PL150522B1 - SPOSÓB WYTWARZANIA POCHODNYCH 1 ,4-dihydropirydyny - Google Patents

Description

OPIS PATENTOWY

RZECZPOSPOLITA

POLSKA

Patent dodatkowy do patentu nrZgłoszono: ^{87 05 05} Pierwszeństwo /P. 265498/

150 522

Czytelnia ‘

IHędu Patentowego Fil·-<·; « (MM)

Int. Cl.⁵ C07D 413/04 C07D 417/04

URZĄD

PATENTOWY

RP

Zgłoszenie ogłoszono:

Opis patentowy opublikowano: 90 07 31

12 08

Twórca wynalazku:

Uprawniony z patentu: Sandoz AG., Bazylea /Szwajcaria/

SPOSÓB WYTWARZANIA POCHODNYCH 1,4-dihydropirydyny

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych 1,4-dihydropirydyny, a mianowicie farmakologicznie czynnych 4-/2,1,3-benzoksa- albo 2,1,3-benzotiadiazol-4-ylo/1.4- dihydropirydyn. Związkiem pośrednim w powyższej syntezie jest 4-formylo-2,l,3-benzoksadiazol lub -2,1,3-benzotiadiazol·

4-formylo-2,l,3-benzoksadiazol jest znanym związkiem /np. D.Dal Monte, E.Sandri i W.Cere, Annali di Chimica Roma, 60, str.801-814 /1970/ i w zwięzku z obecnością grupy formylowej w pozycji 4 jest związkiem pośrednim, który można stosować do wytwarzania estru dietylowego kwasu 4-/2,1,3-benzoksadiazol-4-ylo/-1,4-dihydro-2,6-dimetylopirydyno-3,5-dikarboksylowego /zwanego dalej związkiem A/ i estru izopropylowego kwasu 4-/2,l,3-benzoksadiazol-4-ylo/1.4- dihydro-3-metoksykarbonylo-2,6-dimetylopirydyno-5-karboksylowego /zwanego dalej związkiem B/ oraz innych dwuestrów kwasu 4-/2,1,3-benzoksadiazol-4-ylo/-l,4-dihydropirydyno-3,5-dikarboksylowego i ich pochodnych, które są opisane w europejskim opisie patentowym nr 150 oraz w opisach patentowych RFN DOS nr nr 2 949 491 i 2 949 464.

Związek ten był wytwarzany z 3-metylo-2-nitrofenyloaminy drogą wieloetapowej syntezy poprzez 4-metylo-/2,1,3/-benzoksadiazol. Sposób ten nie nadaje się do stosowania na skalę handlową, gdyż 3-metylo-2-nitrofenyloamina lub jej prekursor kwas 3-metylo-2-nitrobenzoesowy są trudno dostępne.

Wyżej podane opisy patentowe opisują podobnie dwuestry kwasu 4-/2,l,3-benzotiadiazol-4-ylo/-l,4-dihydro-3,5-dikarboksylowego i ich pochodne, dla których 4-formylo-/2,l ,3/benzotiadiazol jest znanym produktem wyjściowym. Aldehyd ten opisany jest w Chemistry of Heterocyclic Compounds /Khimya Geterotsiklicheskikh Scedinenii/ 818-820 /1967/.

Stwierdzono, że 4-formylo-/2,l,3/-benzoksa- lub tiadiazol można wytwarzać z /2,1,3/banzoksa- lub tiadiazolu poprzez anion 4-/2,l,3/-benzoksa- lub -tiadiazolidu, przy czym w

150 522 w szczególności otrzymuje się z wysokę wydajnościę 4-formylo/2,l,3/-banzoksadiazol.

Nieoczekiwanie układ pierścieniowy /2,1,3/-benzoksa- lub -tiadiazolu nie ulega zniszczeniu podczas tworzenia anionu, a reakcja anionu za środkiem formylujęcym zachodzi najbardziej specyficznie w pozycji 4 układu pierścieniowego·

Sposób według wynalazku wytwarzania 4-/2,1,3-benzoksa- lub 2,1,3-benzotiadiazol -4-ylo/-l,4-dihydropirydyny o wzorze 2, w którym R^ i R₂ niezależnie oznaczaję grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, a X oznacza atom tlenu lub siarki, polega na tym, że 2,1,3-benzoksadiazol albo 2,1,3-benzotiadiazol o wzorze 3, w którym X ma wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z organiczną zasadą litu, otrzymaną sól 4-/2,1,3/-benzoksadiazolidu lub 4-/2,1,3/-benzotiadiazolidu o wzorze 4, w którym X ma wyżej podane znaczenie formyluje się i tak otrzymany 4-formylo-2,1,3-benzoksadiazol lub 2;i,3-benzotiadiazol o wzorze 1, w którym X ma wyżej podane znaczenie, poddaje się w znany sposób reakcji z estrem /C_1-4/ alkilowym kwasu acetylooctowego i solą amoniową albo z estrem /C|-₄/alkilo wym kwasu acetylooctowego i estrem /C_1-4/ alkilowym kwasu β -aminokrotonowego.

Formylowanie soli 4-/2,i,3/-benzoksa- lub -tiadiazolidu prowadzi się korzystnie drogą reakcji z N-dipodstawionym formamidem i hydrolizy otrzymanego adduktu· Anion wytwarza się w typowy sposób· Proces prowadzi się korzystnie w warunkach silnie zasadowych· □ako przykłady stosowanych zasad wymienia się butylolit, dicykloheksyloamidek litu, 2,2,6,6tetrametylopiperydyd litu, izopropylocykloheksyloamidek litu lub diizopropyloamidek litu·

Reakcję korzystnie prowadzi się w rozpuszczalniku, który zachowuje się aprotycznie w stosunku do bardzo mocnych zasad·Rozpuszczalnikiem takim jest korzystnie rozpuszczalnik polarny, taki jak tetrahydrofuran, albo niepolarny, taki jak toluen, benzen lub cykloheksan. Proces prowadzi się zwłaszcza w temperaturze około -50°C do -100°C. Reakcję prowadzi się korzystnie w warunkach bezwodnych, zwłaszcza w atmosferze gazu obojętnego.

Sól 4-/2,l,3/-benzoksa- lub -tiadiazolidu jest produktem pośrednim, który można stosować nie tylko do wytwarzania 4-formylo-2,1,3-benzoksa- lub -tiadiazolu, lecz również wielu innych farmakologicznie czynnych 4-podstawionych pochodnych /2,l,3/-benzoksa- lub -tiadiazolu·

Sól można formylować w typowy sposób stosując odpowiedni środek formylujęcy. Można stosować N-dipodstawione pochodne formamidu, w których korzystnie jeden z podstawników stanowi rodnik alkilowy, taki jak rodnik metylowy. Jako przykłady pochodnych formamidu wymienia się np. dimetyloformamid albo N-metylo-N-fenyloformamid. Reakcję prowadzi się korzystnie w aprotycznym rozpuszczalniku, zwłaszcza takim jak tetrahydrofuran, toluen, benzen lub cykloheksan ·

Korzystnie roztwór anionu wprowadza się do N-dipodstawionego formamidu. Proces prowadzi się korzystnie w temperaturze około -30°C do -100°C. Reakcja zachodzi zwłaszcza w warunkach bezwodnych i w atmosferze gazu obojętnego.

Mieszaninę reakcyjną można poddawać hydrolizie w znany sposób, na przykład przez dodawanie wody, korzystnie w temperaturze od -80 C do temperatury pokojowej. Utworzony aldehyd można wyodrębniać i oczyszczać w znany sposób, np. drogą krystalizacji, destylacji próżniowej albo przez utworzenie adduktu z wodorosiarczynem· Można też prowadzić dalszą reakcję bez wyodrębniania produktu pośredniego.

Etapy sposobu według wynalazku prowadzące do otrzymania związku o wzorze 1 są nowe, przy czym związek o wzorze 1 otrzymuje się z wysoką wydajnością 65-70% wydajności teoretycznej· □ak już wyżej wspomniano, 4-formylo-/2,1,3/-benzoksa- lub -tiadiazol o wzorze 1 jest pochodną, którą można stosować do wytwarzania licznych innych związków, takich jak wyżej wspomniane związki A i B. Związki A i B można wytwarzać przez zastąpienie grupy okso w grupie formylowej przez odpowiednią grupę aminobiwinylenową.

Ten etap sposobu według wynalazku opisany jest szczegółowo w europejskim opisie patentowym nr 150 oraz w opisach patentowych RFN DOS nr nr 2 949 491 i 2 949 464.

150 522

Dla związku A rodnik 1,4-dihydropirydynowy syntetyzuje się korzystnie z estru etylowego kwasu acetylooctowego i soli amoniowej· Dla związku B rodnik 1,4-dihydropirydynowy syntetyzuje się korzystnie z estru izopropylowego kwasu acetylooctowego i estru metylowego kwasu /B-aminokrotonowego· Reakcję prowadzi się na ogół w roztworze, np· w etanolu, dioksanie, cykloheksanie, dimetyloformamidzie, sulfotlenku dimetyiowym, pirydynie, toluenie, heptanie i kwasie octowym·

Proces prowadzi się w temperaturze około 20 - 160°C, zwłaszcza 60 - 120°C· Produkt uzyskuje się z wydajnością 50-60% wydajności teoretycznej· Związki o wzorze 2 można stosować w leczeniu niewydolności wieńcowej· /2,1,3/-Benzoksadiazol można wytwarzać W znany sposób, np· przez utlenianie orto-nitrofenyloaminy /Org. Syn· Coli· Vol· IV, str.74/ i następną redukcję otrzymanego benzofuroksanu /O.H· Boyer i S.E. Ellzey, □· Org. Chem· 26, 4684 /1961/· Następujące przykłady bliżej wyjaśniają wynalazek· Wszystkie temperatury podane są w stopniach Celsjusza i są niekorygowane·

Przykład I. 4-formylo-/2,l,3/-benzoksadiazol 23,1 kg 20% roztworu butylolltu w cykloheksanie dodaje się w temperaturze -20°C do mieszaniny 7,9 kg diizopropyloaminy i 35 litrów tetrahydrofuranu· Roztwór chłodzi się do temperatury -75°C, po czym w tej temperaturze dodaje 8,5 kg /2,l,3/-benzoksadiazolu w 35 litrach tetrahydrofuranu· Mieszaninę miesza się w ciągu 35 minut, otrzymując sól 4-/2,1,3/-benzoksadiazolidu· Mieszaninę wprowadza się w temperaturze -75°C do 8,4 kg dimetyloformamidu i 30 litrów tetrahydrofuranu, przy czym tworzy się addukt· Dodaje się 62 litry mieszaniny wody i kwasu octowego /3:1/, a następnie 45 litrów toluenu w temperaturze pokojowej i oddziela fazę organiczną· Surowy 4-formylo/2,1,3/-benzoksadiazol wyodrębnia się w ten sposób, że fazę organiczną redukuje się do około połowy objętości drogą odparowania. Dodaje się 90 litrów heksanu i odsącza brunatny krystaliczny surowy produkt o temperaturze topnienia 100-104°C.

Czysty 4-formylo-/2,l,3/-benzoksadiazol wyodrębnia się w ten sposób, że fazę organiczną miesza się w ciągu 1/2 godziny z 20,5 litrów 4Q% roztworu wodorosiarczynu sodu w wodzie, przy czym tworzy się addukt wodorosiarczynowy. Fazę wodną oddziela się· Dodaje się 140 litrów octanu etylu i 53 litry 40% roztworu formaldehydu w wodzie. Mieszaninę miesza się w ciągu 1/2 godziny· Fazę organiczną oddziela się, przemywa wodą i zatęża· Dodaje się 21 litrów heksanu i odsącza czysty krystaliczny 4-formylo-/2,l,3/-benzoksadiazol o temperaturze topnienia 107-109°C·

Przyk ład II. Związki dihydropirydynowe a/ 59 g surowego 4-formylo-/2,l,3/-benzoksadiazolu wytworzonego według przykładu 1, 130 g estru etylowego kwasu acetylooctowego, 40 g octanu amonu i 240 ml etanolu poddaje się reakcji w ciągu 3 godzin i odparowuje rozpuszczalnik· Następnie dodaje się 370 ml wody i mieszaninę chłodzi do temperatury pokojowej· Surowy krystaliczny związek A o temperaturze topnienia 151-154°C odsącza się. Po przekrystalizowaniu z toluenu i etanolu otrzymuje się czysty związek A o temperaturze topnienia 154-155°C.

b/ Mieszaninę 74 g czystego 4-formylo-/2,l,3/-benzoksadiazolu wytworzonego według przykładu I, 83 g estru izopropylowego kwasu acetylooctowego, 750 ml toluenu, 3 g kwasu octowego i 2 g piperydyny ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2 godzin w oddzielaczu wody. Dodaje się 63 g estru metylowego kwasu β -aminokrotonowego i całą mieszaninę pozostawia do reagowania na okres dalszych 6 godzin· Mieszaninę zatęża się do połowy objętości i traktuje 1000 ml cykloheksanu. Surowy krystaliczny związek B o temperaturze topnienia 160-162°C odsącza się. Po przekrystalizowaniu z etanolu otrzymuje się czysty produkt o temperaturze topnienia 167 - 168°C.

150 522

Claims (3)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania pochodnych 1,4-dihydropirydyny o wzorze 2, w którym i R₂ niezależnie oznaczają grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, a X oznacza atom tlenu lub siarki, znamienny tym, że 2,1,3-benzoksadiazol lub 2,1,3-benzotiadiazol o wzorze 3, w którym X ma wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z organiczną zasadą litu, otrzymaną sól 4-/2,l,3/-benzoksadiazolidu lub 4-/2,l,3/-benzotladiazolldu o wzorze 4, w którym X ma wyżej podane znaczenie formyluje się i tak otrzymany 4-formylo-2,l,3-benzoksadiazol lub -2,1,3-benzotiadiazol o wzorze 1, w którym X ma wyżej podane znaczenie, poddaje się w znany sposób reakcji z estrem /C_1-4/ alkilowym kwasu acetylooctowego i solą amoniową albo z estrem /C^_-4/ alkilowym kwasu acetylooctowego i estrem /C^.^/ alkilowym kwasu β -aminokrotonowego·
2. 2· Sposób według zastrz.l, znamienny tym, że jako zasadę litu stosuje się butylolit, dicykloheksyloamidek litu, 2,2,6,6-tetramętylopiperydyd litu, izopropylocykloheksyloamidek litu albo diizopropyloamidek litu.
3. 3. Sposób według zastrz.l albo 2, znamienny tym, że związek o wzorze 1, w którym X oznacza atom tlenu poddaje się reakcji z estrem etylowym kwasu acetylooctowego 1 octanem amonu albo z estrem izopropylowym kwasu acetylooctowego i estrem metylowym kwasu fi -aminokrotonowego.

   CHO Wzór 1

   Pracownia Poligraficzna UP RP. Nakład 100 egz. Cena 1500 zł