JPH0764854B2 - 新規な４，７―ジヒドロイソチアゾロ［５，４―ｂピリジン誘導体及びその製造法 - Google Patents
新規な４，７―ジヒドロイソチアゾロ［５，４―ｂピリジン誘導体及びその製造法Info
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- JPH0764854B2 JPH0764854B2 JP61139968A JP13996886A JPH0764854B2 JP H0764854 B2 JPH0764854 B2 JP H0764854B2 JP 61139968 A JP61139968 A JP 61139968A JP 13996886 A JP13996886 A JP 13996886A JP H0764854 B2 JPH0764854 B2 JP H0764854B2
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規な4,7−ジヒドロイソチアゾロ〔5,4−ｂ〕
ピリジン誘導体及びその製造法に関する。
ピリジン誘導体及びその製造法に関する。
カルシウム拮抗作用を有する化合物が狭心症、高血圧、
脳血流障害などの循環器系疾患の治療に用いられること
は公知であり、特に1,4−ジヒドロピリジン誘導体であ
る一連の化合物がカルシウム拮抗剤として注目されてい
る。実用価値のあるカルシウム拮抗剤としては、ニフエ
ジピン（米国特許第3485847号明細書参照）、ニソルジ
ピン（特公昭56-47185号公報参照）、ニカルジピン（特
開昭49-109384号公報参照）などがあげられる。本発明
者らは、新規な4,7−ジヒドロイソチアゾロ〔5,4−ｂ〕
ピリジン誘導体を合成し、この化合物が強いカルシウム
拮抗作用を有することを見い出した。
脳血流障害などの循環器系疾患の治療に用いられること
は公知であり、特に1,4−ジヒドロピリジン誘導体であ
る一連の化合物がカルシウム拮抗剤として注目されてい
る。実用価値のあるカルシウム拮抗剤としては、ニフエ
ジピン（米国特許第3485847号明細書参照）、ニソルジ
ピン（特公昭56-47185号公報参照）、ニカルジピン（特
開昭49-109384号公報参照）などがあげられる。本発明
者らは、新規な4,7−ジヒドロイソチアゾロ〔5,4−ｂ〕
ピリジン誘導体を合成し、この化合物が強いカルシウム
拮抗作用を有することを見い出した。
本発明は、一般式 （式中R1はアルキル基、シクロアルキル基又は置換され
ていてもよいフエニル基、R2は置換されていてもよいア
ルキル基を示す）で表わされる新規な4,7−ジヒドロイ
ソチアゾロ〔5,4−ｂ〕ピリジン誘導体又はその酸付加
塩である。
ていてもよいフエニル基、R2は置換されていてもよいア
ルキル基を示す）で表わされる新規な4,7−ジヒドロイ
ソチアゾロ〔5,4−ｂ〕ピリジン誘導体又はその酸付加
塩である。
式Ｉの化合物の置換基R1のためのアルキル基としては、
炭素数１〜８個の直鎖状又は分岐状アルキル基があげら
れる。シクロアルキル基としては炭素数３〜８個の基が
あげられる。フエニル基は、ニトロ基、ハロゲン原子、
アルキル基又はアルコキシ基により置換されていてもよ
い。R2のためのアルキル基としては、炭素数１〜８個の
直鎖状又は分岐状アルキル基があげられ、この基はアル
コキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基又はアルアルキ
ルアミノ基により置換されていてもよい。
炭素数１〜８個の直鎖状又は分岐状アルキル基があげら
れる。シクロアルキル基としては炭素数３〜８個の基が
あげられる。フエニル基は、ニトロ基、ハロゲン原子、
アルキル基又はアルコキシ基により置換されていてもよ
い。R2のためのアルキル基としては、炭素数１〜８個の
直鎖状又は分岐状アルキル基があげられ、この基はアル
コキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基又はアルアルキ
ルアミノ基により置換されていてもよい。
本発明の新規な4,7−ジヒドロイソチアゾロ〔5,4−ｂ〕
ピリジン誘導体及びその酸付加塩は優れたカルシウム拮
抗作用を有し、例えば狭心症、高血圧症、うつ血性心不
全などの循環器系疾患の治療薬として有用である。
ピリジン誘導体及びその酸付加塩は優れたカルシウム拮
抗作用を有し、例えば狭心症、高血圧症、うつ血性心不
全などの循環器系疾患の治療薬として有用である。
式Ｉの化合物としては例えば下記の化合物が挙げられ
る。
る。
エチル 3,6−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）
−4,7−ジヒドロイソチアゾロ〔5,4−ｂ〕ピリジン−５
−カルボキシレート（Ia）、 エチル ６−メチル−３−イソプロピル−４−（３−ニ
トロフエニル）−4,7−ジヒドロイソチアゾロ〔5,4−
ｂ〕ピリジン−５−カルボキシレート（Ib）、 エチル ３−ｎ−ブチル−６−メチル−４−（３−ニト
ロフエニル）−4,7−ジヒドロイソチアゾロ〔5,4−ｂ〕
ピリジン−５−カルボキシレート（Ic）、 エチル ３−シクロヘキシル−６−メチル−４−（３−
ニトロフエニル）−4,7−ジヒドロイソチアゾロ〔5,4−
ｂ〕ピリジン−５−カルボキシレート（Id）、 エチル ６−メチル−４−（３−ニトロフエニル）−３
−フエニル−4,7−ジヒドロイソチアゾロ〔5,4−ｂ〕ピ
リジン−５−カルボキシレート（Ie）等。
−4,7−ジヒドロイソチアゾロ〔5,4−ｂ〕ピリジン−５
−カルボキシレート（Ia）、 エチル ６−メチル−３−イソプロピル−４−（３−ニ
トロフエニル）−4,7−ジヒドロイソチアゾロ〔5,4−
ｂ〕ピリジン−５−カルボキシレート（Ib）、 エチル ３−ｎ−ブチル−６−メチル−４−（３−ニト
ロフエニル）−4,7−ジヒドロイソチアゾロ〔5,4−ｂ〕
ピリジン−５−カルボキシレート（Ic）、 エチル ３−シクロヘキシル−６−メチル−４−（３−
ニトロフエニル）−4,7−ジヒドロイソチアゾロ〔5,4−
ｂ〕ピリジン−５−カルボキシレート（Id）、 エチル ６−メチル−４−（３−ニトロフエニル）−３
−フエニル−4,7−ジヒドロイソチアゾロ〔5,4−ｂ〕ピ
リジン−５−カルボキシレート（Ie）等。
式Ｉの化合物は、一般式 （式中R1は前記の意味を有する）で表わされる５−アミ
ノイソチアゾール誘導体を、一般式 （式中R2は前記の意味を有する）で表わされるα，β−
不飽和ケトン誘導体と反応させることにより容易に製造
できる。
ノイソチアゾール誘導体を、一般式 （式中R2は前記の意味を有する）で表わされるα，β−
不飽和ケトン誘導体と反応させることにより容易に製造
できる。
本反応は無溶媒で行うこともできるが、溶媒の存在下に
行うことが好ましい。溶媒としては不活性溶媒例えばメ
タノール、エタノール、イソプロパノール、三級ブタノ
ールなどのアルコール系溶媒、1,2−ジメトキシエタ
ン、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、ベンゼ
ン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒、
ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メ
チルピロリドンなどのアミド系溶媒、ジメチルスルホキ
シド、スルホランなどのスルホキシド系溶媒等が用いら
れる。アルコール系溶媒が好ましい。
行うことが好ましい。溶媒としては不活性溶媒例えばメ
タノール、エタノール、イソプロパノール、三級ブタノ
ールなどのアルコール系溶媒、1,2−ジメトキシエタ
ン、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、ベンゼ
ン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒、
ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メ
チルピロリドンなどのアミド系溶媒、ジメチルスルホキ
シド、スルホランなどのスルホキシド系溶媒等が用いら
れる。アルコール系溶媒が好ましい。
反応温度は室温ないし溶媒の沸点温度、好ましくは50〜
90℃である。本反応は不活性ガス例えば窒素ガスあるい
はアルゴンガス雰囲気中で行うことが好ましく、反応は
数時間ないし数日で完結する。
90℃である。本反応は不活性ガス例えば窒素ガスあるい
はアルゴンガス雰囲気中で行うことが好ましく、反応は
数時間ないし数日で完結する。
生成物は常法によつて例えば抽出、カラムクロマトグラ
フイ、再結晶などを適宜組み合せて単離精製できる。
フイ、再結晶などを適宜組み合せて単離精製できる。
式Ｉの化合物は所望により酸付加塩とすることができ
る。そのための酸としては好ましくは生理的に容認され
る酸、例えば塩酸、フマル酸、マレイン酸、しゆう酸等
が用いられる。
る。そのための酸としては好ましくは生理的に容認され
る酸、例えば塩酸、フマル酸、マレイン酸、しゆう酸等
が用いられる。
本発明に用いられる５−アミノイソチアゾール誘導体
（II）は公知化合物であるか、あるいは公知方法に従い
容易に合成される新規化合物である。すなわち一般式 （式中R1は前記の意味を有する）で表わされるチオアジ
ド体を、分子内閉環反応に付すことにより、化合物IIが
好収率で得られる。
（II）は公知化合物であるか、あるいは公知方法に従い
容易に合成される新規化合物である。すなわち一般式 （式中R1は前記の意味を有する）で表わされるチオアジ
ド体を、分子内閉環反応に付すことにより、化合物IIが
好収率で得られる。
チオアジド体（IV）は、例えば次式 R1−COOR6 Ｖ （式中R6は低級アルキル基を示し、R1は前記の意味を有
する）で表わされるエステル体又は次式 R1−CN VI （式中R1は前記の意味を有する）で表わされるニトリル
体より、２又は３工程で製造できる。
する）で表わされるエステル体又は次式 R1−CN VI （式中R1は前記の意味を有する）で表わされるニトリル
体より、２又は３工程で製造できる。
またα，β−不飽和ケトン誘導体（III）は公知化合物
であるか、公知方法に従い容易に合成される新規化合物
であり、この化合物（III）は、ニトロベンズアルデヒ
ドと次式 CH3COCH2COOR2 VII （式中R2は前記の意味を有する）で表わされるアセト酢
酸エステルとの縮合反応により容易に製造できる。
であるか、公知方法に従い容易に合成される新規化合物
であり、この化合物（III）は、ニトロベンズアルデヒ
ドと次式 CH3COCH2COOR2 VII （式中R2は前記の意味を有する）で表わされるアセト酢
酸エステルとの縮合反応により容易に製造できる。
試験例 体重２〜3kgの雌雄ウサギを用い、ペントバルビタール
・ナトリウムの静脈内投与により麻酔したのち、大腿動
脈放血により致死させ、直ちに胸部大動脈を摘出した。
摘出した血管はらせん状標本とした。95％酸素、５％二
酸化炭素の混合ガスを通気し、37℃に保ち、10mlの栄養
液（NaCl147.2、KCl5.4、CaCl22.2、MgCl21.0、NaHCO31
4.9、グルコース5.6（mM））を入れたマグネス管に摘出
血管標本を1.5gの張力をかけ懸垂した。対照としてKCl1
0〜20mM（KCl1M溶液を0.1mlずつ）を累積投与し、段階
的に血管を収縮させ用量−反応線を得た。次いで、被験
薬投与（３用量を使用）10分後に、再びKClの用量−反
応線を得、KCl40mMの投与によつて得られた収縮高を100
％として、対照の収縮高を50％抑制する被験薬の濃度を
ED50値として求めた。被験薬としては化合物IaないしIe
及び比較のためニフエジピンを用いた。KClによる収縮
に対するカルシウム抑制作用の結果を下記表に示す。
・ナトリウムの静脈内投与により麻酔したのち、大腿動
脈放血により致死させ、直ちに胸部大動脈を摘出した。
摘出した血管はらせん状標本とした。95％酸素、５％二
酸化炭素の混合ガスを通気し、37℃に保ち、10mlの栄養
液（NaCl147.2、KCl5.4、CaCl22.2、MgCl21.0、NaHCO31
4.9、グルコース5.6（mM））を入れたマグネス管に摘出
血管標本を1.5gの張力をかけ懸垂した。対照としてKCl1
0〜20mM（KCl1M溶液を0.1mlずつ）を累積投与し、段階
的に血管を収縮させ用量−反応線を得た。次いで、被験
薬投与（３用量を使用）10分後に、再びKClの用量−反
応線を得、KCl40mMの投与によつて得られた収縮高を100
％として、対照の収縮高を50％抑制する被験薬の濃度を
ED50値として求めた。被験薬としては化合物IaないしIe
及び比較のためニフエジピンを用いた。KClによる収縮
に対するカルシウム抑制作用の結果を下記表に示す。
前記結果から明らかなように、本発明の化合物は優れた
カルシウム拮抗作用を有する。
カルシウム拮抗作用を有する。
実施例１ エチル 3,6−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）
−4,7−ジヒドロイソチアゾロ〔5,4−ｂ〕ピリジン−５
−カルボキシレートの製造 ５−アミノ−３−メチルイソチアゾール2.45g（21.5m
M）及びエチル ３−ニトロベンジリデンアセトアセテ
ート5.65g（21.5mM）を三級ブタノール43mlに溶解し、
アルゴン気流下３時間約85℃で反応させ、さらにアセト
アセテート体3.77g（14.3mM）を加え、９時間同温度で
反応させる。反応終了後、溶媒を減圧留去し、水を加え
クロロホルムで抽出する。クロロホルム層を水及び飽和
食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
のち溶媒を減圧留去する。得られる残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイに付し、クロロホルム−メタノー
ル＝99:1の溶出部より黄色油状物を得る。続いて、ここ
で得られる本油状物をもう一度シリカゲルカラムクロマ
トグラフイに付し、酢酸エチル−ヘキサン＝3:4の溶出
部より黄色結晶を得る。これをクロロホルム−ヘキサン
から再結晶すると、融点216〜218℃の黄色針状晶725mg
（9.3％）が得られる。
−4,7−ジヒドロイソチアゾロ〔5,4−ｂ〕ピリジン−５
−カルボキシレートの製造 ５−アミノ−３−メチルイソチアゾール2.45g（21.5m
M）及びエチル ３−ニトロベンジリデンアセトアセテ
ート5.65g（21.5mM）を三級ブタノール43mlに溶解し、
アルゴン気流下３時間約85℃で反応させ、さらにアセト
アセテート体3.77g（14.3mM）を加え、９時間同温度で
反応させる。反応終了後、溶媒を減圧留去し、水を加え
クロロホルムで抽出する。クロロホルム層を水及び飽和
食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
のち溶媒を減圧留去する。得られる残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイに付し、クロロホルム−メタノー
ル＝99:1の溶出部より黄色油状物を得る。続いて、ここ
で得られる本油状物をもう一度シリカゲルカラムクロマ
トグラフイに付し、酢酸エチル−ヘキサン＝3:4の溶出
部より黄色結晶を得る。これをクロロホルム−ヘキサン
から再結晶すると、融点216〜218℃の黄色針状晶725mg
（9.3％）が得られる。
IRスペクトル（KBr、cm-1）： 3250、1680、1610 NMRスペクトル（CDCl3）： δppm1.22（3H、ｔ、Ｊ＝7.0Hz、CH3） 2.09（3H、ｓ、CH3） 2.41（3H、ｓ、CH3） 4.09（2H、ｑ、Ｊ＝7.0Hz、CH2） 5.26（1H、ｓ、CH） 7.30〜8.26（5H、ｍ、芳香核Ｈ、NH） 高分解能マススペクトル： C17H17N3O4Sとして計算値:359.0947、 実測値:359.0941 実施例２ エチル ６−メチル−３−イソプロピル−４−（３−ニ
トロフエニル）−4,7−ジヒドロイソチアゾロ〔5,4−
ｂ〕ピリジン−５−カルボキシレートの製造 ５−アミノ−３−イソプロピルイソチアゾール7g（49m
M）及びエチル ３−ニトロベンジリデンアセトアセテ
ート12.9g（49mM）を三級ブタノール100mlに溶解し、ア
ルゴン気流下、約90℃で20時間反応させる。反応終了
後、溶媒を減圧留去し、残査に10％塩酸を加え酢酸エチ
ルで抽出する。酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥したのち溶媒を減圧留去する。得られる
残査をシリカゲルカラムクロマトグラフイに付し、塩化
メチレン−メタノール＝995:5の溶出部より赤褐色油状
物を得る。続いて、ここで得られる本油状物をもう一度
シリカゲルカラムクロマトグラフイに付し、エーテル−
ヘキサン＝1:1の溶出部より帯橙色油状物を得る。これ
をエーテル−ヘキサンから結晶したのち、酢酸エチル−
ヘキサンから再結晶すると、融点121〜122.5℃の帯黄色
粉末1.79g（9.4％）が得られる。
トロフエニル）−4,7−ジヒドロイソチアゾロ〔5,4−
ｂ〕ピリジン−５−カルボキシレートの製造 ５−アミノ−３−イソプロピルイソチアゾール7g（49m
M）及びエチル ３−ニトロベンジリデンアセトアセテ
ート12.9g（49mM）を三級ブタノール100mlに溶解し、ア
ルゴン気流下、約90℃で20時間反応させる。反応終了
後、溶媒を減圧留去し、残査に10％塩酸を加え酢酸エチ
ルで抽出する。酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥したのち溶媒を減圧留去する。得られる
残査をシリカゲルカラムクロマトグラフイに付し、塩化
メチレン−メタノール＝995:5の溶出部より赤褐色油状
物を得る。続いて、ここで得られる本油状物をもう一度
シリカゲルカラムクロマトグラフイに付し、エーテル−
ヘキサン＝1:1の溶出部より帯橙色油状物を得る。これ
をエーテル−ヘキサンから結晶したのち、酢酸エチル−
ヘキサンから再結晶すると、融点121〜122.5℃の帯黄色
粉末1.79g（9.4％）が得られる。
IRスペクトル（KBr、cm-1）： 3325、1640 NMRスペクトル（CDCl3）： δppm0.82（3H、ｄ、Ｊ＝7.0Hz、CH3） 1.11〜1.48（6H、ｍ、CH3×２） 2.43（3H、ｓ、CH3） 2.50〜3.00（1H、ｍ、CH） 4.14（2H、ｑ、Ｊ＝7.0Hz、CH2） 5.36（1H、ｓ、CH） 7.20〜8.20（4H、ｍ、芳香核Ｈ） 8.57（1H、bs、NH） 高分解能マススペクトル： C19H21N3O4Sとして計算値:387.1236 実測値:387.1235 実施例３ エチル ３−ｎ−ブチル−６−メチル−４−（３−ニト
ロフエニル）−4,7−ジヒドロイソチアゾロ〔5,4−ｂ〕
ピリジン−５−カルボキシレートの製造 ５−アミノ−３−ｎ−ブチルイソチアゾール3.70g（23.
72mM）及びエチル ３−ニトロベンジリデンアセトアセ
テート6.24g（23.72mM）を三級ブタノール47mlに溶解
し、アルゴン気流下、約85℃で62時間反応させる。溶媒
を減圧留去し、残査に10％塩酸を加え酢酸エチルで抽出
する。酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、
水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥したのち溶媒を減圧留去する。得られる残査をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイに付し、クロロホルム
−メタノール＝995:5の溶出部より得られる黄色結晶を
クロロホルム−ヘキサンから２回再結晶すると、融点17
0〜172℃の黄色針状晶1.00g（10.5％）が得られる。
ロフエニル）−4,7−ジヒドロイソチアゾロ〔5,4−ｂ〕
ピリジン−５−カルボキシレートの製造 ５−アミノ−３−ｎ−ブチルイソチアゾール3.70g（23.
72mM）及びエチル ３−ニトロベンジリデンアセトアセ
テート6.24g（23.72mM）を三級ブタノール47mlに溶解
し、アルゴン気流下、約85℃で62時間反応させる。溶媒
を減圧留去し、残査に10％塩酸を加え酢酸エチルで抽出
する。酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、
水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥したのち溶媒を減圧留去する。得られる残査をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイに付し、クロロホルム
−メタノール＝995:5の溶出部より得られる黄色結晶を
クロロホルム−ヘキサンから２回再結晶すると、融点17
0〜172℃の黄色針状晶1.00g（10.5％）が得られる。
IRスペクトル（KBr、cm-1）： 3300、1630、1610 NMRスペクトル（CDCl3−（CD3)2SO）： δppm0.68〜1.11（7H、ｍ、CH2×２、CH3） 1.22（3H、ｔ、Ｊ＝7.0Hz、CH3） 2.21〜2.54（2H、ｍ、CH2） 2.40（3H、ｓ、CH3） 4.13（2H、ｑ、Ｊ＝7.0Hz、CH2） 5.31（1H、ｓ、CH） 7.27〜8.17（4H、ｍ、芳香核Ｈ） 9.42（1H、bs、NH） 高分解能マススペクトル： C20H23N3O4Sとして計算値:401.1415 実測値:401.1410 実施例４ エチル ３−シクロヘキシル−６−メチル−４−（３−
ニトロフエニル）−4,7−ジヒドロイソチアゾロ〔5,4−
ｂ〕ピリジン−５−カルボキシレートの製造 ５−アミノ−３−シクロヘキシルイソチアゾール4.55g
（25mM）及びエチル ３−ニトロベンジリデンアセトア
セテート6.58g（25mM）を三級ブタノール50mlに溶解
し、アルゴン気流下、約85℃で45時間反応させる。溶媒
を減圧留去し、残査に10％塩酸を加え酢酸エチルで抽出
する。酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、
水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥したのち溶媒を減圧留去する。得られる残査をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイに付し、クロロホルム
−メタノール＝995:5の溶出部より得られる黄色結晶を
クロロホルム−ヘキサンから再結晶すると、融点182〜1
85℃の黄色針状晶734mg（6.9％）が得られる。
ニトロフエニル）−4,7−ジヒドロイソチアゾロ〔5,4−
ｂ〕ピリジン−５−カルボキシレートの製造 ５−アミノ−３−シクロヘキシルイソチアゾール4.55g
（25mM）及びエチル ３−ニトロベンジリデンアセトア
セテート6.58g（25mM）を三級ブタノール50mlに溶解
し、アルゴン気流下、約85℃で45時間反応させる。溶媒
を減圧留去し、残査に10％塩酸を加え酢酸エチルで抽出
する。酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、
水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥したのち溶媒を減圧留去する。得られる残査をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイに付し、クロロホルム
−メタノール＝995:5の溶出部より得られる黄色結晶を
クロロホルム−ヘキサンから再結晶すると、融点182〜1
85℃の黄色針状晶734mg（6.9％）が得られる。
IRスペクトル（KBr、cm-1）： 3300、1630、1610 NMRスペクトル（CDCl3）： δppm0.72〜2.58（11H、ｍ、CH2×５、CH） 1.24（3H、ｔ、Ｊ＝7.0Hz、CH3） 2.41（3H、ｓ、CH3） 4.10（2H、ｑ、Ｊ＝7.0Hz、CH2） 5.32（1H、ｓ、CH） 7.31〜8.23（5H、ｍ、芳香核Ｈ、NH） 高分解能マススペクトル： C22H25N3O4Sとして計算値:427.1549 実測値:427.1548 実施例５ エチル ６−メチル−４−（３−ニトロフエニル）−３
−フエニル−4,7−ジヒドロイソチアゾロ〔5,4−ｂ〕ピ
リジン−５−カルボキシレートの製造 ５−アミノ−３−フエニルイソチアゾール4.3g（24.43m
M）及びエチル ３−ニトロベンジリデンアセトアセテ
ート6.42g（24.43mM）を三級ブタノール49mlに溶解し、
アルゴン気流下、約85℃で52時間反応させる。溶媒を減
圧留去し、残査に10％塩酸を加え酢酸エチルで抽出す
る。酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水
及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥したのち溶媒を減圧留去する。得られる残査をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイに付し、クロロホルム−
メタノール＝995:5の溶出部より得られる黄色結晶を酢
酸エチル−ヘキサンから再結晶すると、融点212〜213℃
の黄色針状晶1.12g（10.9％）が得られる。
−フエニル−4,7−ジヒドロイソチアゾロ〔5,4−ｂ〕ピ
リジン−５−カルボキシレートの製造 ５−アミノ−３−フエニルイソチアゾール4.3g（24.43m
M）及びエチル ３−ニトロベンジリデンアセトアセテ
ート6.42g（24.43mM）を三級ブタノール49mlに溶解し、
アルゴン気流下、約85℃で52時間反応させる。溶媒を減
圧留去し、残査に10％塩酸を加え酢酸エチルで抽出す
る。酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水
及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥したのち溶媒を減圧留去する。得られる残査をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイに付し、クロロホルム−
メタノール＝995:5の溶出部より得られる黄色結晶を酢
酸エチル−ヘキサンから再結晶すると、融点212〜213℃
の黄色針状晶1.12g（10.9％）が得られる。
IRスペクトル（KBr、cm-1）： 3310、1630、1610 NMRスペクトル（CDCl3−（CD3)2SO）： δppm1.17（3H、ｔ、Ｊ＝7.0Hz、CH3） 2.41（3H、ｓ、CH3） 4.05（2H、ｑ、Ｊ＝7.0Hz、CH2） 5.49（1H、ｓ、CH） 7.15〜7.94（4H、ｍ、芳香核Ｈ） 7.30（5H、ｓ、芳香核Ｈ） 9.82（1H、bs、NH） 高分解能マススペクトル： C22H19N3O4Sとして計算値:421.1116 実測値:421.1114
Claims (2)
- 【請求項１】一般式 （式中R1はアルキル基、シクロアルキル基又は置換され
ていてもよいフエニル基、R2は置換されていてもよいア
ルキル基を示す）で表される新規な4,7−ジヒドロイソ
チアゾロ〔5,4−ｂ〕ピリジン誘導体又はその酸付加
塩。 - 【請求項２】一般式 （式中R1はアルキル基、シクロアルキル基又は置換され
ていてもよいフエニル基を示す）で表される５−アミノ
イソチアゾール誘導体を、一般式 （式中R2は置換されていてもよいアルキル基を示す）で
表されるα，β−不飽和ケトン誘導体と反応させること
を特徴とする、一般式 （式中R1、R2は前記の意味を有する）で表される新規な
4,7−ジヒドロイソチアゾロ〔5,4−ｂ〕ピリジン誘導体
の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61139968A JPH0764854B2 (ja) | 1986-06-18 | 1986-06-18 | 新規な４，７―ジヒドロイソチアゾロ［５，４―ｂピリジン誘導体及びその製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61139968A JPH0764854B2 (ja) | 1986-06-18 | 1986-06-18 | 新規な４，７―ジヒドロイソチアゾロ［５，４―ｂピリジン誘導体及びその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62298593A JPS62298593A (ja) | 1987-12-25 |
| JPH0764854B2 true JPH0764854B2 (ja) | 1995-07-12 |
Family
ID=15257858
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61139968A Expired - Fee Related JPH0764854B2 (ja) | 1986-06-18 | 1986-06-18 | 新規な４，７―ジヒドロイソチアゾロ［５，４―ｂピリジン誘導体及びその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0764854B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4874760A (en) * | 1987-01-09 | 1989-10-17 | Toa Eiyo, Ltd. | 4,7-dihydroisothiazolo(5,4-b)pyridine derivatives and cardiovascular treating agents containing said derivatives |
-
1986
- 1986-06-18 JP JP61139968A patent/JPH0764854B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS62298593A (ja) | 1987-12-25 |
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