalický surový produkt se odfiltruje. Tento materiál taje při 100 až 104 °C.

Čistý 2,l,3-benzoxadiazol-4-karbaldehyd se izoluje následujícím způsobem:

Organická fáze se 0,5 hodiny míchá s 20,5 litru 40% vodného roztoku hydrogensiřičitanu sodného, přičemž se vytvoří aduíkt s hydrogensiřičitanem. Vodná fáze se oddělí. Po přidání 140 litrů ethylacetátu a litrů 40% vodného roztoku formaldehydu se směs 0,5 hodiny míchá, pak se organická fáze oddělí a po promytí vodou se zahustí. Přidá se 21 litrů hexanu a čistý krystalický 2,l,3-benzoxadiazol-4-,karbaldehyd se odfiltruje. Produkt taje při 107 až 109 °C.

Příklad 2

Příprava dihydropyridinových sloučenin

a) 59 g surového 2,l,3-benzoxadiazol-4-karbaldehydu, vyrobeného postupem podle příkladu 1, 130 g ethylesteru acetoctové kyseliny, 40 g octanu amonného a 240 ml ethanolu se nechá 3 hodiny reagovat za varu rozpouštědla pod zpětným chladičem, pak se přidá 370 ml vody a směs se ochladí na teplotu místnosti. Surový krystalický diethylester tající při 151 až 154 °C, se odfiltruje. Po překrystalování z toluenu a ethanolu se získá čistý produkt o teplotě tání 154 až 155 °C.

b) Směs 74 g čistého 2,1,3-benzoxadiazol-4-karbaldehydu, připraveného postupem podle příkladu 1, 83 g isopropylesteru acetoctové kyseliny, 750 ml toluenu, 3 g kyseliny octové a 2 g piperidinu se 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem opatřeným odlučovačem vody. Po přidání 63 g methylesteru β-aminokrotonové kyseliny se směs nechá reagovat ještě dalších 6 hodin, pak se zahustí na polovinu původního objemu a k zbytku se přidá 1000 ml cyklohexanu a vzniklý surový krystalický isopropylester 4- (2,l,3-benzoxadiazoh4-yl j -1,4-dihydro-3-methoxykarbonyl-2,6-dimethylpyridin-5-karboxylové kyseliny, tající při 160 až 162 ^CC, se odfiltruje.

Po překrystalování z ethanolu se získá čistý produkt o teplotě tání 167 až 168 °C.

Claims

1. Způsob výroby derivátů 4-(2,l,3-benzoxadiazol-4-yl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny obecného vzorce II ynAlezu ve kterém

Ri a R? bud znamenají ethylové skupiny nebo Ri znamená methylovou a Rs isopropylovou skupinu, vyznačující se tím, že se

2,1,3-benzoxadiaaol vzorce III nechá reagovat s organickou lithiovou bází za vzniku odpovídající 4-(2,1,3)benzoxadiazolidové soli vzorce IV tato sůl se formyluje za vzniku 2,1,3-benzoxacliazol-4-karbaldehydu vzorce I jenž se pak podrobí reakci bud s ethylesterem acetoctové kyseliny a amonnou solí nebo s isopropylesterem acetoctové kyseliny a methylesterem /S-aminokrotonové kyseliny.

2. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se jako lithiová báze použije butyllithium, lithium-dicyklohexylamid, lithium-2,2,6,6-tetramethylpiperidid, lithium-isopropylcyklohexylamid nebo lithium-dilsopropylamid.