JP2966004B2 - ３―アミノクロトン酸エステル - Google Patents
３―アミノクロトン酸エステルInfo
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- JP2966004B2 JP2966004B2 JP1236095A JP23609589A JP2966004B2 JP 2966004 B2 JP2966004 B2 JP 2966004B2 JP 1236095 A JP1236095 A JP 1236095A JP 23609589 A JP23609589 A JP 23609589A JP 2966004 B2 JP2966004 B2 JP 2966004B2
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、医薬として有用な1,4−ジヒドロピリジン
誘導体の合成中間体に関する。
誘導体の合成中間体に関する。
本発明者らが、以前開示した特開昭63−225355号（特
願昭62−57717号）公報に記載の一般式 （式中、X1およびX2は同一または異なって水素、フルオ
ロメチル、フルオロメトキシ、ハロゲン、シアノまたは
ニトロを、Ａは２個のアルキルの結合した炭素原子を有
する総炭素数５以上のアルキレンを、R1は低級アルキル
を、R2はアシル、アルコキシカルボニル、アシルアルキ
ル、Ｎ−アルキル置換カルバモイルアルキル、アルコキ
シアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アシルオ
キシアルキル、ニトラトアルキル、シアノアルキル、ヘ
テロ環−アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキ
ニルを、ｍは１〜３の整数を示す。） で表わされる1,4−ジヒドロピリジン誘導体（II）は、
血圧降下作用、冠状動脈拡張作用、脳血管拡張作用、末
梢血管拡張作用、腎血管拡張作用、血小板凝集抑制作用
等の優れた薬理作用を有している。
願昭62−57717号）公報に記載の一般式 （式中、X1およびX2は同一または異なって水素、フルオ
ロメチル、フルオロメトキシ、ハロゲン、シアノまたは
ニトロを、Ａは２個のアルキルの結合した炭素原子を有
する総炭素数５以上のアルキレンを、R1は低級アルキル
を、R2はアシル、アルコキシカルボニル、アシルアルキ
ル、Ｎ−アルキル置換カルバモイルアルキル、アルコキ
シアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アシルオ
キシアルキル、ニトラトアルキル、シアノアルキル、ヘ
テロ環−アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキ
ニルを、ｍは１〜３の整数を示す。） で表わされる1,4−ジヒドロピリジン誘導体（II）は、
血圧降下作用、冠状動脈拡張作用、脳血管拡張作用、末
梢血管拡張作用、腎血管拡張作用、血小板凝集抑制作用
等の優れた薬理作用を有している。
従来、上記1,4−ジヒドロピリジン誘導体（II）を製
造する方法としては、例えば以下に示す方法が例示され
る。
造する方法としては、例えば以下に示す方法が例示され
る。
とR2Y4とを反応させる方法。
とを反応させる方法。
（式中、X1、X2、Ａ、ｍ、R1およびR2は前記と同意義、
Y4はハロゲン、トシレート等を示す） しかしながら、これらの方法では何れも、原料化合物
の製造が煩雑であり、高純度、高収率で原料化合物を得
ることは困難であった。
Y4はハロゲン、トシレート等を示す） しかしながら、これらの方法では何れも、原料化合物
の製造が煩雑であり、高純度、高収率で原料化合物を得
ることは困難であった。
また、得られた目的化合物も低純度、低収率となり、
カラムクロマトグラフィー等の精製も必要であるため、
工業的製造法としては充分満足し得るものではなかっ
た。
カラムクロマトグラフィー等の精製も必要であるため、
工業的製造法としては充分満足し得るものではなかっ
た。
本発明者らは、以上のような実情に鑑み、1,4−ジヒ
ドロピリジン誘導体（II）を高純度、高収率にて製造し
得る工業的に有利な方法を開発すべく鋭意研究を行なっ
た結果、1,4−ジヒドロピリジン誘導体（II）の合成中
間体として有用な３−アミノクロトン酸エステルの創出
に成功し、本発明の完成に至ったものである。
ドロピリジン誘導体（II）を高純度、高収率にて製造し
得る工業的に有利な方法を開発すべく鋭意研究を行なっ
た結果、1,4−ジヒドロピリジン誘導体（II）の合成中
間体として有用な３−アミノクロトン酸エステルの創出
に成功し、本発明の完成に至ったものである。
本発明は、一般式（Ｉ） （式中、Ａは２個のアルキルの結合した炭素原子を有す
る総炭素数５以上のアルキレンを、R2はアシル、アルコ
キシカルボニル、アシルアルキル、Ｎ−アルキル置換カ
ルバモイルアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ
カルボニルアルキル、アシルオキシアルキル、ニトラト
アルキル、シアノアルキル、ヘテロ環−アルキル、ハロ
アルキル、アルケニル、アルキニルを、ｍは１〜３の整
数を示す。） で表わされる３−アミノクロトン酸エステルである。
る総炭素数５以上のアルキレンを、R2はアシル、アルコ
キシカルボニル、アシルアルキル、Ｎ−アルキル置換カ
ルバモイルアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ
カルボニルアルキル、アシルオキシアルキル、ニトラト
アルキル、シアノアルキル、ヘテロ環−アルキル、ハロ
アルキル、アルケニル、アルキニルを、ｍは１〜３の整
数を示す。） で表わされる３−アミノクロトン酸エステルである。
本明細書において用いられる用語を詳細に説明する
と、以下の通りである。
と、以下の通りである。
X1およびX2で示される置換基は、同一または異なって
水素、フルオロメチル（例えば、ジフルオロメチル、ト
リフルオロメチル）、フルオロメトキシ（例えば、モノ
フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ）、ハロゲン
（例えば、塩素原子、臭素原子、フッ素原子）、シアノ
またはニトロである。
水素、フルオロメチル（例えば、ジフルオロメチル、ト
リフルオロメチル）、フルオロメトキシ（例えば、モノ
フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ）、ハロゲン
（例えば、塩素原子、臭素原子、フッ素原子）、シアノ
またはニトロである。
R1で示される低級アルキルは、直鎖状、分枝状または
環状の何れでもよく、メチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチ
ル、シクロプロピルメチル等の炭素数１〜４のものが好
ましい。
環状の何れでもよく、メチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチ
ル、シクロプロピルメチル等の炭素数１〜４のものが好
ましい。
R2で示されるアシルとしては、脂肪族アシル、芳香族
アシル、ヘテロ環アシルの何れでもよい。脂肪族アシル
は直鎖状、分枝状の何れでもよく、また飽和、不飽和の
何れでもよい。その好ましい炭素数は１〜５であり、不
飽和である場合は二重結合または三重結合を１〜２個有
するものが好ましい。芳香族アシルまたはヘテロ環アシ
ルは芳香族基またはヘテロ環基に、直接カルボニル基が
結合した態様のもの、脂肪族基（例えば、飽和または不
飽和の炭素数が１〜３であり、不飽和である場合は二重
結合または三重結合を１〜２個有するもの）を介してカ
ルボニル基が結合した態様のものの何れでもよい。ヘテ
ロ環としては、好ましくは５または６員環のもの、特に
ヘテロ原子が窒素原子、酸素原子であるものが好まし
い。脂肪族アシル、芳香族アシル、ヘテロ環アシルの脂
肪族基、芳香族基、ヘテロ基はハロゲン（例えば、塩素
原子、臭素原子等）、水酸基、カルボキシル基、アルコ
キシル基、アシル基、アシルアミノ基等で置換されてい
てもよく、置換基としてのアシル基、アシルアミノ基に
おけるアシルは上記と同様のものが例示される。
アシル、ヘテロ環アシルの何れでもよい。脂肪族アシル
は直鎖状、分枝状の何れでもよく、また飽和、不飽和の
何れでもよい。その好ましい炭素数は１〜５であり、不
飽和である場合は二重結合または三重結合を１〜２個有
するものが好ましい。芳香族アシルまたはヘテロ環アシ
ルは芳香族基またはヘテロ環基に、直接カルボニル基が
結合した態様のもの、脂肪族基（例えば、飽和または不
飽和の炭素数が１〜３であり、不飽和である場合は二重
結合または三重結合を１〜２個有するもの）を介してカ
ルボニル基が結合した態様のものの何れでもよい。ヘテ
ロ環としては、好ましくは５または６員環のもの、特に
ヘテロ原子が窒素原子、酸素原子であるものが好まし
い。脂肪族アシル、芳香族アシル、ヘテロ環アシルの脂
肪族基、芳香族基、ヘテロ基はハロゲン（例えば、塩素
原子、臭素原子等）、水酸基、カルボキシル基、アルコ
キシル基、アシル基、アシルアミノ基等で置換されてい
てもよく、置換基としてのアシル基、アシルアミノ基に
おけるアシルは上記と同様のものが例示される。
R2で示されるアシルの好適な具体例としては、例え
ば、ホルミル、アセチル、クロトノイル、アクリロイ
ル、プロピロイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、シ
ンナモイル、ｐ−アセトアミノベンゾイル、ｍ−メトキ
シベンゾイル、ｍ−ジメチルアミノベンゾイル、ｐ−ヒ
ドロキシシンナモイル、ｐ−アセトアミノベンゾイル、
フロイル、ニコチノイル、ピペリジノメチルカルボニル
等が例示される。
ば、ホルミル、アセチル、クロトノイル、アクリロイ
ル、プロピロイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、シ
ンナモイル、ｐ−アセトアミノベンゾイル、ｍ−メトキ
シベンゾイル、ｍ−ジメチルアミノベンゾイル、ｐ−ヒ
ドロキシシンナモイル、ｐ−アセトアミノベンゾイル、
フロイル、ニコチノイル、ピペリジノメチルカルボニル
等が例示される。
アルコキシカルボニルのアルコキシとしては直鎖状ま
たは分枝状の炭素数１〜５のアルコキシを有するアルコ
キシカルボニルであり、好適な具体例としては、メトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボ
ニル、tert−ブトキシカルボニル等が挙げられる。
たは分枝状の炭素数１〜５のアルコキシを有するアルコ
キシカルボニルであり、好適な具体例としては、メトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボ
ニル、tert−ブトキシカルボニル等が挙げられる。
アシルアルキルのアシルとしては上記のものが例示さ
れ、アルキルとしては直鎖状または分枝状の炭素数１〜
５のアルキルが例示される。好適な具体例としては、例
えば、フェナシル、アセトニル、メチルカルボニルエチ
ル、ピロリジノカルボニルメチル等が挙げられる。
れ、アルキルとしては直鎖状または分枝状の炭素数１〜
５のアルキルが例示される。好適な具体例としては、例
えば、フェナシル、アセトニル、メチルカルボニルエチ
ル、ピロリジノカルボニルメチル等が挙げられる。
Ｎ−アルキル置換カルバモイルアルキルは、モノ置
換、ジ置換の何れでもよい。両置換のアルキルとして
は、それぞれ直鎖状または分枝状の炭素数１〜５のアル
キルが例示される。好適な具体例としては、例えば、メ
チルカルバモイルメチル、ピペラジノカルバモイルメチ
ル、ジメチルカルバモイルメチル等が挙げられる。
換、ジ置換の何れでもよい。両置換のアルキルとして
は、それぞれ直鎖状または分枝状の炭素数１〜５のアル
キルが例示される。好適な具体例としては、例えば、メ
チルカルバモイルメチル、ピペラジノカルバモイルメチ
ル、ジメチルカルバモイルメチル等が挙げられる。
アルコキシアルキルのアルコキシおよびアルキルとし
ては、直鎖状または分枝状の炭素数１〜５のアルコキシ
および炭素数１〜５のアルキルが例示される。好適な具
体例としては、例えば、メトキシエチル、エトキシエチ
ル、メトキシプロピル等が挙げられる。
ては、直鎖状または分枝状の炭素数１〜５のアルコキシ
および炭素数１〜５のアルキルが例示される。好適な具
体例としては、例えば、メトキシエチル、エトキシエチ
ル、メトキシプロピル等が挙げられる。
アルコキシカルボニルアルキルのアルコキシおよびア
ルキルとしては、直鎖状または分枝状の炭素数１〜５の
アルコキシおよび炭素数１〜５のアルキルが例示され
る。好適な具体例としては、例えば、メトキシカルボニ
ルメチル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボ
ニルエチル等が挙げられる。
ルキルとしては、直鎖状または分枝状の炭素数１〜５の
アルコキシおよび炭素数１〜５のアルキルが例示され
る。好適な具体例としては、例えば、メトキシカルボニ
ルメチル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボ
ニルエチル等が挙げられる。
アシルオキシアルキルのアシルとしては、上記のもの
が例示され、アルキルとしては、直鎖状または分枝状の
炭素数１〜５のアルキルが例示される。好適な具体例と
しては、例えば、アセトキシエチル、ベンゾイルオキシ
エチル等が挙げられる。
が例示され、アルキルとしては、直鎖状または分枝状の
炭素数１〜５のアルキルが例示される。好適な具体例と
しては、例えば、アセトキシエチル、ベンゾイルオキシ
エチル等が挙げられる。
ニトラトアルキルのアルキルとしては、直鎖状または
分枝状の炭素数１〜５のアルキルが例示される。好適な
具体例としては、例えば、ニトラトエチル、ニトラトプ
ロピル等が挙げられる。
分枝状の炭素数１〜５のアルキルが例示される。好適な
具体例としては、例えば、ニトラトエチル、ニトラトプ
ロピル等が挙げられる。
シアノアルキルのアルキルとしては、直鎖状または分
枝状の炭素数１〜５のアルキルが例示される。好適な具
体例としては、例えば、シアノメチル、シアノエチル等
が挙げられる。
枝状の炭素数１〜５のアルキルが例示される。好適な具
体例としては、例えば、シアノメチル、シアノエチル等
が挙げられる。
ヘテロ環−アルキルのヘテロ環としては、好ましくは
５または６員環のもの、特にヘテロ原子が窒素原子、酸
素原子であるものが好ましく、具体的にはピペリジノ、
モルホリノ等が挙げられる。アルキルとしては、直鎖状
または分枝状の炭素数１〜５のアルキルが例示される。
好適な具体例としては、例えば、ピペリジノエチル、モ
ルホリノエチルが例示される。
５または６員環のもの、特にヘテロ原子が窒素原子、酸
素原子であるものが好ましく、具体的にはピペリジノ、
モルホリノ等が挙げられる。アルキルとしては、直鎖状
または分枝状の炭素数１〜５のアルキルが例示される。
好適な具体例としては、例えば、ピペリジノエチル、モ
ルホリノエチルが例示される。
ハロアルキルのハロゲンとしてはフッ素原子、塩素原
子、臭素原子等が挙げられ、アルキルとしては、直鎖状
または分枝状の炭素数１〜５のアルキルが例示される。
好適な具体例としては、例えば、トリハロゲン置換メチ
ル（トリフルオロメチル等）、ハロゲン置換エチル（モ
ノフルオロエチル等）等が挙げられる。
子、臭素原子等が挙げられ、アルキルとしては、直鎖状
または分枝状の炭素数１〜５のアルキルが例示される。
好適な具体例としては、例えば、トリハロゲン置換メチ
ル（トリフルオロメチル等）、ハロゲン置換エチル（モ
ノフルオロエチル等）等が挙げられる。
アルケニル、アルキニルとしては、ビニル、プロペニ
ル、イソプロペニル、ブテニル、エチニル、プロピニ
ル、ペンチニル等の直鎖状または分枝状の炭素数２〜５
のアルケニル、炭素数２〜５のアルキニルが挙げられ
る。
ル、イソプロペニル、ブテニル、エチニル、プロピニ
ル、ペンチニル等の直鎖状または分枝状の炭素数２〜５
のアルケニル、炭素数２〜５のアルキニルが挙げられ
る。
Ａで示される２個のアルキルの結合した炭素原子を有
する総炭素数５以上のアルキレンは、直鎖状、分枝状の
何れでもよく、炭素数が10以下のもの、特に炭素数が８
以下であることが好ましい。具体的には、例えば、2,2
−ジメチルテトラメチレン、2,2−ジメチルペンタメチ
レン、2,2−ジメチルヘキサメチレン、2,2−ジメチルト
リメチレン、1,1−ジメチルトリメチレン等が例示され
る。好ましいものとして、2,2−ジメチルトリメチレン
が挙げられる。
する総炭素数５以上のアルキレンは、直鎖状、分枝状の
何れでもよく、炭素数が10以下のもの、特に炭素数が８
以下であることが好ましい。具体的には、例えば、2,2
−ジメチルテトラメチレン、2,2−ジメチルペンタメチ
レン、2,2−ジメチルヘキサメチレン、2,2−ジメチルト
リメチレン、1,1−ジメチルトリメチレン等が例示され
る。好ましいものとして、2,2−ジメチルトリメチレン
が挙げられる。
ｍは１〜３の整数を示し、特に１または２が好まし
い。
い。
本発明の３−アミノクロトン酸エステル（Ｉ）は、例
えば以下の方法により製造される。
えば以下の方法により製造される。
一般式（III） （式中、Ａ、R2およびｍは前記と同意義） で表わされる化合物（III）および式（IV） で表わされるジケテン（ケテンダイマー）（IV）を反応
させることにより、一般式（Ｖ） （式中、Ａ、R2およびｍは前記と同意義） で表わされる化合物（Ｖ）を得る。
させることにより、一般式（Ｖ） （式中、Ａ、R2およびｍは前記と同意義） で表わされる化合物（Ｖ）を得る。
この反応の際に使用する溶媒としては、塩化メチレ
ン、クロロホルム、酢酸エチル、トルエン、ジオキサ
ン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ア
セトニトリル等が例示されるが、溶媒の非存在下で反応
させることもできる。反応温度は通常−10℃〜130℃、
好ましくは−10℃〜40℃で行なうのが望ましい。
ン、クロロホルム、酢酸エチル、トルエン、ジオキサ
ン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ア
セトニトリル等が例示されるが、溶媒の非存在下で反応
させることもできる。反応温度は通常−10℃〜130℃、
好ましくは−10℃〜40℃で行なうのが望ましい。
また、反応を促進させるために、塩基触媒（ピリジ
ン、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン
等）を用いてもよい。
ン、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン
等）を用いてもよい。
得られた化合物（Ｖ）をアンモニアガスに反応させる
か、或いはメタノール等の溶媒にアンモニアを飽和させ
た溶液中で反応させることにより、本発明の３−アミノ
クロトン酸エステル（Ｉ）を得る。
か、或いはメタノール等の溶媒にアンモニアを飽和させ
た溶液中で反応させることにより、本発明の３−アミノ
クロトン酸エステル（Ｉ）を得る。
この反応において、溶媒を使用する際に、溶媒として
は本反応を阻害しないものであればよく、例えば、メタ
ノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール等
のアルカノール類、エチルエーテル、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン、エチレングリコールモノメチルエーテ
ル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル
類、水等が挙げられる。
は本反応を阻害しないものであればよく、例えば、メタ
ノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール等
のアルカノール類、エチルエーテル、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン、エチレングリコールモノメチルエーテ
ル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル
類、水等が挙げられる。
反応温度は通常−10℃〜60℃程度、好ましくは０〜30
℃程度である。
℃程度である。
各原料化合物は公知物質であるか、或いは公知の方法
に準じて製造でき、例えば、化合物（III）は特開昭63
−225355号公報（特願昭62−57717号）に記載の方法に
準じて製造される。
に準じて製造でき、例えば、化合物（III）は特開昭63
−225355号公報（特願昭62−57717号）に記載の方法に
準じて製造される。
以上の如くして得られた本発明の３−アミノクロトン
酸エステル（Ｉ）は、種々の溶媒で再結晶することがで
き、また真空蒸留によっても精製することができる。
酸エステル（Ｉ）は、種々の溶媒で再結晶することがで
き、また真空蒸留によっても精製することができる。
本発明の３−アミノクロトン酸エステル（Ｉ）を用い
て1,4−ジヒドロピリジン誘導体（II）を製造するに
は、例えば以下の方法により行われる。
て1,4−ジヒドロピリジン誘導体（II）を製造するに
は、例えば以下の方法により行われる。
３−アミノクロトン酸エステル（Ｉ）と一般式（VI） （式中、X1、X2およびR1は前記と同意義） で表わされる２−（置換ベンジリデン）アセト酢酸エス
テル（VI）とを溶媒の存在下または非存在下で加熱する
ことにより行われる。
テル（VI）とを溶媒の存在下または非存在下で加熱する
ことにより行われる。
この反応の際に使用する溶媒としては、メタノール、
エタノール、イソプロパノール等のアルカノール類、ジ
オキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、アセトニトリル、水等が例示されるが、溶媒の非存
在下で反応させることもできる。反応温度は通常10℃〜
150℃、好ましくは40℃〜120℃で行なうのが望ましい。
特に使用する溶媒の沸点程度の温度で行なうことが好ま
しい。
エタノール、イソプロパノール等のアルカノール類、ジ
オキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、アセトニトリル、水等が例示されるが、溶媒の非存
在下で反応させることもできる。反応温度は通常10℃〜
150℃、好ましくは40℃〜120℃で行なうのが望ましい。
特に使用する溶媒の沸点程度の温度で行なうことが好ま
しい。
反応は通常0.5時間〜15時間で完結する。
尚、上記２−（置換ベンジリデン）アセト酢酸エステ
ル（VI）を使用する代わりに、一般式（VII） （式中、X1およびX2は前記と同意義） で表わされる置換ベンズアルデヒド（VII）および一般
式（VIII） CH3COCH2COOR1 （VIII） （式中、R1は前記と同意義） で表わされるアセト酢酸エステル（VIII）を使用しても
よく、反応条件は上記と同様でよい。
ル（VI）を使用する代わりに、一般式（VII） （式中、X1およびX2は前記と同意義） で表わされる置換ベンズアルデヒド（VII）および一般
式（VIII） CH3COCH2COOR1 （VIII） （式中、R1は前記と同意義） で表わされるアセト酢酸エステル（VIII）を使用しても
よく、反応条件は上記と同様でよい。
反応完結後に、濃縮または冷却することにより1,4−
ジヒドロピリジン誘導体（II）が得られ、さらに所望に
より、無機酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸等）ま
たは有機酸（酢酸、コハク酸、マレイン酸、フマール
酸、リンゴ酸、酒石酸、メタンスルホン酸等）を添加す
ることにより、結晶性の1,4−ジヒドロピリジン誘導体
（II）の酸付加塩が得られる。
ジヒドロピリジン誘導体（II）が得られ、さらに所望に
より、無機酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸等）ま
たは有機酸（酢酸、コハク酸、マレイン酸、フマール
酸、リンゴ酸、酒石酸、メタンスルホン酸等）を添加す
ることにより、結晶性の1,4−ジヒドロピリジン誘導体
（II）の酸付加塩が得られる。
以上の如くして製造される1,4−ジヒドロピリジン誘
導体（II）またはその酸付加塩は、慣用されている単離
精製手段、例えば抽出、再結晶等により反応混合物から
容易に単離精製される。
導体（II）またはその酸付加塩は、慣用されている単離
精製手段、例えば抽出、再結晶等により反応混合物から
容易に単離精製される。
〔発明の効果） 本発明によれば、1,4−ジヒドロピリジン誘導体（I
I）またはその酸付加塩を高純度、高収率にて製造する
ことが可能となり、工業的にも極めて有利である。
I）またはその酸付加塩を高純度、高収率にて製造する
ことが可能となり、工業的にも極めて有利である。
以下に本発明の実施例を挙げることにより、本発明の
効果をより一層明確なものとする。
効果をより一層明確なものとする。
（実施例１） ３−アミノクロトン酸 ３−（４−アリル−１−ピペラ
ジニル）−2,2−ジメチルプロピルの製造 ３−（４−アリル−１−ピペラジニル）−2,2−ジメ
チルプロパノール200gを塩化メチレン1.2に溶解し、
氷冷下でジケテン83gを滴下して、室温で一夜攪拌し
た。溶媒を減圧下で留去した後に、メタノール２に溶
解した。氷冷下にてメタノールにアンモニアガスを吹き
込んで飽和状態として、室温で１夜攪拌した。減圧下で
溶媒を留去し、石油エーテルを加えることにより、標題
化合物270gを得た。本化合物は125〜130℃（1mmHg）で
蒸留することができた。
ジニル）−2,2−ジメチルプロピルの製造 ３−（４−アリル−１−ピペラジニル）−2,2−ジメ
チルプロパノール200gを塩化メチレン1.2に溶解し、
氷冷下でジケテン83gを滴下して、室温で一夜攪拌し
た。溶媒を減圧下で留去した後に、メタノール２に溶
解した。氷冷下にてメタノールにアンモニアガスを吹き
込んで飽和状態として、室温で１夜攪拌した。減圧下で
溶媒を留去し、石油エーテルを加えることにより、標題
化合物270gを得た。本化合物は125〜130℃（1mmHg）で
蒸留することができた。
IR（KBr,cm-1）3370,2950,2800,1670,1630,1560.1 H−NMR（CDCl3,δppm） 0.87（6H,s,（CH3）２） 1.89（3H,s −CH3） 2.18（2H,s,−CH2） 2.2〜2.7（8H,m,ピペラジン） 2.95（2H,d,−NCH2） 3.8（2H,s,−CO2CH2） 4.5（1H,s,−CHCO2） 4.9〜6.1（5H,m,CH＝CH2,NH2） m.p.50.5〜51.5℃ （実施例２） ３−（４−アリル−１−ピペラジニル）−2,2−ジメチ
ルプロピル メチル 2,6−ジメチル−４−（ｍ−ニト
ロフェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボ
キシレート２塩酸塩の合成 ３−アミノクロトン酸 ３−（４−アリル−１−ピペ
ラジニル）−2,2−ジメチルプロピル355.6gと２−（ｍ
−ニトロベンジリデン）アセト酢酸メチル300gとをイソ
プロパノール３に溶解し、70℃で一夜攪拌した。減圧
下で溶媒を留去した後に、メタノール4.4に溶解し、
氷冷下で濃塩酸228mlを加えて攪拌することにより、標
題化合物627gを得た。
ルプロピル メチル 2,6−ジメチル−４−（ｍ−ニト
ロフェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボ
キシレート２塩酸塩の合成 ３−アミノクロトン酸 ３−（４−アリル−１−ピペ
ラジニル）−2,2−ジメチルプロピル355.6gと２−（ｍ
−ニトロベンジリデン）アセト酢酸メチル300gとをイソ
プロパノール３に溶解し、70℃で一夜攪拌した。減圧
下で溶媒を留去した後に、メタノール4.4に溶解し、
氷冷下で濃塩酸228mlを加えて攪拌することにより、標
題化合物627gを得た。
IR（Nujol,cm-1）3340,1690,15201 H−NMR（DMSOd-6,δppm） 0.96（6H,s,（CH3）２） 2.27（3H,s,CH3） 2.37（3H,s,CH3） 3.60（3H,s,CO2CH3） 3.90（2H,s,CO2CH2） 5.00（1H,s,C4−Ｈ） 5.3〜6.0（3H,m,CH＝CH2） 7.4〜8.2（4H,m,フェニル） 9.20（1H,br,NH） （実施例３） ３−（４−アリル−１−ピペラジニル）−2,2−ジメチ
ルプロピル メチル 2,6−ジメチル−４−（ｍ−ニト
ロフェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボ
キシレート２塩酸塩の合成 ３−アミノクロトン酸 ３−（４−アリル−１−ピペ
ラジニル）−2,2−ジメチルプロピル50g、ｍ−ニトロベ
ンズアルデヒド25.6g、アセト酢酸メチル19.6gをイソプ
ロパノール500mlに溶解し、70℃で一夜攪拌した。減圧
濃縮後、メタノール600mlに溶解し、冷却下で濃塩酸32m
lを加え攪拌することにより、標題化合物58gを結晶性粉
末として得た。
ルプロピル メチル 2,6−ジメチル−４−（ｍ−ニト
ロフェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボ
キシレート２塩酸塩の合成 ３−アミノクロトン酸 ３−（４−アリル−１−ピペ
ラジニル）−2,2−ジメチルプロピル50g、ｍ−ニトロベ
ンズアルデヒド25.6g、アセト酢酸メチル19.6gをイソプ
ロパノール500mlに溶解し、70℃で一夜攪拌した。減圧
濃縮後、メタノール600mlに溶解し、冷却下で濃塩酸32m
lを加え攪拌することにより、標題化合物58gを結晶性粉
末として得た。
IRおよびNMRの結果は実施例２と同様であった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 211/90 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (2)
- 【請求項１】一般式（Ｉ） （式中、Ａは２個のアルキルの結合した炭素原子を有す
る総炭素数５以上のアルキレンを、R2は脂肪族アシル、
アルコキシカルボニル、アシルアルキル、Ｎ−アルキル
置換カルバモイルアルキル、アルコキシアルキル、アル
コキシカルボニルアルキル、アシルオキシアルキル、ニ
トラトアルキル、シアノアルキル、ヘテロ環−アルキル
（但し、ヘテロ環はヘテロアリールを除く）、ハロアル
キル、アルケニル、アルキニルを、ｍは１〜３の整数を
示す。） で表わされる３−アミノクロトン酸エステルと一般式
（VI） （式中、X1およびX2は同一または異なって水素、フルオ
ロメチル、フルオロメトキシ、ハロゲン、シアノまたは
ニトロを、R1は低級アルキルを示す。） で表わされる２−（置換ベンジリデン）アセト酢酸エス
テルを反応させることを特徴とする一般式（II） （式中、X1、X2、Ａ、R1、R2およびｍは前記と同意義で
ある。） で表わされる1,4−ジヒドロピリジン誘導体の製造方
法。 - 【請求項２】一般式（Ｉ） （式中、Ａは２個のアルキルの結合した炭素原子を有す
る総炭素数５以上のアルキレンを、R2は脂肪族アシル、
アルコキシカルボニル、アシルアルキル、Ｎ−アルキル
置換カルバモイルアルキル、アルコキシアルキル、アル
コキシカルボニルアルキル、アシルオキシアルキル、ニ
トラトアルキル、シアノアルキル、ヘテロ環−アルキル
（但し、ヘテロ環はヘテロアリールを除く）、ハロアル
キル、アルケニル、アルキニルを、ｍは１〜３の整数を
示す。） で表わされる３−アミノクロトン酸エステルと一般式
（VII） （式中、X1およびX2は同一または異なって水素、フルオ
ロメチル、フルオロメトキシ、ハロゲン、シアノまたは
ニトロを示す。） で表わされる置換ベンズアルデヒドおよび一般式（VII
I） CH3COCH2COOR1 （VIII） （式中、R1は低級アルキルを示す。） で表わされるアセト酢酸エステルを反応させることを特
徴とする一般式（II） （式中、X1、X2、Ａ、R1、R2およびｍは前記と同意義で
ある。） で表わされる1,4−ジヒドロピリジン誘導体の製造方
法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1236095A JP2966004B2 (ja) | 1989-09-12 | 1989-09-12 | ３―アミノクロトン酸エステル |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1236095A JP2966004B2 (ja) | 1989-09-12 | 1989-09-12 | ３―アミノクロトン酸エステル |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0399064A JPH0399064A (ja) | 1991-04-24 |
| JP2966004B2 true JP2966004B2 (ja) | 1999-10-25 |
Family
ID=16995654
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1236095A Expired - Lifetime JP2966004B2 (ja) | 1989-09-12 | 1989-09-12 | ３―アミノクロトン酸エステル |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2966004B2 (ja) |
-
1989
- 1989-09-12 JP JP1236095A patent/JP2966004B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0399064A (ja) | 1991-04-24 |
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