JPH05194395A - Ｎ−アルキル化１，４−ジヒドロピリジンジカルボン酸エステル - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 式 【化１】 式中、Ｒ₁はトリフルオロメトキシ、シアノ、フッ素、
塩素またはトリフルオロメチルであり、Ｒ₂はメチル、
エチルまたはシクロプロピルであり、ただし、Ｒ₂がメ
チルである場合、Ｒ₁はトリフルオロメチルではない、
のＮ−アルキル化１，４−ジヒドロピリジンジカルボン
酸エステル。 【効果】 薬物、とくに神経機能の障害における脳の治
療剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、新規なＮ−アルキル化１，４−
ジヒドロピリジンジカルボン酸エステル、それらの製造
方法および薬物、とくに神経機能の障害における脳の治
療剤としてのそれらの使用に関する。

【０００２】１，４−ジヒドロピリジンジカルボン酸エ
ステルはカルシウム拮抗またはカルシウムの作動作用を
有し、従って循環影響剤として使用できることは、既に
開示されている［参照、例えば、ドイツ国公開明細書第
２，５０６，９８７号およびドイツ国公開明細書第２，
２１０，６６７号および欧州特許（ＥＰ）第２４０，８
２８号］。

【０００３】本発明は、一般式

【０００４】

【化２】

【０００５】式中、Ｒ₁はトリフルオロメトキシ、シア
ノ、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルであり、Ｒ
₂はメチル、エチルまたはシクロプロピルであり、ただ
し、Ｒ₂がメチルである場合、Ｒ₁はトリフルオロメチル
ではない、のＮ−アルキル化１，４−ジヒドロピリジン
ジカルボン酸エステルに関する。

【０００６】本発明による化合物は、立体異性体の形態
で存在することができ、それらは像および鏡像として挙
動する（対掌体）か、あるいはそれらは像および鏡像と
して挙動しない（ジアステレオマー）。本発明は、対掌
体およびラセミ体の変更の両者に関する。ラセミ体の変
更は既知の方法で立体異性体的に均一な成分に分割する
することができる［参照、Ｅ．Ｌ．エリエル（Ｅｌｉｅ
ｌ）、炭素化合物の立体化学（Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ
ｓ）、マクグロー・ヒル（ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ）、
１９６２］。

【０００７】式（Ｉ）の次の化合物は好ましい：ラセミ
体、（＋）−または（−）−異性体の形態の、イソプロ
ピル ２−メトキシエチル １，２，６−トリメチル−
４−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−１，４−
ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート、イソ
プロピル ２−メトキシエチル １，２，６−トリメチ
ル−４−（４−シクロフェニル）−１，４−ジヒドロピ
リジン−３，５−ジカルボキシレート、イソプロピル
２−メトキシエチル １−エチル−２，６−ジメチル−
４−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−１，４−
ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート、イソ
プロピル ２−メトキシエチル １，２，６−トリメチ
ル−４−（４−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロピ
リジン−３，５−ジカルボキシレート、イソプロピル
２−メトキシエチル １，２，６−トリメチル−４−
（４−フルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボキシレート、イソプロピル ２−メ
トキシエチル １−エチル−２，６−ジメチル−４−
（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，４−ジヒド
ロピリジン−３，５−ジカルボキシレート、イソプロピ
ル ２−メトキシエチル １−シクロプロピル−２，６
−ジメチル−４−（４−トリフルオロメトキシフェニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキ
シレート。

【０００８】式（Ｉ）の次の化合物はとくに好ましい：
イソプロピル ２−メトキシエチル （±）−１，２，
６−トリメチル−４−（４−トリフルオロメトキシフェ
ニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
キシレート、イソプロピル ２−メトキシエチル
（＋）−１，２，６−トリメチル−４−（４−トリフル
オロメトキシフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボキシレート、イソプロピル ２−メト
キシエチル （−）−１，２，６−トリメチル−４−
（４−トリフルオロメトキシフェニル）−１，４−ジヒ
ドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート、イソプロ
ピル ２−メトキシエチル （±）−１，２，６−トリ
メチル−４−（４−クロロフェニル）−１，４−ジヒド
ロピリジン−３，５−ジカルボキシレート、イソプロピ
ル ２−メトキシエチル （＋）−１，２，６−トリメ
チル−４−（４−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ
ピリジン−３，５−ジカルボキシレート、イソプロピル
２−メトキシエチル （−）−１，２，６−トリメチ
ル−４−（４−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロピ
リジン−３，５−ジカルボキシレート。

【０００９】一般式（Ｉ）の化合物は、 ［Ａ］一般式

【００１０】

【化３】

【００１１】式中、Ｒ₁は前述の意味を有する、のアル
デヒドを、まず、式（ＩＩＩ）

【００１２】

【化４】 （ＣＨ₃）₂ＣＨ−Ｏ₂Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ₃ （ＩＩＩ） のイソプロピルアセトアセテートまたは式（ＩＶ）

【００１３】

【化５】 Ｈ₃Ｃ−ＣＯ−ＣＨ₂−（ＣＨ₂）₂−ＯＣＨ₃ （ＩＶ） の２−メトキシエチルアセトアセテートで、必要に応じ
て単離して、一般式（Ｖ）または（ＶＩ）

【００１４】

【化６】

【００１５】

【化７】

【００１６】式中、Ｒ₁は前述の意味を有する、の対応
するイリデン化合物に転化し、次いで一般式（Ｖ）の化
合物の場合において、これらを式（ＩＶ）の２−メトキ
シエチルアセトアセテートと反応させ、そして一般式
（ＶＩ）の化合物の場合において、これらを式（ＩＩ
Ｉ）のイソプロピルアセトアセテートおよび一般式（Ｖ
ＩＩ）

【００１７】

【化８】Ｈ₂ＮＲ₂ （ＶＩＩ） 式中、Ｒ₂は前述の意味を有する、のアミンまたは対応
するアミン塩酸塩と不活性溶媒中で反応させるか、ある
いは［Ｂ］Ｒ₂がメチルまたはエチルである場合におい
て、一般式（Ｖ）の化合物を、まず、式（ＶＩＩＩ）

【００１８】

【化９】 の２−メトキシエチルアミノクロトネートと反応させる
か、あるいは式（ＶＩ）の化合物を、まず、式（ＩＸ）

【００１９】

【化１０】 の２−イソプロピルβ−アミノクロトネートと不活性溶
媒中で反応させ、そして最後の工程において、−ＮＨ官
能性を慣用方法により、適当ならば塩基の存在下に、ア
ルキル化し、そして対掌体的に純粋なエステルの場合に
おいて、クロマトグラフィー分離に直接従うか、あるい
はそれぞれの対掌体的に純粋なカルボン酸を必要に応じ
て製造し、そして後者を慣用方法により、適当ならば反
応性酸誘導体を経て、エステル化する、することによっ
て製造することができる。

【００２０】例えば、方法［Ａ］は次の反応式により例
示される：

【００２１】

【化１１】

【００２２】適当な溶媒は、水または反応条件下に変化
しない有機溶媒である。これらは好ましくは次のものを
包含する：アルコール、例えば、メタノール、エタノー
ル、プロパノールまたはイソプロパノール、エーテル、
例えば、１，２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテ
ル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールモノ
メチルエーテルまたはグリコールジメチルエーテル、ま
たはアミド、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミドまたはヘキサメチルリン酸トリアミド、ま
たは氷酢酸、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルま
たはピリジン。好ましい溶媒はピリジンおよび１，２−
ジメトキシエタン。

【００２３】適当な塩基は、一般に、アルカリ金属水素
化物、例えば、水酸化カリウムまたは水素化ナトリウ
ム、またはアルカリ金属アルコキシド、例えば、ナトリ
ウムメトキシドまたはカリウムメトキシド、ナトリウム
エトキシドまたはカリウムエトキシドまたはカリウムｔ
−ブトキシドである。水素化ナトリウムは好ましい。

【００２４】この塩基は、ジヒドロピリジンの１モル当
たり１．０〜１．５モル、好ましくは１．０〜１．３モ
ルの量で使用する。

【００２５】反応温度は比較的広い範囲内で変化するこ
とができる。一般に、この反応は＋１０℃〜＋１５０
℃、好ましくは＋２０℃〜＋１００℃において実施す
る。とくに、それはそれぞれの溶媒の沸点において実施
する。

【００２６】この反応は常圧下に実施できるが、また、
高圧下にまたは減圧下に実施することができる。一般
に、それは常圧下に実施することができる。

【００２７】本発明による変法ＡおよびＢを実施すると
き、反応に参加する物質の所望の比を使用することがで
きる。しかしながら、一般に、この反応はモル量の反応
成分を使用して実施する。本発明による物質は好ましく
は単離し、溶媒を真空蒸留し、そして結果を再結晶化す
ることによって精製し、残留物は氷冷後適当な溶媒から
結晶の形態で初めて得ることができる。ある場合におい
て、本発明による化合物をクロマトグラフィーにより精
製することが必要であることがある。

【００２８】一般式（ＩＩ）のアルデヒドは既知である
か、あるいは既知の方法により調製することができる
［参照、ドイツ国公開明細書２，１６５，２６０号；ド
イツ国公開明細書２，４０１，６６５号；Ｔ．Ｄ．ロス
（Ｒｏｔｈ）、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミ
ストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、４４、２００４
（１９７９）；Ｗ．Ｊ．デイル（Ｄａｌｅ）、Ｈ．Ｅ．
ヘンニス（Ｈｅｎｎｉｓ）、ジャーナル・オブ・アメリ
カン・ケミカル・ソサイアティー（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．）、７８、２５４３（１９５６）；ケミカ
ル・アブスツラクツ（Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．）、５
９、１３９２９（１９６３）］。

【００２９】一般式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩＩ
Ｉ）および（ＩＸ）の化合物は既知である［参照、ＭＳ
Ｄ Ｂｏｏｋ ２、２２５０６；ベイルステイン（Ｂｅ
ｉｌｓｔｅｉｎ）３、６３２；３、６５４］。

【００３０】一般式（Ｖ）および（ＶＩ）のイリデン化
合物はは既知であるか、あるいは既知の方法により製造
することができる［参照、Ｌｉｅｂ．Ａｎｎ．Ｃｈｅ
ｍ．６０２、１４（１９５７）］。

【００３１】一般式（ＶＩＩ）の化合物は既知である
［参照、ベイルステイン（Ｂｅｉｌ．）、４、８７およ
び１２、３］。

【００３２】この方法において使用できるアルキル化剤
は、例えば、アルキルハライド、スルホン酸エステルま
たは置換もしくは非置換のジアルキルサルフェート、好
ましくはヨウ化アルキルまたはｐ−トルエンスルホン酸
エステルである。

【００３３】アルキル化は前述の溶媒中で０℃〜＋１５
０℃、好ましくは＋２０℃〜＋１００℃の温度において
常圧下に実施する。

【００３４】一般式（Ｉ）の対掌体的に純粋なエステル
を対応する対掌体的に純粋な酸を経て調製する場合にお
いて、エステル化前に反応性酸誘導体を調製するために
適当な活性化剤は、無機ハライドに加えて、例えば、塩
化チオニル、三塩化リンまたは五塩化リン、カルボニル
ジイミダゾ−ル、カーボジイミド、例えば、シクロヘキ
シルカーボジイミドまたは１−シクロヘキシル−３−
［２−（Ｎ−メチル−モルホリノ）エチル］カーボジイ
ミドｐ−トルエンスルホネートまたはジシクロヘキシル
カーボジイミドの存在下にＮ−ヒドロキシフタルイミド
またはＮ−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールである。

【００３５】適当なアルコールとの反応に適当な溶媒
は、アルコールを除外した前述の溶媒である。

【００３６】一般式（Ｉ）の対掌体的に純粋な化合物の
調製は慣用方法に従いキラルカラムのクロマトグラフィ
ーの分割により実施する。

【００３７】本発明による新規な化合物は、予測不可能
な有用な薬理学的作用のスペクトルを示す。

【００３８】少なくとも１０ｍｇ／ｋｇｉ．ｖ．および
≦１００ｍｇ／ｋｇｐ．ｏ．までの投与量において脳の
治療剤硫酸アンモニウム中性血圧の挙動と組み合わせ
て、それらは神経因子に陽性の影響を及ぼす。

【００３９】したがって、それらは神経の機能の混乱、
循環の疾患に基づく混乱、の予防および処置の薬物の調
製に使用することができる。これらは認識の欠如の排
除、学習および記憶力の改良、およびアルツハイマー病
の処置を包含する。

【００４０】受動回避試験 試験の開始１週前に、ラットを雑音が侵入しない室に入
れ、ここですべての試験を実施した。試験１（ｔ＝０時
間）の間、各動物を小さい黒色のプラットホームに配置
し、このプラットホームを６０ワットの電球で明るく照
明した。このプラットホームは針金のメッシュの床を有
する暗い区画への入口を有した。暗い区画へ入る潜伏時
間を測定した。４時間後、この試験は同一の条件下に第
２回目を実施した。これにより、動物はこの試験の状況
を習熟した。

【００４１】２４時間後の第３回の実験、ショックの試
験、の間に、動物が暗い区画に入るとき、動物の足に２
２０μＡの電気ショックに２秒間暴露した。

【００４２】ショック試験の３０分前に、本発明による
化合物（各々１０匹の動物を含有する３つの群）あるい
は、１０匹の動物を含有するそれぞれの対照群におい
て、プラシーボを経口的に投与した（１％のメチルセル
ロース）。

【００４３】ショック試験（第４の実験、反応試験ｔ＝
４８時間）後２５時間に、実験１を反復した。

【００４４】すべての実験のために、１８０秒の最大潜
伏時間を許した。

【００４５】挙動の試験において実施した対照および実
験の群における差を、マン−ウィトニイ（Ｍａｎｎ−Ｗ
ｈｉｔｎｅｙ）Ｕ試験および分散の分析により統計学的
に評価した。

【００４６】暗い区画に入らなかった動物の数の差（最
大の回避の潜伏時間）を、フィッシャー（Ｆｉｓｈｅ
ｒ）の正確な確率の試験を使用して統計学的に評価し
た。

【００４７】反応の試験（第４回の実験）において、本
発明による化合物を投与した動物は、プラシーボの動物
と対照的に、暗い区画に入るためにより長い時間を必要
としたか、あるいはこれに入らなかった場合、これは動
物が本発明による化合物の影響下にある動物が２３時間
前のショック試験のよりすぐれた記憶をを有すること意
味する。

【００４８】潜伏時間（秒）実施例１０

【００４９】

【表１】 試験１ 試験２ 試験３ 試験４ (ショック) (保持) プラシーボ 14.4(2.23) 6.9(0.74) 66(1.34) 126.4(22.72) 2.5 26.8(11.35) 9.6(1.83) 7.9(1.99) 162.4(12.84) 5.0 15.6(2.28) 7.4(1.64) 6.0(1.15) 170.9(6.44) 10.0 15.6(2.83) 11.4(4.91) 3.7(0.62) 180.0(0.00) 本発明は、無毒の不活性の製剤学的に適当な賦形剤に加
えて、本発明による化合物を含有する製剤学的調製物、
およびこれらの調製物を調製する方法を包含する。

【００５０】本発明による化合物を別として、前述の製
剤学的調製物は、また、他の製剤学的に活性な化合物を
含有することができる。

【００５１】前述の製剤学的調製物は、既知の方法によ
り、例えば、１種または２種以上の活性化合物を１種ま
たは２種以上の賦形剤と混合することによって普通の方
法で調製される。

【００５２】一般に、本発明による１種または２種以上
の活性化合物を、約０．５〜約５００、好ましくは１〜
１００ｍｇ／ｋｇ体重の合計量で、２４時間毎に、の不
存在下にいくつかの個々の投与量の形態で、投与して所
望の結果を達成することは有利であることが照明され
た。個々の投与量は１種または２種以上の活性化合物を
約１〜約８０、とくに１〜３０ｍｇ／ｋｇ体重の量で含
有する。しかしながら、とくに処置すべき被検体の型お
よび体重、病気の性質および程度、薬物の調製および投
与の型および投与を実施する期間または間隔に依存し
て、前述の投与量を逸脱することが必要であることがで
きる。

【００５３】

【実施例】製造実施例 実施例１ イソプロピル２−メトキシエチル（＋）−４−（４−ク
ロロフェニル）−１，２，６−トリメチル−１，４−ジ
ヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート

【００５４】

【化１２】

【００５５】３．５ｇ（８．６ミリモル）のイソプロピ
ル２−メトキシエチル（＋）−４−（４−クロロフェニ
ル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボキシレートを４０ｍｌの１，２−ジメ
トキシエタン中に溶解し、この溶液を０℃において３１
０ｍｇの水素化ナトリウム（ホワイトオイル中の８０％
強度、約１０．３ミリモル）で処理し、そしてこの混合
物をこの温度において３０分間撹拌する。次いで０．６
５ｍｌ（１０．３ミリモル）のヨードメタンを添加し、
そしてこの混合物を０℃において１時間そして室温にお
いて２０時間撹拌する。反応混合物を氷酢酸で弱酸性と
し、そして真空濃縮し、そして残留物をジクロロメタン
中に取る。水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、そし
て濃縮し、生ずる粗生成物をシリカゲルのクロマトグラ
フィーにより精製し、ジクロロメタン／酢酸エチル２
０：１で溶離し、こうして２．６ｇ（理論値の７２％）
の標題化合物が得られる。

【００５６】 ［α］²⁰ _D＝＋１３．７（ｃ＝０．９０７、ＣＨＣｌ₃）。

【００５７】実施例１の手順と同様にして、表１に示す
実施例の化合物を調製する：

【００５８】

【表２】

【００５９】実施例１１ イソプロピル２−メトキシエチル１−シクロプロピル−
２，６−ジメチル−４−（４−トリフルオロメトキシフ
ェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカル
ボキシレート

【００６０】

【化１３】

【００６１】１６．４ｇ（５２ミリモル）のイソプロピ
ル２−アセチル−４−（４−トリフルオロメトキシフェ
ニル）−３−ブテノエート、８．３ｇ（５２ミリモル）
の２−メトキシエチルアセトアセテートおよび６．３ｇ
（６７ミリモル）のシクロプロピル塩酸塩を６０ｍｌの
ピリジンを５時間加熱還流する。反応溶液を濃縮した後
残る残留物をジクロロメタン中に取り、この溶液を水で
洗浄し、そして有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そし
て濃縮する。シリカゲルのクロマトグラフィーに２回か
け、ジクロロメタン／酢酸エチル２０：１で溶離し、そ
してシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、石油エー
テル／酢酸エチル３：１で溶離すると、２．９ｇ（理論
値の１１％）の標題化合物が油として得られる。

【００６２】実施例１１の手順と同様にして、表２に示
す実施例の化合物を調製する：

【００６３】

【表３】

【００６４】本発明の主な特徴および態様は、次の通り
である。

【００６５】１、一般式

【００６６】

【化１４】

【００６７】式中、Ｒ₁はトリフルオロメトキシ、シア
ノ、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルであり、Ｒ
₂はメチル、エチルまたはシクロプロピルであり、ただ
し、Ｒ₂がメチルである場合、Ｒ₁はトリフルオロメチル
ではない、のＮ−アルキル化１，４−ジヒドロピリジン
ジカルボン酸エステル。

【００６８】２、ラセミ体、（＋）−または（−）−異
性体の形態の下記の群：イソプロピル ２−メトキシエ
チル １，２，６−トリメチル−４−（４−トリフルオ
ロメトキシフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボキシレート、イソプロピル ２−メト
キシエチル １，２，６−トリメチル−４−（４−シク
ロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボキシレート、イソプロピル ２−メトキシエチル
１−エチル−２，６−ジメチル−４−（４−トリフル
オロメトキシフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボキシレート、イソプロピル ２−メト
キシエチル １，２，６−トリメチル−４−（４−クロ
ロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボキシレート、イソプロピル ２−メトキシエチル
１，２，６−トリメチル−４−（４−フルオロフェニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキ
シレート、イソプロピル ２−メトキシエチル １−エ
チル−２，６−ジメチル−４−（４−トリフルオロメチ
ルフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボキシレート、イソプロピル ２−メトキシエチル
１−シクロプロピル−２，６−ジメチル−４−（４−
トリフルオロメトキシフェニル）−１，４−ジヒドロピ
リジン−３，５−ジカルボキシレート、のＮ−アルキル
化１，４−ジヒドロピリジンジカルボン酸エステル。

【００６９】３、下記の群：イソプロピル ２−メトキ
シエチル （±）−１，２，６−トリメチル−４−（４
−トリフルオロメトキシフェニル）−１，４−ジヒドロ
ピリジン−３，５−ジカルボキシレート、イソプロピル
２−メトキシエチル （＋）−１，２，６−トリメチ
ル−４−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート、
イソプロピル ２−メトキシエチル （−）−１，２，
６−トリメチル−４−（４−トリフルオロメトキシフェ
ニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
キシレート、イソプロピル ２−メトキシエチル
（±）−１，２，６−トリメチル−４−（４−クロロフ
ェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカル
ボキシレート、イソプロピル ２−メトキシエチル
（＋）−１，２，６−トリメチル−４−（４−クロロフ
ェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカル
ボキシレート、イソプロピル ２−メトキシエチル
（−）−１，２，６−トリメチル−４−（４−クロロフ
ェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカル
ボキシレート、のＮ−アルキル化１，４−ジヒドロピリ
ジンジカルボン酸エステル。

【００７０】４、病気の処置のための上記第１〜３項の
いずれかに記載のＮ−アルキル化１，４−ジヒドロピリ
ジンジカルボン酸エステル。

【００７１】５、一般式

【００７２】

【化１５】

【００７３】式中、Ｒ₁はトリフルオロメトキシ、シア
ノ、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルであり、Ｒ
₂はメチル、エチルまたはシクロプロピルであり、ただ
し、Ｒ₂がメチルである場合、Ｒ₁はトリフルオロメチル
ではない、のＮ−アルキル化１，４−ジヒドロピリジン
ジカルボン酸エステルを製造するにあたり、 ［Ａ］一般式

【００７４】

【化１６】

【００７５】式中、Ｒ₁は前述の意味を有する、のアル
デヒドを、まず、式（ＩＩＩ）

【００７６】

【化１７】 （ＣＨ₃）₂ＣＨ−Ｏ₂Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ₃ （ＩＩＩ） のイソプロピルアセトアセテートまたは式（ＩＶ）

【００７７】

【化１８】 Ｈ₃Ｃ−ＣＯ−ＣＨ₂−（ＣＨ₂）₂−ＯＣＨ₃ （ＩＶ） の２−メトキシエチルアセトアセテートで、必要に応じ
て単離して、一般式（Ｖ）または（ＶＩ）

【００７８】

【化１９】

【００７９】式中、Ｒ₁は前述の意味を有する、の対応
するイリデン化合物に転化し、次いで一般式（Ｖ）の化
合物の場合において、これらを式（ＩＶ）の２−メトキ
シエチルアセトアセテートと反応させ、そして一般式
（ＶＩ）の化合物の場合において、これらを式（ＩＩ
Ｉ）のイソプロピルアセトアセテートおよび一般式（Ｖ
ＩＩ）

【００８０】

【化２０】Ｈ₂ＮＲ₂ （ＶＩＩ） 式中、Ｒ₂は前述の意味を有する、のアミンまたは対応
するアミン塩酸塩と不活性溶媒中で反応させるか、ある
いは［Ｂ］Ｒ₂がメチルまたはエチルである場合におい
て、一般式（Ｖ）の化合物を、まず、式（ＶＩＩＩ）

【００８１】

【化２１】 の２−メトキシエチルアミノクロトネートと反応させる
か、あるいは式（ＶＩ）の化合物を、まず、式（ＩＸ）

【００８２】

【化２２】 の２−イソプロピルβ−アミノクロトネートと不活性溶
媒中で反応させ、そして最後の工程において、−ＮＨ官
能性を慣用方法により、適当ならば塩基の存在下に、ア
ルキル化し、そして対掌体的に純粋なエステルの場合に
おいて、クロマトグラフィーの分離に直接従うか、ある
いはそれぞれの対掌体的に純粋なカルボン酸を必要に応
じて製造し、そして後者を慣用方法により、適当ならば
反応性酸誘導体を経て、エステル化する、ことを特徴と
する前記一般式（Ｉ）のＮ−アルキル化１，４−ジヒド
ロピリジンカルボン酸エステルの製造方法。

【００８３】６、上記第１〜３項のいずれかに記載のＮ
−アルキル化１，４−ジヒドロピリジンジカルボン酸エ
ステルの少なくとも１種を含有する薬物。

【００８４】７、Ｎ−アルキル化１，４−ジヒドロピリ
ジンジカルボン酸エステルを、適当ならば適当な補助剤
および賦形剤を使用して、適当な投与形態に転化するこ
とを特徴とする上記第６項記載の薬物の調製方法。

【００８５】８、薬物の調製のための上記第１〜３項の
いずれかに記載のＮ−アルキル化１，４−ジヒドロピリ
ジンジカルボン酸エステルの使用。

【００８６】９、病気の処置のための上記第１〜３項の
いずれかに記載のＮ−アルキル化１，４−ジヒドロピリ
ジンジカルボン酸エステルの使用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ハルムント・ボルベバー ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール １・インデンビルケン73 (72)発明者 マールテン・デ・ヨンゲ ドイツ連邦共和国デー5063オフエラート− シユタイネンブリユツク・アムクロイツベ ルク９ (72)発明者 ハンス−ゲオルク・デルベーク ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール １・インデンビルケン46

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 式中、 Ｒ₁はトリフルオロメトキシ、シアノ、フッ素、塩素ま
   たはトリフルオロメチルであり、 Ｒ₂はメチル、エチルまたはシクロプロピルであり、 ただし、Ｒ₂がメチルである場合、Ｒ₁はトリフルオロメ
   チルではない、のＮ−アルキル化１，４−ジヒドロピリ
   ジンジカルボン酸エステル。