CS262689B2 - Process for the preparation of 4- (2,1,3-benzoxadiazol-4-yl) -1,4-dihydro-2,6-dimethyipyridine-3,5-dicarboxylic acid derivatives - Google Patents

Process for the preparation of 4- (2,1,3-benzoxadiazol-4-yl) -1,4-dihydro-2,6-dimethyipyridine-3,5-dicarboxylic acid derivatives Download PDF

Info

Publication number
CS262689B2
CS262689B2 CS872731A CS273187A CS262689B2 CS 262689 B2 CS262689 B2 CS 262689B2 CS 872731 A CS872731 A CS 872731A CS 273187 A CS273187 A CS 273187A CS 262689 B2 CS262689 B2 CS 262689B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
benzoxadiazole
preparation
lithium
carbaldehyde
Prior art date
Application number
CS872731A
Other languages
Czech (cs)
Other versions
CS273187A2 (en
Inventor
Markus Dr Heitzmann
Original Assignee
Sandoz Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sandoz Ag filed Critical Sandoz Ag
Priority to CS872731A priority Critical patent/CS262689B2/en
Publication of CS273187A2 publication Critical patent/CS273187A2/en
Publication of CS262689B2 publication Critical patent/CS262689B2/en

Links

Landscapes

  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Způsob výroby sloučenin obecného vzorce II, kde buď Ri a Rz jsou ethyly nebo Ri je methyl a R2 isopropyl, spočívající v reakci 2,1,3-benzoxadiazolu vzorce III s organickou lithiovou bází, za vzniku 4-(2,1,3)- benzoxadiazolidové soli vzorce IV, která se formyluje na 2,l,3-benzoxadiazol-4-karbaldehyd vzorce I, jemž se pak podrobí reakci s ethylesterm aceto-ctové kyseliny a amonnou solí nebo s isopropylesterem acetoctové kyseliny a methylesterem /3-amlnokrotonové kyseliny. Navrhovaný postup je vhodný pro průmyslové využití.A process for the preparation of compounds of general formula II, where either Ri and Rz are ethyls or Ri is methyl and R2 is isopropyl, consisting in the reaction of 2,1,3-benzoxadiazole of formula III with an organic lithium base, to form 4-(2,1,3)-benzoxadiazolide salt of formula IV, which is formylated to 2,1,3-benzoxadiazole-4-carbaldehyde of formula I, which is then subjected to reaction with ethyl acetoacetic acid ester and ammonium salt or with isopropyl acetoacetic acid ester and methyl /3-aminocrotonic acid ester. The proposed process is suitable for industrial use.

Description

Vynález se týká nového způsobu výroby derivátů 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl )-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridiin-3,5-dikarboxylové kyseliny za použití 2,1,3-benzoxadiazolových meziproduktů, jmenovitě 2,1,3-benzoxadiazolu, lithium-4- (2,1,3-benzoxadiazolidu a 2,l,3-benzoxadiazol-4-karbaldehydu.The present invention relates to a novel process for the preparation of 4- (2,1,3-benzoxadiazol-4-yl) -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dicarboxylic acid derivatives using 2,1,3-benzoxadiazole intermediates, namely, 2,1,3-benzoxadiazole, lithium-4- (2,1,3-benzoxadiazolidide and 2,1,3-benzoxadiazole-4-carbaldehyde).

2,l,3-benzoxa.diazol-4-karbaldehyd je známý [viz například D. Dal Monte, F. Sandri a W. Cere, Annali di Chimica Roma, 60, str. 801 až 814;(1970) ] a v důsledku přítomnosti formylové skupiny v poloze 4 je meziproduktem, který je možno použít k výrobě diethylesteru 4-(2,l,3-benzoxadiazol-4-ylj-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyrldin-3,5-dikarboxylové kyseliny (dále označovaného jako sloučenina A), isopropylesteru 4- (2,l,3-benzoxadiazol-4-yl) -1,4-dihydro-3-methoxykarbonyl-2,6-dimethylpyridiin-5-karboxylové kyseliny (dále označovaného jako sloučenina B) a jiných diesterů 4-(2,l,3-benzoxadiazol-4-yl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny a jejich derivátů, které byly popsány v evropském patentovém spisu č. 150 a v DOS č. 2 949 491 a 2 949 464.2,1,3-benzoxa-diazole-4-carbaldehyde is known [see, for example, D. Dal Monte, F. Sandri and W. Cere, Annali di Chimica Roma, 60, pp. 801-814; (1970)] and in due to the presence of the formyl group at the 4-position, it is an intermediate which can be used to prepare 4- (2,1,3-benzoxadiazol-4-yl) -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylic acid diethyl ester (hereinafter referred to as Compound A), 4- (2,1,3-benzoxadiazol-4-yl) -1,4-dihydro-3-methoxycarbonyl-2,6-dimethylpyridine-5-carboxylic acid isopropyl ester (hereinafter referred to as Compound) B) and other diesters of 4- (2,1,3-benzoxadiazol-4-yl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid and their derivatives as described in European Patent Specification No. 150 and DOS Nos. 2,949,491 and 2,949,464.

Shora uvedená sloučenina byla dosud připravována několikastupňovou syntézou z 3-methyl-2-nitrofenylamijnu přes 4methyl-2,l,3-benzoxadiazoi. Tato příprava však není vhodná pro výrobu v průmyslovém měřítku, protože 3-methyl-2-nitrofenylamin a jeho prekursor, jímž je 3-methyl-2-nitrobenzoová kyselina, nejsou snadno dostupné.The above compound has so far been prepared by a multi-step synthesis from 3-methyl-2-nitrophenylamino via 4-methyl-2,1,3-benzoxadiazole. However, this preparation is not suitable for industrial scale production because 3-methyl-2-nitrophenylamine and its precursor, 3-methyl-2-nitrobenzoic acid, are not readily available.

Obdobně jsou ve shora citovaných patentových publikacích popsány diestery 4- (2,l,3-benzothiadiazol-4-yl) -1,4-dihydro-3,5-dikarboxylové kyseliny a jejich deriváty, pro jejichž přípravu se jako známá výchozí látka používá 2,1,3-henzo.thiadiazol-4-karbaldehyd. Tento karbaldehyd je popsán v Chemistry of Heterocyclic Compounds (Chimija Geterocykličeskich Sojedidenij) 818 až 820 (1967].Similarly, diesters of 4- (2,1,3-benzothiadiazol-4-yl) -1,4-dihydro-3,5-dicarboxylic acids and their derivatives are used in the above-cited patent publications for the preparation of which a known starting material is used 2,1,3-henzo-thiadiazole-4-carbaldehyde. This carbaldehyde is described in Chemistry of Heterocyclic Compounds (Chimija Geterocyclic Soyedidenij) 818-820 (1967).

Nyní bylo zjištěno, že 2,1,3-benzoxazol-4-karbaldehyd je možno vyrobit z 2,1,3-benzoxazolu přes 4-(2,1,3 j-benzioxazolidový aniont, přičemž se získá 2,1,3-beinzoxadiazol-4-karbaldehyd ve vysokém výtěžku.It has now been found that 2,1,3-benzoxazole-4-carbaldehyde can be prepared from 2,1,3-benzoxazole via a 4- (2,1,3'-benzioxazolide anion) to give 2,1,3- beinzoxadiazole-4-carbaldehyde in high yield.

Je překvapující, že kruhový systém 2,1,3-benzoxazolidu se při tvorbě aniontu neporuší, a že reakce aniontu s formylaěním činidlem proběhne nanejvýše specificky v poloze 4 kruhového systému.It is surprising that the 2,1,3-benzoxazolidone ring system is not disrupted in the formation of the anion, and that the reaction of the anion with the formulated reagent takes place at most specifically at the 4-position of the ring system.

Předmětem vynálezu je způsob výroby derivátu 4-(2,l,3-benzoxadiazol-4-ylj-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny, obecného vzorce IIThe present invention provides a process for the preparation of a 4- (2,1,3-benzoxadiazol-4-yl) -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylic acid derivative of the formula II

RZOQCR Z OQC

Π' o ,CQQRlf CQQR lf

7-/-'c'rí^7 - / -

C Η-λ μ j 1 · (li) ve kterémC Η-λ μ j 1 · (li) in which

Ri a Rz buď znamenají ethylové skupiny nebo Ri znamená methylovou a Rz isopropylovou skupinu, vyznačující se tím, že seR1 and R2 are either ethyl or R1 is methyl and R2 is isopropyl, characterized in that

2,1,3-be.nzoxadiazol vzorce III (!!!) nechá reagovat s organickou litinovou bází za vzniku odpovídající 4-(2,l,3)benzoxadiazolidové soli vzorce IV2,1,3-benzoxadiazolide of formula III (!!!) is reacted with an organic cast iron base to give the corresponding 4- (2,1,3) benzoxadiazolide salt of formula IV

OV) tato sůl se formyluje. za vzniku 2,1,3-benzoxadiazol-4-karbaldehydu vzorce I !This salt is formulated. to give 2,1,3-benzoxadiazole-4-carbaldehyde of formula I!

CHO jenž se pak podrobí reakci buď s ethylesterem acetoctové kyseliny a amonnou solí nebo s isopropylesterem acetoctové kyseliny a methylesterem (S-aminokrotonové kyseliny.CHO which is then reacted either with ethyl acetate and the ammonium salt or with isopropyl acetate and methyl ester (S-aminocrotonic acid).

Příprava 4-( 2,1,3 jbenzoxadiazolidové soli vzorce IV se provádí známým způsobem. Konkrétně se reakce provádí za silně bazických podmínek. K přípravě aniontu se účelně používá lithiová báze. Jako příklady takovýchto bází lze uvést butyllithium, lithium-dicyklohexylamid, lithium-2,2,6,6-teíramethy.lpiperidid, lithium-isopropylcyklohexylamid nebo lithium-diisopropylamld.The preparation of the 4- (2,1,3-benzoxadiazolidide salt of formula IV) is carried out in a manner known per se, in particular the reaction is carried out under strongly basic conditions and the lithium base is suitably used to prepare the anion. 2,2,6,6-tetramethylpiperidide, lithium isopropylcyclohexylamide or lithium diisopropylamide.

Reakce se s 'výhodou provádí v rozpouštědle, které se vůči velmi silným bázím chová aproticky. Tímto rozpouštědlem je s výhodou polární rozpouštědlo, jako tetrahydrofuran, nebo nepolární rozpouštědlo, jako toluen, benzen nebo cyklohexan.The reaction is preferably carried out in a solvent which behaves aprotic to very strong bases. The solvent is preferably a polar solvent such as tetrahydrofuran or a non-polar solvent such as toluene, benzene or cyclohexane.

Vhodná reakční teplota se pohybuje zhruba mezi —50 °C a —100 ”C.A suitable reaction temperature is between about -50 ° C and about -100 ° C.

Reakce se účelně provádí za bezvodýcb podmínek, s výhodou v atmosféře inertního plynu.The reaction is conveniently carried out under anhydrous conditions, preferably under an inert gas atmosphere.

4-(2,l,3)benzoxadiazolidoivá sůl je intermediární látkou, kterou je možno používat nejen k výrobě 2,l,3-benzoxadiazol-4-karbaldehydu, ale i k výrobě široké palety farmakologicky účinných 4-substituovanýchThe 4- (2,1,3) benzoxadiazolidone salt is an intermediate that can be used not only to produce 2,1,3-benzoxadiazole-4-carbaldehyde, but also to produce a wide variety of pharmacologically active 4-substituted

2,1,3-benzoxadiazolovýcli sloučenin.2,1,3-benzoxadiazole compounds.

Výše zmíněnou sůl je možno formylpvat obvyklým způsobem, za použití příslušného formylačního činidla, které je možno připravit z N-disubstituovaného derivátu formamidu, v němž je s výhodou jedním ze substituentů alkylová skupina, jako skupina methylová. Jako příklady takových derivátů formamidu lze uvést dimethylformamid nebo N-meíh.yl-N-fenylformamid. Reakce se výhodně provádí v aprotickém rozpouštědle, zejména například v tetrahydrofuranu, toluenu, benzenu nebo cyklohexanu.The aforementioned salt can be formyl swept in a conventional manner using the appropriate formylating agent, which can be prepared from an N-disubstituted formamide derivative in which preferably one of the substituents is an alkyl group such as a methyl group. Examples of such formamide derivatives are dimethylformamide or N-methyl-N-phenylformamide. The reaction is preferably carried out in an aprotic solvent, in particular tetrahydrofuran, toluene, benzene or cyclohexane, for example.

Postupuje se s výhodou tak, že se roztok aniontu přidává k N-disubstituo vánému formamidu.Preferably, the anion solution is added to the N-disubstituted formamide.

Vhodná teplota se pohybuje zhruba mezi —30 °C a —100 °C. Reakce se s výhodou provádí za bezvodých podmínek a v atmosféře inertního plynu.A suitable temperature is between about -30 ° C and about -100 ° C. The reaction is preferably carried out under anhydrous conditions and under an inert gas atmosphere.

Reakční směs je možno běžným způsobem hydrolyzovat, například přidáním vody při teplotě pohybující se s výhodou mezi —80 °C a teplotou místnosti. Vzniklý aldehyd je možno izolovat a vyčistit běžným způsobem, například krystalizaci, vakuovou destilací nebo převedením na adukt s hydrogensiřičitanem. Je-li to ovšem žádoucí, lze aldehyd zpracovávat dále bez izolace.The reaction mixture may be hydrolyzed in a conventional manner, for example by adding water at a temperature preferably between -80 ° C and room temperature. The resulting aldehyde can be isolated and purified in a conventional manner, for example by crystallization, vacuum distillation or conversion to a bisulfite adduct. However, if desired, the aldehyde can be further processed without isolation.

Jak Již bylo uvedeno výše, je 2,1,3-benzoxadiazol-4-karbaldehyd derivátem, který je možno používat pro přípravu široké palety dalších sloučenin, jako shora uvedených sloučenin A a B. Tyto sloučeniny A a B lze připravit náhradou oxoskupiny ve formylovém zbytku vhodnou amiinobivinylenovou skupinou.As mentioned above, 2,1,3-benzoxadiazole-4-carbaldehyde is a derivative which can be used to prepare a wide variety of other compounds, such as compounds A and B above. These compounds A and B can be prepared by replacing the oxo group in the formyl group. a suitable amino-bivinylene group.

V souladu s vynálezem se 2,1,3-benzoxa6 diazol-4-karbaldehyd převádí na sloučeninu shora uvedeného obecného vzorce II.In accordance with the invention, 2,1,3-benzoxa-6-diazole-4-carbaldehyde is converted to the compound of formula II above.

Tento postup je detailně popsán v evropském patentovém spisu č. 150 a v DOS č. 2 949 491 a 2 949 464. Pro sloučeninu A se 1,4-dihydropyridiniov-ý zbytek účelně připravuje z ethylesteru acetoctové kyseliny a amonné soli. Pro sloučeninu B se 1,4-dihydropyridinový zbytek účelně syntetizuje z isopropylesteru acetoctové kyseliny a methylesteru (3-aminokrotonové kyseliny. Reakce se normálně provádí v roztoku, například v ethanolu, dioxanu, cyklohexanu, dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu, pyridinu, toluenu, heptanu a kyselině octové.This process is described in detail in European Patent Specification No. 150 and in DOS Nos. 2,949,491 and 2,949,464. For Compound A, the 1,4-dihydropyridinium residue is conveniently prepared from ethyl acetate and the ammonium salt. For compound B, the 1,4-dihydropyridine residue is conveniently synthesized from acetopropyl acetic acid isopropyl ester and (3-aminocrotonic acid methyl ester) The reaction is normally carried out in solution, e.g. acetic.

Vhodná reakční teplota se pohybuje zhruba od 20 °C do 160 °C, s výhodou zhruba od 60 °C do 120 °C.A suitable reaction temperature is from about 20 ° C to 160 ° C, preferably from about 60 ° C to 120 ° C.

Sloučeniny obecného vzorce II je možno používat k léčbě srdeční nedostatečnosti.The compounds of formula II can be used to treat cardiac insufficiency.

2,1,3-benzoxadiazol je možno vyrobit snadno, například oxidací o-nltrofenylaminu (viz Org. Syn. Coll. Vol. IV, str. 74) s následující redukcí vzniklého benzofuroxanu [viz J. H. Boyer a S. E. Ellzey, J. Org. Chem. 26, 4 684 (1961)].2,1,3-Benzoxadiazole can be readily prepared, for example, by oxidation of o-nitrophenylamine (see Org. Syn. Coll. Vol. IV, p. 74) followed by reduction of the formed benzofuroxane [see J. H. Boyer and S. E. Ellzey, J. Org. Chem. 26, 4,684 (1961)].

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. Uváděné teploty nejsou korigovány.The invention is illustrated by the following non-limiting examples. The temperatures indicated are not corrected.

Příklad 1Example 1

Příprava 2,l,3-benzoxadiazol-4-karbaldehyduPreparation of 2,1,3-benzoxadiazole-4-carbaldehyde

K směsi 7,9 kg diisopropylaminu a 35 litrů tetrahydrofuranu se při teplotě —20 ° Celsia přidá 23,1 kg 20% roztoku butyllithia v cyklohexanu. Výsledný roztok se ochladí na —75 °C a při této teplotě se k němu přidá 8,5 kg 2,1,3-benzoxadiazolu ve 35 litrech tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá 35 minut, přičemž se vytvoří 4- (2,1,3 jbenzoxadiazolidová sůl.To a mixture of 7.9 kg of diisopropylamine and 35 liters of tetrahydrofuran at -20 ° C was added 23.1 kg of a 20% solution of butyllithium in cyclohexane. The solution was cooled to -75 ° C and 8.5 kg of 2,1,3-benzoxadiazole in 35 liters of tetrahydrofuran was added at this temperature. The reaction mixture was stirred for 35 minutes to give 4- (2,1,3) benzoxadiazolidide salt.

Výsledná směs se při teplotě —75 °C vnese do 8,4 kg dimethylformamidu a 30 litrů tetrahydrofuranu, přičemž se vytvoří adukt. Přidá se 62 litrů směsi vody a kyseliny octové (3:1) a reakční směs se zpracuje tak, že se k ní při teplotě místnosti přidá 45 litrů toluenu a organická fáze se oddělí.The resulting mixture was added to 8.4 kg of dimethylformamide and 30 liters of tetrahydrofuran at -75 ° C to form an adduct. 62 L of water / acetic acid (3: 1) was added and the reaction was worked up by adding 45 L of toluene at room temperature and separating the organic phase.

Surový 2,l,3-benzoxadiazol-4-karbaldehyd se izoluje následujícím způsobem:Crude 2,1,3-benzoxadiazole-4-carbaldehyde is isolated as follows:

Organická fáze se odpařením zahustí zhruba na polovinu původního objemu, k zbytku se přidá 90 litrů hexanu a hnědý krystalický surový produkt se odfiltruje. Tento materiál taje při 100 až 104 °C.The organic phase is evaporated to about half its original volume, 90 liters of hexane are added to the residue and the brown crystalline crude product is filtered off. This material melts at 100-104 ° C.

Čistý 2,l,3-benzoxadiazol-4-karbaldehyd se izoluje následujícím způsobem:Pure 2,1,3-benzoxadiazole-4-carbaldehyde is isolated as follows:

Organická fáze se 0,5 hodiny míchá s 20,5 litru 40% vodného roztoku hydrogensiřičitanu sodného, přičemž se vytvoří aduíkt s hydrogensiřičitanem. Vodná fáze se oddělí. Po přidání 140 litrů ethylacetátu a litrů 40% vodného roztoku formaldehydu se směs 0,5 hodiny míchá, pak se organická fáze oddělí a po promytí vodou se zahustí. Přidá se 21 litrů hexanu a čistý krystalický 2,l,3-benzoxadiazol-4-,karbaldehyd se odfiltruje. Produkt taje při 107 až 109 °C.The organic phase was stirred with 20.5 liters of a 40% aqueous sodium bisulfite solution for 0.5 hour to form the bisulfite adduct. The aqueous phase was separated. After addition of 140 liters of ethyl acetate and liters of a 40% aqueous formaldehyde solution, the mixture is stirred for 0.5 hours, then the organic phase is separated and concentrated by washing with water. Hexane (21 L) was added and pure crystalline 2,1,3-benzoxadiazole-4-, carbaldehyde was filtered off. The product melts at 107-109 ° C.

Příklad 2Example 2

Příprava dihydropyridinových sloučeninPreparation of dihydropyridine compounds

a) 59 g surového 2,l,3-benzoxadiazol-4-karbaldehydu, vyrobeného postupem podle příkladu 1, 130 g ethylesteru acetoctové kyseliny, 40 g octanu amonného a 240 ml ethanolu se nechá 3 hodiny reagovat za varu rozpouštědla pod zpětným chladičem, pak se přidá 370 ml vody a směs se ochladí na teplotu místnosti. Surový krystalický diethylester tající při 151 až 154 °C, se odfiltruje. Po překrystalování z toluenu a ethanolu se získá čistý produkt o teplotě tání 154 až 155 °C.(a) 59 g of crude 2,1,3-benzoxadiazole-4-carbaldehyde, prepared as described in Example 1, 130 g of ethyl acetate, 40 g of ammonium acetate and 240 ml of ethanol are reacted for 3 hours at reflux, then 370 ml of water are added and the mixture is cooled to room temperature. The crude crystalline diethyl ester, melting at 151-154 ° C, was filtered off. Recrystallization from toluene and ethanol gave the pure product, m.p. 154-155 ° C.

b) Směs 74 g čistého 2,1,3-benzoxadiazol-4-karbaldehydu, připraveného postupem podle příkladu 1, 83 g isopropylesteru acetoctové kyseliny, 750 ml toluenu, 3 g kyseliny octové a 2 g piperidinu se 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem opatřeným odlučovačem vody. Po přidání 63 g methylesteru β-aminokrotonové kyseliny se směs nechá reagovat ještě dalších 6 hodin, pak se zahustí na polovinu původního objemu a k zbytku se přidá 1000 ml cyklohexanu a vzniklý surový krystalický isopropylester 4- (2,l,3-benzoxadiazoh4-yl j -1,4-dihydro-3-methoxykarbonyl-2,6-dimethylpyridin-5-karboxylové kyseliny, tající při 160 až 162 CC, se odfiltruje.b) A mixture of 74 g of pure 2,1,3-benzoxadiazole-4-carbaldehyde prepared according to Example 1, 83 g of acetopropyl acetic acid isopropyl ester, 750 ml of toluene, 3 g of acetic acid and 2 g of piperidine was refluxed for 2 hours. water separator. After addition of 63 g of β-aminocrotonic acid methyl ester, the mixture is allowed to react for a further 6 hours, then concentrated to half its original volume and 1000 ml of cyclohexane and the resulting crude crystalline isopropyl ester of 4- (2,1,3-benzoxadiazoh4-yl) are added. -1,4-Dihydro-3-methoxycarbonyl-2,6-dimethylpyridine-5-carboxylic acid, melting at 160-162 ° C, was filtered off.

Po překrystalování z ethanolu se získá čistý produkt o teplotě tání 167 až 168 °C.Recrystallization from ethanol gave the pure product, m.p. 167-168 ° C.

Claims (2)

1. Způsob výroby derivátů 4-(2,l,3-benzoxadiazol-4-yl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny obecného vzorce II ynAlezu ve kterémA process for the preparation of 4- (2,1,3-benzoxadiazol-4-yl) -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylic acid derivatives of the general formula II ynAlez in which: Ri a R? bud znamenají ethylové skupiny nebo Ri znamená methylovou a Rs isopropylovou skupinu, vyznačující se tím, že seRi and R? either being ethyl or R 1 is methyl and R 5 is isopropyl, characterized in that: 2,1,3-benzoxadiaaol vzorce III nechá reagovat s organickou lithiovou bází za vzniku odpovídající 4-(2,1,3)benzoxadiazolidové soli vzorce IV tato sůl se formyluje za vzniku 2,1,3-benzoxacliazol-4-karbaldehydu vzorce I jenž se pak podrobí reakci bud s ethylesterem acetoctové kyseliny a amonnou solí nebo s isopropylesterem acetoctové kyseliny a methylesterem /S-aminokrotonové kyseliny.The 2,1,3-benzoxadiazole of formula III is reacted with an organic lithium base to give the corresponding 4- (2,1,3) benzoxadiazolidide salt of formula IV, which salt is formulated to give the 2,1,3-benzoxacliazole-4-carbaldehyde of formula I which is then reacted either with ethyl acetate or with an ammonium salt or with isopropyl acetate and / S-aminocrotonic acid methyl ester. 2. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se jako lithiová báze použije butyllithium, lithium-dicyklohexylamid, lithium-2,2,6,6-tetramethylpiperidid, lithium-isopropylcyklohexylamid nebo lithium-dilsopropylamid.2. The process of claim 1 wherein the lithium base is butyllithium, lithium dicyclohexylamide, lithium-2,2,6,6-tetramethylpiperidide, lithium isopropylcyclohexylamide or lithium dilsopropylamide.
CS872731A 1987-04-16 1987-04-16 Process for the preparation of 4- (2,1,3-benzoxadiazol-4-yl) -1,4-dihydro-2,6-dimethyipyridine-3,5-dicarboxylic acid derivatives CS262689B2 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS872731A CS262689B2 (en) 1987-04-16 1987-04-16 Process for the preparation of 4- (2,1,3-benzoxadiazol-4-yl) -1,4-dihydro-2,6-dimethyipyridine-3,5-dicarboxylic acid derivatives

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS872731A CS262689B2 (en) 1987-04-16 1987-04-16 Process for the preparation of 4- (2,1,3-benzoxadiazol-4-yl) -1,4-dihydro-2,6-dimethyipyridine-3,5-dicarboxylic acid derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS273187A2 CS273187A2 (en) 1988-08-16
CS262689B2 true CS262689B2 (en) 1989-03-14

Family

ID=5365230

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS872731A CS262689B2 (en) 1987-04-16 1987-04-16 Process for the preparation of 4- (2,1,3-benzoxadiazol-4-yl) -1,4-dihydro-2,6-dimethyipyridine-3,5-dicarboxylic acid derivatives

Country Status (1)

Country Link
CS (1) CS262689B2 (en)

Also Published As

Publication number Publication date
CS273187A2 (en) 1988-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4968832A (en) Novel asymmetric diesters of 1,4-dihydro-2,-dimethyl-pyridine-3,5-dicarboxylic acid
DK169730B1 (en) Arylimide derivatives and process for the preparation of arylpiperidinecarbinol derivatives
EP0529702B1 (en) Dihydropyridine derivatives, their preparation and their use
US6046337A (en) Process for the preparation of a dihydropyridine derivative
GB1591089A (en) 1,4-dihydropyridine derivatives and process for preparation thereof
CZ216593A3 (en) Process for preparing amlodipinebenzenesulfonate
EP1030841B1 (en) Process for the preparation of 1,4-dihydropyridines and compounds used in this process
CS228520B2 (en) Method for the production of 4-hydroxy-2-methyl-n-2-pyridyl-2h-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxide
CS262689B2 (en) Process for the preparation of 4- (2,1,3-benzoxadiazol-4-yl) -1,4-dihydro-2,6-dimethyipyridine-3,5-dicarboxylic acid derivatives
NO166712B (en) PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF PYRROLIDO DERIVATIVES.
EP0371492B1 (en) Process for the preparation of 1,4-dihydropyridine derivatives
KR960005149B1 (en) Method for preparing benzoxadiazole or benzothiadiazole derivatives
MORITA et al. Synthesis and antihypertensive activities of 1, 4-dihydropyridine-5-phosphonate derivatives. I
HU197322B (en) Process for producing pyridyl and quinolyl imidazolinones
JPH036140B2 (en)
NO168583B (en) PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF BENZOXADIAZOLD DERIVATIVES
PL150522B1 (en) METHOD OF PREPARATION OF DERIVATIVES 1, 4-dihydropyridines
HU196384B (en) New process for producing 2,1,3-benzoxadiazol-4-carbaldehyde
KR930001404B1 (en) Method for preparing a diaryl compound
KR890004128B1 (en) Process for preparing 1,4-di-hydro-2,6-dimethyl-3-(alkoxy-carbonyl or alkoxy-alkoxy cabonyl)-4-(substituted phemyl)-5-pyridine carboxylic esters
CH661270A5 (en) Process for preparing benzoxadiazole and benzothiadiazole derivatives
US4467093A (en) Process for preparing a 1,4-dihydropyridine derivative
DK163180B (en) P-nitrophenyl-3-bromo-2,3-diethoxypropionate
KR800001592B1 (en) Process for preparing 1,4-dihydro pyridine derivatives
DE3209081C2 (en)