JPH0399064A

JPH0399064A - ３―アミノクロトン酸エステル

Info

Publication number: JPH0399064A
Application number: JP1236095A
Authority: JP
Inventors: Susumu Nishizawa; 西沢　進; Fumio Fukada; 文男深田; Senji Kakeya; 掛谷　宣治
Original assignee: Kyoto Pharmaceutical Industries Ltd
Current assignee: Kyoto Pharmaceutical Industries Ltd
Priority date: 1989-09-12
Filing date: 1989-09-12
Publication date: 1991-04-24
Anticipated expiration: 2014-10-25
Also published as: JP2966004B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕（式中、Ｘ１およびＸｔは同一または異なって水素、フ
ルオロメチル、フルオロメトキシ、ハロゲン、シアノま
たはニトロを、Ａは２個のアルキルの結合した炭素原子
を有する総炭素数５以上のアルキレンを、Ｒｌ　は低級
アルキルを、Ｒｇはアシル、アルコキシ力ルボニル、ア
シルアルキル、Ｎアルキル置換カルバモイルアルキル、
アルコキシアルキル、アルコキシ力ルポニルアルキル、
アシルオキシアルキル、ニトラトアルキル、シアノアル
キル、ヘテロ環−アルキル、ハロアルキル、アルケニル
、アルキニルを、ｍは１〜３の整数を示す。）で表わされる１．４−ジヒドロピリジン誘導体（ＩＩ）
は、血圧降下作用、冠状動脈拡張作用、脳血管拡張作用
、抹消血管拡張作用、腎血管拡張作用、血小板凝集抑制
作用等の優れた薬理作用を有している。

従来、上記１．４−ジヒドロビリジン誘導体（■）を製
造する方法としては、例えば以下に示す方法が例示され
る。

■ ＨとＲ”Ｙ’　とを反応させる方法．（余白）／一一一一＼ＣＨｓ　　ＣＯＣＨｔ　　ＣＯｔ　　　Ａ　　Ｎ　　　
　　　　　ＮＲ”＼（ＣＨ．）” と、Ｃ　Ｈ　ｓ　Ｃ　＝　Ｃ　Ｈ　Ｃ　Ｏ　ｚ　Ｒ　’
　　と、ＩＮＨｔ（式中、Ｘ’　，Ｘ！、Ａ，ｍ，Ｒ’およびＲｔは前記
と同意義、Ｙ４はハロゲン、トシレート等を示す）しかしながら、これらの方法では何れも、原料化合物の
製造が煩雑であり、高純度、高収率で原料化合物を得る
ことは困難であった．また、得られた目的化合物も低純度、低収率となり、カ
ラムクロマトグラフィー等のｆｉ１％Ｊも必要であるた
め、工業的製造法としては充分満足し得るものではなか
った。

本発明者らは、以上のような実情に鑑み、１．４−ジヒ
ドロピリジン誘導体（Ｉ）を高純度、高収率にて製造し
得る工業的に有利な方法を開発すべく鋭意研究を行なっ
た結果、１，４−ジヒドロピリジン誘導体（Ｉ）の合成
中間体として有用な３−アミノクロトン酸エステルの創
出に或功し、本発明の完成に至ったものである。

〔課題を解決するための手段〕

本発明は、一般式（Ｉ）（式中、Ａは２個のアルキルの結合した炭素原子を有す
る総炭素数５以上のアルキレンを、Ｒｙはアシル、アル
コキシカルボニル、アシルアルキル、Ｎ−アルキル置換
カルバモイルアルキル、アルコキシアルキル、アルコキ
シ力ルポニルアルキル、アシルオキシアルキル、ニトラ
トアルキル、シアノアルキル、ヘテロ環一アルキル、ハ
ロアルキル、アルケニル、アルキニルを、ｍは１〜３の
整数を示す．）で表わされる３−アミノクロトン酸エステルであ本明細
書において用いられる用語を詳細に説明すると、以下の
通りである．ＸＩおよびＸ２で示される置換基は、同一または異なっ
て水素、フルオロメチル（例えば、ジフルオ口メチル、
トリフルオロメチル）、フルオロメトキシ（例えば、モ
ノフルオロメチル、ジフルオ口メチル）、ハロゲン（例
えば、塩素原子、臭素原子、フッ素原子）、シアノまた
はニトロである。

Ｒｌで示される低級アルキルは、直鎖状、分枝状または
環状の何れでもよく、メチル、エチル、ｎ−プロビル、
イソブロビル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−プチ
ル、シクロプロビルメチル等の炭素数１〜４のものが好
ましい。

Ｒ２で示されるアシルとしては、脂肪族アシル、芳香族
アシル、ヘテロ環アシルの何れでもよい．脂肪族アシル
は直鎖状、分枝状の何れでもよく、また飽和、不飽和の
何れでもよい．その好ましい炭素数は１〜５であり、不
飽和である場合は二重結合または三重結合を１〜２個有
するものが好ましい。芳香族アシルまたはへテロ環アシ
ルは芳香族基またはへテロ環基に、直接カルボニル基が
結合した態様のもの、脂肪族基（例えば、飽和または不
飽和の炭素数が１〜３であり、不飽和である場合は二重
結合または三重結合を１〜２個有するもの）を介してカ
ルボニル基が結合した態様のものの何れでもよい。ヘテ
ロ環としては、好ましくは５または６員環のもの、特に
ヘテロ原子が窒素原子、酸素原子であるものが好ましい
．脂肪族アシル、芳香族アシル、ヘテロ環アシルの脂肪
族基、芳香族基、ヘテロ基はハロゲン（例えば、塩素原
子、臭素原子等）、水酸基、カルボキシル基、アルコキ
シル基、アシル基、アシルアξノ基等で置換されていて
もよく、置換基としてのアシル基、アシルアミノ基にお
けるアシルは上記と同様のものが例示される．Ｒ２で示されるアシルの好適な具体例としては、例えば
、ホルミル、アセチル、クロトノイル、アクリロイル、
プロピロイル、ベンゾイル、フエニルアセチル、シンナ
モイル、ｐ−アセトアミノベンゾイル、攬−メトキシベ
ンゾイル、鳳一ジメチルアミノベンゾイル、ｐ−ヒドロ
キシシンナモイル、ｐ−アセトアミノベンゾイル、フロ
イル、ニコチノイル、ピペリジノメチルカルボニル等が
例示される。

アルコキシカルボニルのアルコキシとしては直鎖状また
は分技状の炭素数１〜５のアルコキシを有するアルコキ
シ力ルボニルであり、好適な具体例としては、メトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、プロボキシカルボニ
ル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルポニル等が挙げられる．アシルアルキルのアシルとしては上記のものが例示され
、アルキルとしては直鎖状または分技状の炭素数ｌ〜５
のアルキルが例示される．好適な具体例としては、例え
ば、フエナシル、アセトニル、メチル力ルボニルエチル
、ピロリジノ力ルポニルメチル等が挙げられる．Ｎ−アルキル置換カルバモイルアルキルは、モノ置換、
ジ置換の何れでもよい．両置換のアルキルとしては、そ
れぞれ直鎖状または分技状の炭素数１〜５のアルキルが
例示される．好適な具体例としては、例えば、メチルカ
ルバモイルメチル、ビペラジノカルバモイルメチル、ジ
メチル力ルバモイルメチル等が挙げられる。

アルコキシアルキルのアルコキシおよびアルキルとして
は、直鎖状または分枝状の炭素数１〜５のアルコキシお
よび炭素数１〜５のアルキルが例示される。好適な具体
例としては、例えば、メトキシエチル、エトキシエチル
、メトキシプ口ビル等が挙げられる。

アルコキシカルボニルアルキルのアルコキシおよびアル
キルとしては、直鎮状または分技状の炭素数１〜５のア
ルコキシおよび炭素数１〜５のアルキルが例示される．
好適な具体例としては、例えば、メトキシカルボニルメ
チル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニル
エチル等が挙げられる。

アシルオキシアルキルのアシルとしては、上記のものが
例示され、アルキルとしては、直鎖状または分技状の炭
素数１〜５のアルキルが例示される。好適な具体例とし
ては、例えば、アセトキシエチル、ヘンゾイルオキシエ
チル等が挙げられる．ニトラトアルキルのアルキルとし
ては、直鎖状または分岐状の炭素数１〜５のアルキルが
例示される．好適な具体例としては、例えば、ニトラト
エチル、ニトラトプロビル等が挙げられる．シアノアル
キルのアルキルとしては、直鎖状または分技状の炭素数
１〜５のアルキルが例示される．好適な具体例としては
、例えば、シアノメチル、シアノエチル等が挙げられる
．ヘテロ環一アルキルのへテロ環としては、好ましくは５
または６員環のもの、特にヘテロ原子が窒素原子、酸素
原子であるものが好ましく、具体的にはビペリジノ、モ
ルホリノ等が挙げられる．アルキルとしては、直鎖状ま
たは分技状の炭素数１〜５のアルキルが例示される。好
適な具体例としては、例えば、ピペリジノエチル、モル
ホリノエチルが例示される。

ハロアルキルのハロゲンとしてはフッ素原子、塩素原子
、臭素原子等が挙げられ、アルキルとしては、直鎖状ま
たは分技状の炭素数１〜５のアルキルが例示される．好
適な具体例としては、例えば、トリハロゲン置換メチル
（トリフルオロメチル等）、ハロゲン置換エチル（モノ
フルオロエチル等）等が挙げられる．アルケニル、アルキニルとしては、ビニル、ブロペニル
、イソブロペニル、ブテニル、エチニル、プロビニル、
ペンチニル等の直鎖状または分技状の炭素数２〜５のア
ルケニル、炭素数２〜５のアルキニルが挙げられる．Ａで示される２個のアルキルの結合した炭素原子を有す
る総炭素数５以上のアルキレンは、直鎖状、分校状の何
れでもよく、炭素数がＩＯ以下のもの、特に炭素数が８
以下であることが好ましい。

具体的には、例えば、２，２−ジメチルテトラメチレン
、２．２−ジメチルベンタメチレン、２．２−ジメチル
へキサメチレン、２．２−ジメチルトリメチレン、１．
１−ジメチルトリメチレン等が例示される．好ましいも
のとして、２．２−ジメチルトリメチレンが挙げられる
．ｍは１〜３の整数を示し、特にｌまたは２が好ましい．本発明の３−アミノクロトン酸エステル（ｒ）は、例え
ば以下の方法により製造される。

一般式（Ｉｆｆ）／／一−一一＼＼ＨＯ−Ａ−Ｎ　　　　　　　　　　ＮＲ２　　　（Ｉ！
ｒ）＼（ＣＩ１．）−” （式中、Ａ，Ｒ”およびｍは前記と同意義）で表わされ
る化合物（ＩＩＩ）および式（ｒＶ）で表わされるジケ
テン（ケテンダイマー）（■）を反応させることにより
、一般式（Ｖ）／−−一一＼ＣＨｓ　　ＣＯＣＨ！　　Ｃｏｔ　　　Ａ　　Ｎ　　　
　　　　　ＮＲ”（Ｖ）　　　　＼（ＣＨ．）ど（式中、Ａ，Ｒ”およびｍは前記と同意義）で表わされ
る化合物（Ｖ）を得る。

この反応の際に使用する溶媒としては、塩化メチレン、
クロロホルム、酢酸エチル、トルエン、ジオキサン、ジ
メチルホルムア逅ド、ジメチルスルホキシド、アセトニ
トリル等が例示されるが、溶媒の非存在下で反応させる
こともできる．反応塩度は通常−１０゜Ｃ−１３０″Ｃ
、好ましくは−１０゜Ｃ〜４０℃で行なうのが望ましい
．また、反応を促進させるために、塩基触媒（ピリジン、
トリエチルアミン、４−ジメチルアミノビリジン等）を
用いてもよい．得られた化合物（Ｖ）をアンモニアガスに反応させるか
、或いはメタノール等の溶媒にアンモニアを飽和させた
溶液中で反応させることにより、本発明の３−アミノク
ロトン酸エステル（Ｉ）を得る。

この反応において、溶媒を使用する際に、溶媒としては
本反応を阻害しないものであればよく、例えば、メタノ
ール、エタノール、イソブロバノール、プタノール等の
アルカノール類、エチルエーテル、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、エチレングリコールモノメチルエーテル
、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類
、水等が挙げられる．反応温度は通常一ｌＯ゜Ｃ〜６０゜Ｃ程度、好ましくは
０〜３０゜Ｃ程度である．各原料化合物は公知物質であるか、或いは公知の方法に
準じて製造でき、例えば、化合物（ＩＩＩ）は特開昭６
３−２２５３５５号公報（特願昭６２−５７７１７号）
に記載の方法に準じて製造される．以上の如くして得ら
れた本発明の３−アミノクロトン酸エステル（［）は、
種々の溶媒で再結晶することができ、また真空蒸留によ
っても精製することができる。

本発明の３−アミノクロトン酸エステル（Ｉ）を用いて
１．４−ジヒドロビリジン誘導体（ＩＴ）を製造するに
は、例えば以下の方法により行われる．３−アミノクロ
トン酸エステル（Ｉ）と一般式（Ｖｒ）（式中、Ｘ１，ｘｆｆｉおよびＲ１は前記と同意義）で
表わされる２−（ｆｆ換ペンジリデン）アセト酢酸エス
テル（Ｖｌ）とを溶媒の存在下または非存在下で加熱す
ることにより行われる。

この反応の際に使用する溶媒としては、メタノール、エ
タノール、イソブロパノール等のアルカノール類、ジオ
キサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
、アセトニトリル、水等が例示されるが、溶媒の非存在
下で反応させることもできる．反応温度は通常１０’Ｃ
−１５０゜Ｃ、好ましくは４０″Ｃ〜１　２　０　”Ｃ
で行なうのが望ましい．特に使用する溶媒の沸点程度の
温度で行なうことが好ましい．反応は通常０．　５時間〜１５時間で完結する．尚、上
記２−（置換ペンジリデン）アセト酢酸エステル（Ｖｌ
）を使用する代わりに、一般式（■）（式中、Ｘ＋およ
び）（ｘは前記と同意義）で表わされる置換ベンズアル
デヒド（■）および一般式（■）ＣＨｓ　ＣＯＣＨｇ　ＣＯＯＲ’　　（■）（式中、Ｒ
１は前記と同意！）で表わされるアセト酢酸エステル（■）を使用してもよ
く、反応条件は上記と同様でよい．反応完結後に、濃縮
または冷却することにより１．４−ジヒドロビリジン誘
導体（ｆｆ）が得られ、さらに所望により、無機Ｍｉ（
塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸等）または有機酸（酢
酸、コハク酸、マレイン酸、フマール酸、リンゴ酸、酒
石酸、メタンスルホン酸等）を添加することにより、結
晶性の１．４−ジヒドロピリジン誘導体（ＩＩ）の酸付
加塩が得られる．以上の如くして製造される１．４−ジヒドロピリジン誘
導体（Ｕ）またはその酸付加塩は、慣用されている単離
精製手段、例えば抽出、再結晶等により反応混合物から
容易に単離精製される．〔発明の効果〕本発明によれば、１．４−ジヒドロピリジン誘導体（Ｕ
）またはその酸付加塩を高純度、高収率にて製造するこ
とが可能となり、工業的にも極めて有利である。

〔実施例〕

以下に本発明の実施例を挙げることにより、本発明の効
果をより一層明確なものとする。

（実施例１）３−ア壽ノクロトン酸　３−（４−７１Ｊルー１ヒヘラ
ジニル）−２．２−ジメチルブ口ピルの製造３−（４−アリルー１−ピベラジニル）−２．２−ジメ
チルプロバノール２００ｇを塩化メチレン１．２２に熔
解し、水冷下でジケテン８３ｇを滴下して、室温で一夜
攪拌した．溶媒を減圧下で留去した後に、メタノール２
ｌに溶解した．水冷下にてメタノールにアンモニアガス
を吹き込んで飽和状態として、室温で１夜攪拌した．減
圧下で溶媒を留去し、石油エーテルを加えることにより
、標題化合物２７０ｇを得た．本化合物は１２５〜１３
０゜Ｃ（ＩｍｍＨｇ）で蒸留することができた．Ｉ　Ｒ
　　（　Ｋ　Ｂ　ｒ　，　　ＣＩ−’）　３３７０，　
　２９５０，２８００．１６７０．１６３０，１５６０
． ’Ｈ−ＮＭＲ　　（ＣＤＣＩ，，　　δｐｐＩ１）０．
８７　　（６Ｈ，　　！＋　　（．Ｃｔｈ）　ｚ）１．
８９　　（３Ｈ，　　ｓ　　−ＣＨｆｆ）２．１８　　
（２８．　　ｓ，　　−ＣＪ）２．２〜２．７　（８Ｈ
，鵠．ビペラジン）２．９５　　（２＋１，　　ｄ，　
　−ＮＣＨｚ）３．８　　（２Ｌ　　ｓ．　　−Ｃ（ｈ
ｃＨｓ＞４．５　　（ＩＨ．　　ｓ，　　−ＣＩＩＣＯ
＊）４．９　〜６．１　　（５１１，　　園，ＣＨ＝Ｃ
Ｈｔ，ＮＪ）一．ρ．　　５０．５　　〜５１．５゜Ｃ
（実施例２）３−（４−アリルーｌ−ビペラジニル）−２，２−ジメ
チルプロピル　メチル　２，６−ジメチル−４−（ｍ−
ニトロフエニル）−１．４−ジヒドロピリジン−３．５
−ジカルボキシレート２塩酸塩の合成３−アミノクロトン酸　３−（４−アリルー１一ビペラ
ジニル）−２．２−ジメチルブロビル３５　５．　６　
ｇと２−（ｍ−ニトロベンジリデン）アセト酢酸メチル
３００ｇとをイソプロバノール３ｌに溶解し、７０゜Ｃ
で一夜攪拌した．減圧下で溶媒を留去した後に、メタノ
ール４．４ｌに溶解し、水冷下で濃塩酸２２８ｍを加え
て撹拌することにより、標題化合物６２７ｇを得た。

Ｉ　Ｒ　（Ｎｕｊｏｌ，　ｃｍ−’）　３３４０．　１
６９０．　１５２０’　Ｈ　−　Ｎ　Ｍ　Ｒ　　（　Ｄ
　Ｍ　Ｓ　Ｏ　ｍ−ｈ　　，　　δｐｐ曽）０．９６　
（６Ｈ，　ｓ，　（Ｃｌ｛ｓ）ｚ）２．２７　（３Ｈ，
　ｓ，　ＣＨｚ）２．３７　（３Ｈ，　ｓ，　ＣＬ）３．６０　（３｝１，　ｓ，　ＣＯｚＣＨｓ）３．９０
　（２Ｈ，　ｓ，　ＣＯｘＣＨｔ）５．００　（ＩＨ，
　ｓ，　Ｃ４−Ｈ）５．３〜６．０　（３Ｈ，　ｍ．　
ＣＨ＝ＣＨ＊）７．４〜８．２　（４Ｈ，　ｖｘ．フェ
ニル）９．２０　（Ｉ８，　ｂｒ，　Ｎ｝Ｉ）（実施例
３）３−（４−アリルー１−ピペラジニル）−２．２−ジメ
チルブ口ピル　メチル　２．６−ジメチルー４−（ｍ−
ニトロフェニル）−１．４−ジヒドロビリジン−３．５
−ジヵルボキシレート２塩酸塩の合成３−アミノクロトン酸　３−（４−アリルーｌ−ピペラ
ジニル）−２．２−ジメチルプロビル５０ｇ，ｍ−ニト
ロベンズアルデヒド２５．６ｇ，アセト酢酸メチル１　
９．　６　ｇをイソブロパノール５００ｄに溶解し、７
０゜Ｃで一夜攪拌した．減圧濃縮後、メタノール６００
ｄに溶解し、冷却下で濃塩酸３２一を加え撹拌すること
により、標題化合物５８ｇを結晶静粉末として得た．ＩＲおよびＮＭＲの結果は実施例２と同様であった．

Claims

【特許請求の範囲】一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ａは２個のアルキルの結合した炭素原子を有す
る総炭素数５以上のアルキレンを、Ｒ＾２はアシル、ア
ルコキシカルボニル、アシルアルキル、Ｎ−アルキル置
換カルバモイルアルキル、アルコキシアルキル、アルコ
キシカルボニルアルキル、アシルオキシアルキル、ニト
ラトアルキル、シアノアルキル、ヘテロ環−アルキル、
ハロアルキル、アルケニル、アルキニルを、ｍは１〜３
の整数を示す。）で表わされる３−アミノクロトン酸エステル。