DE3445356A1 - Halogenierte thiophen-verbindungen - Google Patents

Halogenierte thiophen-verbindungen

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DE3445356A1
DE3445356A1 DE19843445356 DE3445356A DE3445356A1 DE 3445356 A1 DE3445356 A1 DE 3445356A1 DE 19843445356 DE19843445356 DE 19843445356 DE 3445356 A DE3445356 A DE 3445356A DE 3445356 A1 DE3445356 A1 DE 3445356A1
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lower alkyl
alkyl
thienyl
carboxylic acid
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DE19843445356
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Hans Dr. Basel Kühnis
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Novartis AG
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Ciba Geigy AG
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    • C07D333/28—Halogen atoms

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

  • Halogenierte Thiophen-Verbindungen
  • Die erfindung betrifft neue substituierte Thiophen-Verbindungen und deren Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung und ihre Verwendtlng.
  • Die erfindungsgemässen Verbindungen entsprechen der Formel in welcher Th einen durch ein, zwei oder drei Halogcnatome substituierten Thienylrest bedeutet, R1 Wasserstoff oder unsubstituiertes oder substituiertes Niederalkyl bedeutet, einer der Reste R2 und 3 Niederalkyl ist, und der andere Wasserstoff, Niederalkyl ofer fre es, veräthertes oder verestertes Hydroxy, funktionell abgewandeltes Carboxy oder freies oder substituiertes Amino enthaltendes Niederalkyl, funktionell abgewandeltes Carboxy oder freies oder substituiertes Amino bedeutet, wobei eine Aminogruppe R2 bzw. R3 mit einem Niederalkylrest R1 verbunden sein kann, und jede der Gruppen Acl und Ac2 unabhängig voneinander den Acylrest einer Säure darstellt mit der Massgabe, dass Ac2 von N-unsubstituiertem oder N-mono- oder N,N-disubstituiertem Carbamoyl verschieden ist, wenn R3 Hydroxymethyl ist, sowie Salze von Verbindungen der Formel I mit :;alzbildenden Eigenschaften.
  • Thienyl ist 3-Thienyl, jedoch in erster Linie 2-Thienyl, wihrend die lialogensubstituenten gleich odr verschieden sein können, wobei Halogen insbesondere Halogen mit einer Atomnumm.r von höchstens 35, z.B. Brom, insbesondere jedoch Chlor darstellt.
  • Lin substituierter Niederalkylrest R1 enthält als Substituenten in erster Linie unsubstituiertes oder insbesondere mono- oder disubstituiertes Amino, wie Diniederalkylamino, N-Niederalkyl-N-phenylniederalkyl-amino oder gegebenenfalls durch Sauerstoff, Schwefel oder unsubstituierten oder, z.B. durch Niederalkyl, substituierten Stickstoff itnterbrochenes Niederalkylenamino, wobei ein solcher Substituent vor-.:ugswei.se durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Ringstickstoffatom etrennt ist.
  • eräthertes Wdroxy als Substituent eines Niederalkylrestes R2 bzw. R3 st in erster Linie Niederalkoxy, während verestertes Hydroxy insbesontiere Halogen oder Niederalkanoyloxy bedeutet. Funktionell abgewandeltes Carboxy als entsprechender Substituent einer Niederalkylgruppe R2 bzw.
  • ist insbesondere verestertes Carboxy, wie Niederalkoxycarbonyl, amidiertes Carboxy, wie Carbamoyl, N-Niederalkyi-carbamoyl- oder N,N-Diniederalkylcarbamoyl, oder Cyan. Substituiertes Amino als Substituent von Niederalkyl R2 bzw. R3 ist monosubstituiertes Amino, wie Niederalkylimino, oder vorzugsweise disubstituiertes Amino, wie Diniederalkylamiio, N-Niederalkyl-N-phenylniederalkyl-amino oder gegebenenfalls, z.B.
  • lurch .;iederalkyl oder 2-Oxo-l-imidazolidinyl, substituiertes und/oder lurch Sauerstoff, Schwefel oder gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl Jder Acyl, substituierten Stickstoff unterbrochenes Niederalkylenamino.
  • unktionell abgewandeltes Carboxy und substituiertes Amino als Gruppe bzw. R3 haben z.B. die oben gegebenen Bedeutungen und sind in erster inie Niederalkoxycarbonyl oder Cyan, bzw. Niederalkylamino oder isubstituiertes Amino-niederalkylamino, wie Diniederalkylaminoniederilkylamino.oder gegebenenfalls im Niederalkylenteil, z.B. durch Niederalkyl oder 2-Oxo-1-imidazolidinyl, substituiertes und/oder durch Sauerstoff, Schwefel oder gegebenenfalls,z.B. durch Niederalkyl oder Acyl, substituierten Stickstoff unterbrochenes Niederalkylenaminoniederalkylamino, ferner Diniederalkylamino, oder, gegebenenfalls im Niedelalkylenteil, z.B. durch Niederalkyl, substituiertes und/oder durch Sauerstoff, Schwefel oder gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl oder Acyl, substituierten Stickstoff unterbrochenes Niederalkylenamino.
  • Eine mit einem Niederalkylrest R1 verbundene Aminogruppe bildet mit dieser zusammen einen, über das Stickstoffatom mit dem Ringkohlenstoff verbundenen l-Aza-niederalkylenrest.
  • Ein Aoylrest Ac1 bzw. Ac2 kann den entsprechenden Rest einer Carbonsäure, insbesondere Niederalkanoyl, ferner unsubstituiertes oder substitutiertes, z.B. Niederalkyl, Niederalkoxy und/oder Halogen enthalwende Benzoyl, oder einer organischen Sulfosäure, insbesondere Niederallylsulfonyl oder unsubstituiertes oder substituiertes, z.B.
  • Niederalkyl, Niederalkoxy und/oder Halogen enthaltendes Phenylsulfonyl darstellen. Acylreste Acl und Ac2 stehen jedoch in erster Linie für Acylreste von Monoestern, ferner von Monoamiden der Kohlensäure, wie unsubstituiertes oder substituiertes, z.B. freies oder veräthertes Hydroy, wie Niederalkoxy, oder unsubstituiertes oder substituiertes Amino, wie z.B. oben beschriebenes Amino, und in erster Linie disubstituiertes Amino, wie Diniederalkylamino, N-Niederalkyl-N-phenylniederaltyl-amino, oder gegebenenfalls durch Sauerstoff, Schwefel oder unsub: tituierten oder, z.B. durch Niederalkyl, substituierten Stickstoff unterbrochenes Niederalkylenamino und/oder unsubstituiertes oder z.B..urch Niederalkyl, Niederalkoxy und/oder Halogen,substituiertes Phenyl, enthaltendes Niederalkoxycarbonyl, ferner N-unsubstituiertes oder t-mono- oder N,N-disubstituiertes Carbamoyl, wie N-NiederalkylcarbaTzoylX N,N-Diniederalkyl-carbamoyl, oder gegebenenfalls im Niederal;ylenteil durch Sauerstoff, Schwefel oder unsubstituierten oder, z.B. durch Niederalkyl, substituierten Stickstoff unterbrochenes N,N-Niederalkylen-carbamoyl.
  • Die vlar-, sowie nachstehend verwendeten Allgemeinbegriffe haben, sofern licht besonders definiert, die folgenden Bedeutungen: Der Ausdruck "nieder" bedeutet, dass entsprechend definierte Gruppen der Verbindungen bis und mit 7, vorzugsweise bis und mit 4 Kohlen-.:toffatome enthalten.
  • Substituierte Reste, insbesondere entsprechende Phenyl, Benzoyl, @uroyl- oder Thienoylreste,können einen oder mehrere, gleiche oder erschiedene Substituenten enthalten.
  • Niederalkyl ist z.B. Methyl, Aethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sobutyl oder tert.-Butyl, ferner n-Pentyl, n-Hexyl oder n-Heptyl.
  • Niederalkylen ist z.B. 1,2-Aethylen oder 1,3-Propylen. Niederalkyliden, ausgenommen Methylen ist z.B. Aethyliden.
  • Diniederalkylamino ist z.B. Dimethylamino, N-Aethyl-N-methylamino >der Diäthylamino.
  • Phenylniederalkyl ist z.B. Benzyl oder 1- oder 2-Phenyläthyl. Somit ist N-Niederalkyl-N-phenylniederalkyl-amino z.B. N-Benzyl-N-methylmino oder N-methyl-N-(2-phenyläthyl)-amino.
  • Niederilkylenamino enthält vorzugsweise 4 bis 6 Ringkohlenstoffatome und ist z.B. Pyrrolidino oder Piperidino, während durch Sauerstoff unterbrochenes Niederalkylenamino z.B. Morpholino, wie 4-Morpholino, durch Schwefel unterbrochenes Niederalkylenamino z.B. Thiomorpholino, wie 4-Thiomorpholino, und durch gegebenenfalls substituierten Stickstoff unterbrochenes Niederalkylenamino z.B. Piperazino oder 4-Methylpiperazino darstellen kann.
  • Aminoniederalkylgruppen R1 sind in erster Linie 2-disubstituiertes Amino-niederalkyl, wie 2-Diniederalkylaminoäthyl, z.B. 2-Dimethylaminoäthyl oder 2-Diithylaminoäthyl, 2-Niederalkylenaminoäthyl, z.B. 2-Pyrrol idino-bLhyl oder 2-Piperidino-äthyl, 2-(4-Morpholino)-äthyl, oder 2-(4-Niederalkyl-piperazino)-äthyl, z.B. 2- (4-Metbylpiperazino)-äthyl.
  • Niederllkoxy steht in erster Linie für Methoxy, Aethoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy, Isobutyloxy oder tert.-Butyloxy.
  • Halogen hat vorzugsweise eine Atomnummer bis 35 und ist insbesondere Chlor, ferner Brom, kann jedoch auch Fluor oder Iod sein.
  • Niederalkanoyloxy ist z.B. Acetyloxy oder Propionyloxy.
  • Niederalkoxycarbonyl ist z.B. Methoxycarbonyl, Aethoxycarbonyl, n-Propyloxycarbonyl, Isopropyloxycarbonyl, n-Butyloxycarbonyl oder tert. -ßutyloxycarbonyl.
  • N-Niederalkyl-carbamoyl ist z.B. N-Methyl-carbamoyl oder N-Aethylcarbamoyl, während N,N-Diniederalkyl-carbamoyl z.B. N,N-Dimethylcarbamoyl oder N,N-Diäthyl-carbamoyl ist.
  • Niederalkylamino ist z.B. Methyl-amine, Aethylamino, n-Propylamino oder Isopropylamino.
  • Durch 2-Oxo-l-imidazolidinyl substituiertes Niederalkylenamino ist z.B. 4-(2-Oxo-1-imidazolidinyl)-piperidino.
  • Acyl als Substituent des, einen Niederalkylenaminorest unterbrechenden Stickstoffatoms ist in erster Linie der Acylrest einer Carbonsäure, wie Niederalkanoyl, z.B. Acetyl oder Propionyl, Benzoyl, Furoyl, z.B.
  • 2-Furoyl, oder Thienoyl, z.B. 2-Thienoyl. Ein entsprechender Azaniederalkylenaminorest ist z.B. 4-Niederalkanoyl-piperazino, 4-Benzoylpiperazino, 4-(2-Furoyl)-piperazino oder 4-(2-Thienoyl)-piperazino.
  • Substituierte Niederalkylreste R2 bzw. R3 sind in erster Linie entsprechend substituierte Methylreste, z.B. Hydroxymethyl, Niederalkoxymethyl, Halogenmethyl, Niederalkoxycarbonylmethyl oder Cyanmethyl.
  • Diniedcralkylaminoniederalkylaniino ist z.B. 2-Dimethyiaminoäthyl-amno, 2-Diäthylaminoäthyl-amino oder 3-Dimethylaminopropyl-amino, während entsprechend durch Sauerstoff, Schwefel oder gegebenenfalls substituierten Stickstoff unterbrochenes Niederalkylenamino-niederalkylenamino z.B. 2.Pyrrolidinoäthyl-amino,2-Piperidinoäthyl-amino, 2-(4-Morpholino)-äthyl-amino oder 2-(4-Methyl-piperazino)-äthyl-amino darstellt.
  • I:in 1-Azaniederalkylenrest, den eine Aminogruppe R2 bzw. R3 zusammen i1it einem Nieteralkylenrest R1 bilden kann, ist in erster Linie l-Aza-,3-propylen, ferner 1-Aza-1,4-butylen, wobei in einem solchen Rest -las Aza-Stickstoffatom mit dem 2- bzw. 6-Ringkohlenstoffatom und das 'erknüp fungskohlenstof fatom mit dem Ringstickstoffatom das 1,4-Dihydropyridinrings verbunden ist.
  • Niederalkylsulfonyl ist z.B. Methylsulfonyl oder Aethylsulfonyl.
  • In einem. substituierten Niederalkoxycarbonyl ist der Substituent üb-Licherweise durch mindestens 2, vorzugsweise durch 2 oder 3 Kohlen-.toffatome voll Sauerstoff getrennt; solche Reste sind z.B. Hydroxyliederalkoxycrbonyl,wie 2-Hydroxyäthoxycarbonyl oder 2,3-Dihydroxypropyloxycarbonyl, Niederalkoxy-niederalkoxycarbonyl, z.B. 2-Methoxythoxycarbonyi, Diniederalkylamino-niederalkoxycarbonyl, z.B. 2-Dillethylaminoätioxycarbonyl, 2-Diäthylaminoäthoxycarbonyl oder 3-Dimethylaminopropyloxycarbonyl, Niederalkylenamino-niederalkoxycarbonyl, z.B. 2-Pyrrolidino-äthoxyearbonyl oder 2-Piperidino-äthoxycarbonyl, Morpholino-niederalkoxycarbonyl, z.B. 2-(4-Morpholino)-äthoxycarbonyl, oder N-Niederalkyl-piperazino-niederalkoxycarbonyl, z.B. 2-(4-Methylpiperazino)-äthoxycarbonyl.
  • Phenylniederalkoxycarbonyl ist z.B. Benzyloxycarbonyl oder 2-Phenyl-.ithoxy-carbonyl.
  • N,N-Niederalkylen-carbamoyl ist z.B. Pyrrolidinocarbonyl oder Piperidinocarbonyl, wobei entsprechende Reste, in welchen der Niederalk.lenteil durch Sauerstoff, Schwefel oder unsubstituierten oder substi'uierten Stickstoff unterbrochen ist, z.B. 4nMorpholinocarbonyl, 4-Thioinorpholino-carbonyl, l-Piperazinocarbonyl oder 4-Methyl---l-piperazino-carbonyl bedeutet.
  • Verbintungen der Formel I mit salzbildenden Gruppen, insbesondere entsprechenden basischen Gruppen,können in Form von Salzen, insbesondere von Säureadditionssalzen, in erster Linie entsprechenden pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen vorliegen. Solche Salze sind z.B. diejenigen mit Halogenwasserstoffsäuren, z.B. Chlorwasserstoffsäure der Bromwasserstoffsäure, ferner Salpetersäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder organischen Säuren, wie Carbonsäuren, z.B.
  • Essigsiure, Propionsäure, Glykolsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, HydroxJmaleinsäure, Methylmaleinsäure, Fumarsäure, Aepfelsäure, Weise säure, Zitronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Stlicylsäure, 4-Amino-salicylsiure, 2-Phenoxybenzoes'iure, 2-Acetoxytenzoes;ure, Emoonsäure, Nicotinsäure oder Isonicotinsäure, ferner Aminosäuren, oder organischen Sulfonsäuren, wie gegebenenfalls Hydroxy enthaltende Niederalkansulfonsäuren, z.B. Methansulfonsäure, Aethansulfonsäure, 2-Hydroxyäthansulfonsäure oder Aethan-1,2-disulfonsäure, oder Arylsulfonsäure, z.B. Benzolsulfonsäure, 4-Methyl-benzolsulfonsäure oder Naphthalin-2-sulfonsäure, oder anderen sauren organischen Substanzen, wie Ascorbinsäure.
  • Je nach Art der Substitution bzw. Substituenten können die Vcrbindungen der Formel I in Form von Gemischen von Racematen, von Racematen oder von optisch aktiven Antipoden vorliegen.
  • Die Verbindungen der Formel I und Salze von solchen Verbindurgen mi salzbildenden Eigenschaften besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, vor allem im cardiovasculären Bereich. Sie zeigen insbesolldere antihypertensive Wirkungen, die sich beispielsweise an der renalhypertonischien Ratte in Anlehnung an die von Byrom and Wilson, J. Physiol.
  • (London), Bd. 93, S. 301 (1938), Gerold et al., Helv. Physiol.
  • Phirmacol. Acta, Bd. 24, S. 58 (1966), and Goldblatt et al., J.
  • Ex)tl. Med., Bd. 59, S. 347 (1934) beschriebene Testanordnung in Dosen von etwa 10 mg/kg p.o. nachweisen lassen. So bewirkt z.B. die über 4 Tage erfolgende orale Verabreichung einer Tagesdosis von jeweils 10 mg/kg einer Verbindung der Formel I an der renalhyper toxischen Ratte eine Blutdrucksenkung von ca. 40 mm Hg. Die blltdrucksenkende Wirkung kann auch an der narkotisierten Katze bei in-ravenöser Verabreichung von Dosen ab etwa 0,01 mg/kg gezeigt werden. So wird z.B. nach einmaliger Verabreichung von 0,3 mg/kg i.v.
  • einer Verbindung der Formel I an der narkotisierten Katze unmittelbar nach der Injektion eine Blutdrucksenkung von 55 mg Hg beobachtet, di etwa 3 Stunden anhält.Bei einmaliger Gabe von 1 mg/kg i.v.
  • an der narkotisierten Katze beträgt die Blutdrucksenkung unmitteJbar nah der Lnjektion 94 mm Hg, während 6 Stunden nach Verabreichung di Senkung des Blutdrucks noch 36 mm Hg beträgt.
  • Die neuen Verbindungen der Formel 1 wirken ausserdem coronardilatierend, wie sich am isolierten Meerschweinchenherzen in Konzentrationen ab etwa 0,002 µ Mol nachweisen lässt.
  • Die neuen Verbindungen der Formel I zeichnen sich ferner dadurch aus, dass sie einen negativ inotropen Effekt erst bei solchen Konzentrationen bewirken, die weit über den coronardilatierend wirksamen Konzentrationen liegen. Die negativ inotrope Wirkung lässt sich erst von der relativ hohen Konzentration von etwa 3µ Mol/L an als Hemmung der Kontraktionskraft des isolierten, mit konstanter Frequenz gereizten Meerschweinchenvorhofs nachweisen.
  • Ferner bewirken die neuen Verbindungen der Formel I eine Senkung der Kontraktionsfrequenz des isolierten, spontan schlagenden Meerschweinchenvorhofs in einer Konzentration ab etwa 0,01 lu Mol/L.
  • Die neuen Verbindungen zeichnen sich deshalb in erster Linie durch hohe Wirkungsstärke als Coronardilatatoren und blutdrucksenkende Mittel bei relativ schwach ausgeprägter negativ inotroper Wirkung atls. Aufgrund dessen kann damit gerechnet werden, dass die Gefahr, als unerwünschte Nebenwirkung eine Verminderung der Herzleistung zii verursachen, nur sehr gering ist.
  • Ferner zeichnen sie sich durch chemische Beständigkeit und, im Vergleich zu den cardiovasulären Wirkungen, durch relativ niedrige Toxizitäten aus.
  • V-rbindungen der Formel I und Salze von solchen Verbindungen mit s.lzbildenden Eigenschaften können daher z.B. als Coronardilatttoren und Vasodilatatoren zur Behandlung von cardiovasculären Krankheitszuständen, wie Angina pectoris und ihre Folgen, Gefässspasmen, hohem Blutdruck und Herzinsuffizienz Verwendung finden.
  • Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung anderer, insbesondere pharmazeutisch wirksamer Verbindungen.
  • Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel I, ii< welchen Th durch ein, zwei oder drei Bromatome oder vorzugsweise ein, zwei oder drei Chloratome substituiertes Thienyl, insbesondere 2-Thienyl bedeutet R1 Wasserstoff, Niederalkyl, Diniederalkylamino-niederalkyl, Niederalkylenaminoniederalkyl, Morpholinoniederalkyl, Thiomorpholinoniederalkyl, Piperazinoniederalkyl oder 4-Niederalkyl-piperazinoniederalkyl darstellt, einer der Reste R2 und R3 Niederalkyl bedeutet, und der andere für Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Halogenniederalkyl, Niederalkoxycarbonylniederalkyl, Carbamoylniederalkyl, N-Niederalkylcarbamoylniederalkyl, N,N-Diniederalkylcarbamoylniederalkyl, Cyanniederalkyl, Aminoniederalkyl, Niederalkylaminoniederalkyl, Diniederalkylaminoniederalkyl, Niederalkylenaminoniederalkyl, Morpholinoniederalkyl, Thiomorpholinoniederalkyl, Piperazinoniederalkyl, 4-Niederalkyl-piperazino-niederalkyl, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, N,N-Diniederalkylcarbamoyl, Cyan,-Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylaminoniederalkylamino, Niederalkylenamino-niederalkylamino, Morpholinoniederalkylamino, Diniederalkylamino, Niederalkylenamino, (2-Oxo-1-imidazolidinyl)-niederalkylenamino, Morpholino, Thiomorpholino, 'ipera.ino, 4-Niederilkyl-piperazino, 4-Niederalkanoyl-piperazino, 4-Benzoyl-piperazino, 4-Furoyl-piperazino oder 4-Thienoyl-piperazino bedeutet, wobei eine Aminogruppe R2 bzw. R3 auch mit einem Niederalkylrest Rt verbunden sein und mit diesem zusammen einen l-Aza-niederalkylenrest bilden kann, dessen Stickstoffatom mit dem 2- bzw. 6-Ringohlenstoffatom des 1,4-Dihydro-pyridinrings verbunden ist, md jeder der Reste Ac1 und Ac2 unabhängig voneinander für Niederalkanoyl, unsubstituiertes oder durch Niederalkyl, Niederalkoxy md/oder Halogen substituiertes Benzoyl, Niederalkylsulfonyl, insubstituiertes ode durch Niederalkyl, Niederalkoxy und/oder {alogelt substituiertes Phenylsulfonyl, Niederalkoxycarbonyl, Iyroxrniederalkoxycarbonyl, Niederalkoxyniederalkoxycarbonyl, Aminoniederalkoxycarbonyl, Niederalkylaminoniederalkoxycarbonyl, Diniederalkylaminoniederalkoxycarbonyl, N-Niederalkyl-N-phenylniederalkyl-aminoniederalkoxycarbonyl, (N-Niederalkyl-N-phenylniederalkyl-amino)-Chenyl-niederalkoxycarbonyl, Niederalkylenaminoniederalkoxycarbonyl, 4orpholinoniederalkoxycarbonyl, Thiomorpholinoniederalkoxycarbonyl, Piperazinoniederalkoxycarbonyl, 4-Niederalkyl-piperazino-niederalkoxycarbonyl, unsubstituiertes oder durch Niederalkyl, Niederalkoxy und/ vder Halogen substituiertes Phenylniederalkoxyc arbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkyl-carbamoyl, N,N-Diniederalkyl-carbamoyl, N,N-Niederalkylen-Carbamoyl, Morpholinocarbonyl, Thiomorpholinocarbonyl, Piperazinocarbonyl der 4-Niederalkyl-piperazinocarbonyl steht, mit der Massgabe, dass Ac2 von Carbamoyl, N-Niederalkyl-carbamoyl, N,N-Diniederalky carbamoyl, N,N-Niederalkylencarbamoyl, Morpholinocarbanoyl, Thiomorpholinocarbonyl, iperazinocarbonyl oder 4-Niederalkyl-piperazinocarbonyl verschieden ist, wenn R3 EIyelroxymethyl ist, oder Salze, insb8-ionderc pharmazeutisch verwendbare Salze von solchen Verbindungen mit salzbildendelt Gruppen, in erster Linie Säureadditionssalze, wie pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze von solchen Verbindungen mit salzbildenden basischen Gruppen.
  • Die Erfindung betrifft in erster Linie Verbindungen der Formel I, worin Th durch ein, zwei oder drei Chloratome substituiertes 2-Thienyl bedeutet, R1 Wasserstoff, Niederalkyl, 2-Diniederalkylamino-niederalkyl, 2-Niederalkylenamino-niederalkyl oder 2-(4-Morpholino)-niederalkyl darstellt, einer der Reste R2 und R3 für Niederalkyl steht, und der andere Wasserstoff' Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Halogenniederalkyl, Niederalkoxycarbonylniederalkyl, Cyanniederalkyl, Diniederalkylaminoniederalkyl, Niederalkoxycarbonyl, Cyan, Amino, (4-Morpholino)-niederalkylamino, Niederalkylenamino, (2-Oxo-l-imidazolidinyl)-niederalkylenamino oder 4-(2-Furoyl)-piperazino bedeutet, wobei eine Aminogruppe R2 bzw. R3 mit einem Niederalkylrest R1 verbunden sein und mit diesem zusammen einen 1-Aza-niederaikylenrest bilden kann, dessen Azastickstoffatom mit dem 2- bzw. 6-Ringkohlenstoffatom des 1,4-Dihydro-pyridinrings verbunden ist, und jeder der Reste Ael und Ac2 unabhängig voneinander für Niederalkanoyl, Niederalkylsulfonyl, Niederalkoxyt carbonyl, Hydroxyniederalkoxycarbonyl, Niederalkoxyniederalkoxycarbonyl, Diniederalkylaminoniederalkoxycarbonyl, N-Niederalkyl-N-phenylniederalkyl-aminoniederalkoxycarbonyl, (N-Niederalkyl-N-phenylniederalkylamino)-phenyl-niederalkoxycarbonyl, Niederalkylenaminoniederalkoxycarbonyl, (4-Morpholino)-niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkyl-carbamoyl, N,N-Diniederalkyl-carbamoyl, N,N-Niederalkylencarbamoyl oder 4-Morpholinocarbonyl steht, wobei Niederalkyl, Niedealkoxy und Niederalkanoyl bis und mit 4 Kohlenstoffatome, Niederalkylen 4 oder 5 Kettenkohlenstoffatome, l-Aza-niederalkylen 2 oder 3 Kettenkohlenstoffatome enthalten, mit der Massgabe, dass Ac2 von CaitbamoyJ, N-Niederalkyl-carbamoyl, N,N-Diniederalkyl-carbamoyl, N,N-Niederalk!lencarbamoyl oder 4-Morpholinocarbonyl verschieden ist, wenn R3 Hydrox methy] ist, oder Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare Sal;e von : solcher Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, in erster Linie Säurfaddititnssalze, besonders pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze von solche Verbindungen mit salzbildenden basischen Aminogruppen.
  • Die Erfindung betrifft ganz besonders Verbindungen der Formel I, worin Th für Monochlor-2- oder 3-thienyl, 3,4-Dichlor-2-thienyl oder 3,4,5-Trichlor-2-thienyl steht, R1 insbesondere Wasserstoff, ferner Niederalkyl, 2-(Diniederalkylamino)-niederalkoxycarbonyl, 2-(Niederalkylenamino)-niederalkyl oder 2-(4-Morpholino)-niederalkyl, besonders. 2-(4-Morpholino)-äthyl bedeutet, einer der Reste R2 und .R3 Niederalkyl, insbesondere Methyl darstellt, und der andere Niederalkyl, besonders Methyl, Hydroxyniederalkyl, besonders Hydroxymethyl, Halogenniederalkyl, insbesondere Chlormethyl, 2-(Diniederalkylaulino)-niederalkyl, insbesondere 2-(Diniederalkylamino) -Methyl, Niederalkoxycarbonyl, besonders Aethoxycarbonyl, Cyan, Amino, (4-blorpholino)-niederalkylamino, besonders 2-(4-Morpholino)-äthylamino, Niederalkylenamino, besonders Pyrrolidino, (2-Oxo-l-imidazolidinyl)-niederalkylenamino, besonders 4-(2-Oxo-l-imidazolidinyl)-piperidino, oder 4-(2-Furoyl)-piperazino bedeutet, wobei eine Aminogruppe R2 bzw.
  • R3 mit einem Niederalkylrest R1 verbunden und zusammen mit diesem einen l-Azaniederalkylenrest, insbesondere l-Aza-1,3-propylen bilden kann, dessen Azastickstoffatom mit dem 2- bzw. 6-Ringkohlenstoffatom des J >4-Dihydro-pyridinrings verbunden ist, und jeder der Reste Acl und Ac2 unabhängig voneinander Niederalkanoyl, z.B.-Acetyl, Niederalkylsulfonyl, z.B. Methylsulfonyl oder Aethylsulfonyl, Niederalkoxycarbonyl, besonders Methoxycarbonyl, Aethoxycarbonyl, n-Propyloxycarbonyl, Isopropyloxycarbonyl oder n-Butyloxycarbonyl, 2-Niederalkoxy-niederalkoxy-carbonyl, insbesondere 2-Methoxyäthoxy-carbonyl, Diniederalkylamino-niederalkoxycarbonyl, wie 2-Dimethylaminoäthoxycarbonyl, 2-Diäthylaminoäthoxy-carbonyloxy oder 3-Dimethylaminopropyloxy-carbonyl, oder N-Niederalkyl-N-phenylniederalkyl-amino-niederalkoxycarbonyl, z.B. 2-(N-Benzyl-N-methylamino) -äthoxy-carbonyl, (N-Niederalkyl-N-phenylniederalkyl-amino)-phenyl-niederalkoxycarbonyl, z.B. 2-(N-Benzyl-N-methylamino)-1-phenyl-äthoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkyl-carbamoyl, z.B. N-Nethyl-carbamoyl, N,N' -Diniederalkyl-carbamoyl, z.B. N,N-Dimethyl-carbamoyl, oder 4-Morpholinocarbonyl bedeutet, wobei Niederalkyl, Niederalkoxy und Niederalkanoyl bis und mit 4 Kohlenstoffatome, Niederalkylen 4 oder 5 Kettenkohlenstoffatome, l-Aza-niederalkylen 2 oder 3 Kettenkohlenstoffatome und 2-Oxa-1-oxo-niederalkylen 2 Kettenkohlenstoffatome enthalten, mit der Massgabe, dass Ac2 von Carbamoyl, N-Niederalkyl-carbamoyl, N,N'-Diniederalkylcarbamoyl oder 4-Morpholinocarbonyl verschieden ist, wenn R3 Hydroxymethyl ist, oder Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare Salze von solchen Verbindungen, in erster Linie Säureadditionssalze, wie lharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze von solchen Verbindungen mit salzbildenden basischen Gruppen.
  • Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel I, worin Th für 4- oder 5-Chlor-2-thienyl, 2-Chlor-3-thienyl oder 3,4-Dichlor-2-thienyl steht, R1 Wasserstoff, ferner 2-(4-Morpholino)-äthyl bedeutet, einer der Reste R2 und R3 Methyl darstellt, und der andere in erster Linie Methyl, ferner Hydroxymethyl, Niederalkoxycarbonyl, Cyan oder Amino bedeutet, und jeder der Reste Acl und Ac2 unabhängig voneinander Niederalkanoyl, insbesondere Acetyl, oder Niederalkylsulfonyl, z.B. Aethylsulfonyl, in erster Linie jedoch Niederalkoxycarbonyl, z.B. Methoxycarbonyl, Aethoxycarbonyl 9 n-Pro2yloxyearbonyl, Isopropyloxycarbonyl oder Isobutyloxycarbonyl, ferner N-Niederalkyi-N-phenylniederalkyl-amino-niederalkoxycarbonyl> 2-(N-Benzyl-N-methylamino)-äthoxycarbonyl,(N-Niederalkyl-N-phenylniederalkyl-amino)-phenyl-niederalkoxycarbonyl, z.B. 2-(N-Benzyl-N-methylamino)-l-phenyl-äthoxycarbonyl, ferner Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, z.B. N-Methylcarbamoyl, oder N,N-Diniederalkyl-carbamoyl, z.B. N,N-Dimethylcarbamoyl, wobei Niederalkyl, Niederalkoxy und Niederalkanoyl bis und mit 4 Kohlenstoffatome enthalten, darstellt, mit der Massgabe, dass Ac2 von Carbamoyl, N-Niederalkyl-carbamoyl oder N,N'-Diniederalkyicarbamoyl verschieden ist, wenn R3 Hydroxymethyl ist, oder Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare Salze von solchen Verbindungen, in erster Linie Säureadditionssalze, wie pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze von solchen Verbindungen mit salzbildenden basischen Gruppen.
  • Die Erfindung betrifft insbesondere die in den Beispielen beschriebenen spezifischen Verbindungen.
  • Die Verbindungen der Formel I und Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften können in an sich bekannter Weise hergestellt werden, indem man z.B.
  • a) eine Verbindung der Formel worin einer der Reste X und Y für die Gruppe der Formel NH-R1 steht und der andere Hydroxy oder die Gruppe der Formel -NH-R1 bedeutet, oder ein Tautomeres davon oder ein entsprechendes Tautomerengemisch ringschliesst, oder b) ein Verbindung der Formel Th-CHO (III) oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat davon mit einer Verbindung der Formel oder einem Tautomeren davon oder einem entsprechenden Tautomerengemisch umsetzt, oder c) in einer Verbindung der Formel in welcher einer der Reste Acl und Ac2 einen in einen Rest Ac1 bzw. Ac2 überführbaren Rest bedeutet, und der andere Ac1 bzw. Ac2 oder einen in o o Ac1 bzw. Ac2 überführbaren Rest bedeutet, den Rest Ac1 und/oder Ac2 in einen Rest Ac und/oder Ac2 überführt, oder d) eine Verbindung der Formel worin alk Niederalkyliden, ausgenommen Methylen, z.B. Aethyliden, oder Niedetalkylen z.B. 1,2-Aethylen bedeutet, mit einem Amin der Formel oder I iner eine solche Verbindung unter den Reaktionsbedingungen abgebenden Verbindung, worin R5 Wasserstoff oder Niederalkyl, R6 Niederalkyl, oder R5 und R6 zusammen mit dem Stickstoffatom gegeb(nenfalls durch Sauerstoff, Schwefel oder unsubstituierten oder, z.B. durch Niederalkyl, substituierten Stickstoff unterbrochenes N,N-Niederalkylen bedeuten, umsetzt, wobei in den obigen Ausgangsstoffender Formeln II, IV, V und VI, die,sofern sie salzbildende Eigenschaften aufweisen, auch in Form ihrer Salze verwendet werden können, die Reste Th, R1, R2, R3, Acl und Ac2 die unter der Formel I gegebenen Bedeutungen haben, und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel 1 umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung der Formel I mit salzbildenden Eigenschaften in ein Salz umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Gemisch von Isomeren in die einzelnen Isomeren auftrennt.
  • Salze von Ausgangsstoffen sind z.B. solche mit anorganischen Säuren, etwa Mineralsäuren, z.B. Salzsäure, Phosphorsäure oder Kohlensäure, otier mit organischen Säuren, z.B. Essigsäure.
  • Ueblicherweise werden die in der Verfahrensvariante a) verwendeten Aulgangss-offe der Formel II in situ gebildet und der verfahrensgemesse Ringschluss kann unter den Reaktionsbedingungen für die Herstellung des Ausgangsmaterials stattfinden. So kann man die Ausgangsstoffe der Formel II und unter den Reaktionsbedingungen üblicherweise aLch die entsprechenden Endprodukte der Formel I erhalten, indem man aa) eine Verbindung der Formel III oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat davon mit einer Verbindung der Formel einer Verbindung der Formel und einer Verbindung der Formel R1-NH2 (X) umsetzt, oder ab) eine Verbindung der Formel III oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat davon mit einer Verbindung der Formel und einer Verbindung der Formel IX umsetzt, odei- ac) eine Verbindung der Formel III' oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat davon mit einer Verbindung der Formel und einer Verbindung der Formel VIII oder XI umsetzt, oder ad) eine Verbindung der Formel X mit einer Verbindung der Formel und einer Verbindung der Formel IX umsetzt, oder ae) eine Verbindung der Formel X mit einer Verbindung der Formel und einer Vebindung der Formel VIII oder XI umsetzt, oder af) eine Verbindung der Formel X mit einer Verbindung der Formel umsetzt, oder ag) eine Verbindung der Formel XI mit einer Verbindung ler Fomel XIV oder der Formel umsetzt, oder ah) eine Verbindung der Formel XII mit einer Verbindung der Formel XIII oder mit einer Verbindung der Formel umsetzt. Dabei können mit Ausnahme der Verbindungen der Formeln III md X die Verbindungen der Formeln VIII, IX und XI bis XVII in Form on Tautomeren davon oder in Form von Tautomerengemischen verwendet werden Ausgangs stoffe der obigen Formeln mit salzbildenden Eigenschafzen können auch in Form von Salzen verwendet werden. Ferner haben in den obgenannten Verbindungen die Gruppen Th, R1, R2, R3, Acl und Ac2 die im Zusammenhang n:it der Formel I gegebenen Bedeutungen.
  • 'eaktionsfähige funktionelle Derivate des Aldehyds der Formel III sind u.a. die entsprechenden Acetale, d.h. die entsprechenden dihalogen-substituierten Di-(veräthertes Hydroxy)-methyl-thiophen-Verbindungen, wie Diniederalkyl-, z.B. Dimethyl- oder Diäthylacetale, Acylale, z.B. die entsprechenden Di-Acyloxymethyl- oder Di-Halogenmethyl-thiophen-Verbindungen, wie Diniederalkanoylacylale, z.B.
  • Diacetylacylale, oder die entsprechenden Dihalogen-, z.B. Dichlor-oder Dibrom-Verbindungen, ferner Additionsverbindungen, wie solche mit einem Alkalimetail-, z.B. Kaliumhydrogensulfit.
  • Eine Verbindung der Formel X oder VII kann auch in Form eines, diese Verbindung in situ abgebenden Mittels, z.B. Ammoniak in Form eines Ammoniumsalzes, wie Ammoniumacetat oder Ammoniumhydrogencarbonat , oder einer Leichtmetall-, z.B. Alkalimetallverbindung, wie Natriumamid oder Lithium-N-methylamid verwendet werden.
  • Bei der Ringschlussreaktion a), sowie den Kondensationsreaktionen aa) bis ah) zur Herstellung des üblicherweise in situ gebildeten Ausgangsmaterials für die Ringschlussreaktion, handelt es sich um Varianten der Dihydropyridinsynthese von Hantzsch. Bei der Variante aa) werden insgesamt drei Moleküle Wasser abgespalten; bei weiteren Varianten tritt teilweise an die Stelle der Wasserabspaltung eine Additionsreaktion,'d.h. die Wasserabspaltung erfolgt schon bei der Herstellung von einem oder von zwei Ausgangs stoffen. Bei der Umsetzung von Verbindungen der Formel III mit Verbindungen der Formeln XII und IV gemäss ac), von Verbindungen der Formel XI mit Verbindungen der Formel XVI gemäss ag), oder von Verbindungen der Formel XII mit Verbindungen der Formel XVII gemäss ah) wird zusätzlich zu bzw. anstelle von Wasser eine Verbindung der Formel X abgespalten. Falls nach der Variante aa) Verbindungen der Formel I hergestellt werden sollen, in denen sich R2 und R3 und/oder Acl und Ac2 jeweils voneinander unterscheiden, können Nebenprodukte entstehen, die in 3- und 5-Stellung und/oder den 2- und 6-Stellungen die gleichen Substituenten enthalten. Durch nicht-gleichzeitiges Zusammengeben der Reaktionsteilnehmer kann die Bildung solcher Nebenprodukte indessen herabgesetzt werden, indem man einen bestimmten Reaktionsverlauf fördert, der in situ gemäss einer andern Variante verläuft, da entsprechend der gestaffelten Zugabe der Reaktionskomponenten z.B.
  • zunächst eine Verbindung der allgemeinen Formel XI oder der Formel XII entstehen kann.
  • Die verfahrensgemässen Ringschluss- bzw. Kondensationsreaktionen werden in an sich bekannter Weise durchgeführt, falls notwendig, in Gegenwart eines Kondensationsmittels, insbesondere eines basischen Kondensationsmittels, wie eines Ueberschusses einer basischen Reaktion komponente oder einer zusätzlichen, z.B. organischen Base, wie Piperidin oder Aethyl-diisopropylamin, oder eines Metallalkoholats, wie Alkalimetall-niederalkoxids, oder falls eine Verbindung der Formel X als eine solche mit einem Leichtmetall, etwa als Natriumamid oder Lithium-N-methyllmid, vorliegt, in Gegenwart saurer Mittel, etwa einer organischen Carbonsäure, z.B. Essigsäure, und/oder eines geeigneten Dehydratisierungs-oder Wasser-aufnehmenden Mittels, ferner üblicherweise in Gegenwart eines inertes organischen Lösungsmittels und bei Reaktionstemperaturen im Bereich von etwa Raumtemperatur bis etwa 1500C, insbesondere bei Siedetemperatur des Lösungsmittels. Gegebenenfalls erfolgt die Umsetzung in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre, und/oder, z.B. bei Verwendung eines niedrigsiedenden Lösungsmittels und/oder eines Ausgangsstoffes der Formel X, im geschlossenen Gefäss unter erhöhtem Druck.
  • Die Verfahrensvariante b) wird in an sich bekannter Weise durchgeführt, Ein Derivat des Aldehyds der Formel III kann eines der oben genannten, z.B. die entsprechende Dihalogenmethyl-Verbindung sein. Die Umsetzung wird in Ab-, vorzugsweise jedoch in Anwesenheit eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels oder eines entsprechenden Gemisches und/oder eines Kondensationsmittels durchgeführt, wobei man unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder vorzugsweise unter Erwärmen, z.B. in einem Temperaturbereich von etwa 00 bis etwa 2000, vorzugsweise von etwa 400 bis etwa 1500, und, falls notwendig, in einem geschlossenen Gefäss, gegebenenfalls unter Druck und/oder einer Inertgasatmosphäre arbeitet.
  • Ausgangs stoffe der Formel IV sind beispielsweise durch Umsetzung einer 3-(Rl-Amino)-R2-acrylsäure mit einer R3-Carbonyl-essigsäure oder vorzugsweise einem Derivat, wie einem Niederalkylester davon zugänglich; oder aber man setzt ein Gemisch einer R2-Carbonyl-essigsäure und einer R3-Carbonylessigsäure oder vorzugsweise einem Derivat, wie einem Niederalkylester davon, mit einem Amin der Formel R1-NH2 (X) um, wobei die in diesen Fällen gcbildeten Ausgangsstoffe in situ, d.h. im Reaktionsgemisch vorliegend zur weiteren Umsetzung mit dem Aldehyd der Formel III verwendet werden können.
  • Ausgangs stoffe der Formel V können entsprechend dem bzw. den in ihnen enthaltenen Rest(en)Ac10 und/oder Ac20 beispielsweise Carbonsäuren (Ac10 0.
  • und/oder Ac2 ist Carboxyl) ,Carbonsäureanhydride, insbesondere gemischte Anhydride, wie Säurehalogenide, z.B. -chloride oder -bromide (Ac10 und/oder Ac20 ist Halogencarbonyl, z.B. Chlor- oder Bromcarbonyl), weiter aktivierte Ester, z.B. Cyanomethylester (Ac10 und/oder Ac20 ist Cyanmethoxycarbonyl), sein; diese können, gegebenenfalls in Gegenwart von Kondensationsmitteln, durch Behandeln mit einem Alkohol, wie einem unsubstituierten oder substituierten Niederalkanol, oder einem reaktionsfähigen Derivat davon, z.B. einem entsprechenden Alkoholat, wie Alkalimetallalkoholat, freie Carbonsäuren auch durch Umsetzen mit geeigneten Diazo-Verbindungen, wie unsubstituierten oder substituierten Diazoniederalkanen, und in Verbindungen der Formel I umgewandelt werden, in denen Ac1 und/oder Ac2 den Acylrest eines Monoesters der Kohlensäure darstellt. Solche Verbindungen können ebenfalls erhalten werden, wenn als Ausgangsstoffe Salze, insbesondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze der freien Carbonsäuren verwendet und diese mit reaktionsfähigen Estern von Alkoholen, wie unsubstituierten oder substituierten Niederalkanolen, wie entsprechenden Halogeniden, z.B. Chloriden, Bromiden oder Iodiden, oder organischen Sulfonsäureestern, z.B. Niederalkansulfonsiure- oder Arensulfollsäureestern, wie Methansulfonsäure- bzw. p-Toluolsulfonsäureestern, behandelt werden, oder wenn man entsprechende hydrolysierbare Imidoester, wie entsprechende Imido-niederalkylester, zu den Estern hydrolysiert.
  • Die Umsetzung von freien Carbonsäuren mit Alkoholen,wie unsubstituirten oder substituierten Niederalkanolen,erfolgt vorteilhaft in Gegenwart eines sauren,wasserabspaltenden Katalysators, wie einer Protonensäure, z.B. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-oder Borsäure, Benzolsulfon- oder Toluolsulfonsäure, oder einer Lewissäure, z.B. von Bortrifluorid-Aetherat, in einem Ueberschuss des eingesetzten Alkohols und/oder in einem inerten Lösungsmittel, erforderlichenfalls unter destillativer, z.B. azeotroper, Entfernung des bei der Reaktion freigesetzten Wassers. Weiter kann man die Umsetzungen auch in Gegenwart von wasserbindenden Kondensationsmitteln, wie geeignet substituierten Carbodiimiden, z.B. N,N'-Diäthyl-, N,N'-Dicyclohexyl- oder N-Aethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid, in inerten organischen Lösungsmitteln, durchführen. Gemischte Anhydride, insbesondere Säurehalogenide, werden beispielsweise in Gegenwart säurebindender Mittel, z.B. organischer, insbesondere tertiärer Stickstoffbasen, wie Triäthylamin, Aethyldiisopropylamin oder Pyridin, oder auch anorganischer Basen, z.B. von Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxiden oder -carbonaten, wie Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxid bzw. -carbonat, mit Alkoholen oder mit Alkoholaten, z.B. Alkalimetallniederalkoxiden, umgesetzt.
  • Die Unsetzungen von reaktionsfähigen Estern, z.B. Cyanmethyl- oder Pentachlorphenylestern, mit Alkoholen werden beispielsweise in einem gegenüber den Reaktionsteilnehmern inerten Lösungsmittel im Temperaturbereich von etwa 0°C bis etwa 120°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur bis etwa 600C, durchgeführt.
  • Die Hydrolyse von Imidoester-, insbesondere Imidoniederalkylester-Ausgangsstoffen, erfolgt beispielsweise mittels wasserhaltiger Mineralsäuren, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, wobei man z.B. die bei der Addition von Chlorwasserstoff an Nitrile und Umsetzung mit wasserfreien Alkoholen, insbesondere unsubstituierten oder substituierten Niederalkanolen, erhaltenen Lmidoestersalze, z.B. -hydrochloride,nach Zusatz von Wasser direkt zu den entsprechenden Estern hydrolysieren kann.
  • Man kann Ester z.B. auch aus einem Gemisch von Nitril, Alkohol und Schwefelsäure mit geeignetem Wassergehalt ohne Isolierung des in situ entstandenen Imidoesters die gewünschte Esterverbindung der Formel erhalten.
  • Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der Reste Ac und Ac2 den Acylrest einen Kohlensäuremonoamids darstellt, kann man aus Verbindungen der Formel V erhalten, in denen AcO und/od er Ac°2 für Carboxylgruppen, Säureanhydridgruppen, wie Halogencarbonyl, z.B. Chlorcarbonyl, oder aktivierte Estergruppen, wie Cyanmethoxycarbonyl, stehen, indem man solche Ausgangsstoffe, gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels, mit Ammoniak oder einem Ammoniak abgebenden Mittel oder einem N-mono- oder N,N-disubstituierten Amin umsetzt.
  • Diese Umwandlungen von Carboxy- und geeignet funktionell abgiwandelten re.lktionsfähigen Carboxygruppen in entsprechende Carbamoylgruppen werden in an sich bekannter Weise, z.B. nach den für die Bildung der Estergruppen beschriebenen Verfahren, durchgeführt.
  • Verbindungen der Formel I, in welchen mindestens eine der Gruppen Acl und Ac2 für Carbamoyl steht, kann man, ausgehend von Verbindungen der FormelV, inwelchen einerder Reste Acl undAc2 Cyan darstellt, ebenfalls erhalten. Solche Ausgangss,offe können hydrolytisch, vorzugsweise unter sauren oder basischen Bedingungen, z.B. in Gegenwart eines Alkalimetall-, wie Natriumhydroxids, und, wenn erwünscht, von Wasseistoffperoxid in einem wässrig-alkoholischen Lösungsmittel, wie wässrigem Aethanol, in die gewünschten Verbindungen der Formel I mit mindestens einer Carbamoylgruppe Ac1 bzw. Ac2 übergeführt werden.
  • Ausgangsstoffe der Formel V mit freier Carboxylgruppe Ac10 und/oder Ac20 können z.B. erhalten werden, indem man den entsprechenden 2-Cyanoäthylester herstellt, wobei man z.B. in einem der vorstehend beschriebenen Verfahren ab) oder ag) eine Verbindung der Formel XIeinsetzt, in der eine 2-Cyanoäthoxycarbonylgruppe ist; z.B. kann man einen, gegebenenfalls in der Aminogruppe entsprechend der Definition für R1 substituierten 3-Aminocrotonsäure-2-cyanoäthylester mit den übrigen Reaktionskomponenten umsetzen,und anschliessend die so erhaltene 2-Cyan«-äthylester -Verbindung unter milden Bedingungen, z.B. mittels wässrirem oder wässerig-niederalkanolischem l-n. Natriumhydroxid bei Raumemper;ltur, zur freien Carbonsäure spalten. Letztere kann, falls notendic,in an ich bekannter Weise in die gewünschten reaktionsfähiren feiktionellen Derivate übergeführt werden.
  • Die als Ausgangsstoffe für die Verfahrensvariante c) ebenfalls in Betracht kommenden Nitrilverbindungen der Formel V können z.B. analog zu einer der Verfahrensvarianten aa) bis ah) hergestellt werden, indem man Ausgangsstoffe verwendet, die anstelle des Restes Acl und/oder Ac2 eine Crangruppe enthalten, wie beispielsweise anstelle einer Verb in dung dzr Formel XII 3-Aminocrotonitril oder dessen, den Definitionen von R1 und/oder R entsprechenden Derivate.
  • 1 2 Die Verfahrensvariante d) wird üblicherweise in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungsmittels, wie eines Alkohols, z.B.
  • Niederalkanols, wie Methanol oder Aethanol (wobei man bei Verwendung von usganDstoffen der Formel VI,die eine mit einem Alkohol, z.B. Niederalkanol, veresterte Carboxygruppe, z.B. als Gruppe Acl aufweisen, den gleichen Alkohol als Lösungsmittel verwendet), und bei erniedrigter oder vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, z.B. in einer Temperaturspanne von etwa 0° bis etwa 150° durchgeführt. Dabei arbeitet man bei Verwendung von leichtflüchtigen Verbindungen der Formel X vorzugsweise in einem geschlossenen Gefäss und, wenn notwendig, unter einer Inertgasatmosphäre.
  • Ausgangsstoffe der Formel VI können direkt unter den Reaktionsbedingungen eines der oben genannten Verfahren erhalten werden. Verwendet man z.B.
  • in der Reaktionsvariante ab) ein Ausgangsmaterial der Formel IX, worin R3 für Hydroxyniederalkyl, z.B. Hydroxymethyl, oder Halogenniederalkyl, z.B. Chlormethyl, steht, und Ac2 eine veresterte Carboxygruppe, wie Niederalkoxycarbonyl, z.B. Methoxycarbonyl, bedeutet, und fülirt die Reaktion bei erhöhter Temperatur z.B. in einem Bereich von 50-2000, insbesondere 80-180° durch, so kann man direkt zu Ausgangsstoffen der Formel VI gelangen.
  • Die obigen Reaktionen können unter an sich bekannten Reaktionsbedingungen,in Ab- oder üblicherweise Anwesenheit von Lösungs- oder Verdünnungsmitteln, je nach Art der Reaktion und/oder Reaktionsteilnehmer bei erniedrigter oder erhöhter Temperatur, z.B. im Temperaturbereich von etwa -100C bis etwa 200°, unter atmosphärischem Druck oder in einem geschlossenen Gefäss, gegebenenfalls unter Druck, und/oder in einer inerten Atmosphäre, z.B. unter einer Stickstoffatmosphäre, durchgeführt werden.
  • Die in den Verfahrensvarianten verwendeten Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.
  • Verfal,rensgemäss erhältliche Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise in andere Verbindungen der Formel I umgewandelt werden.
  • So kann man z.B. in Verbindungen der Formel I, worin R1 für Wasser stoff steht, durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der, Formel R1-OH (XVIII) einen organischen Rest R1 einführen und so zu Verbindungen der Formel I gelangen, worin R1 von Wasser stoff verschieden ist.
  • Reaktionsfähige Ester von Verbindungen der Formel XIX, z.B. von unsubstituierten oder substituierten Niederalkanolen sind solche mit starken, anorganischen oder organischen Säuren; dabei. kommen beispiel seise die entsprechenden ilalogenide, insbesondere Chloride, Bromide oder Jodide, ferner Sulfate, wei.ter Niederalkansulfonsäure-oder Arensulfonsäureester, z.B. Methansulfonsäure-, Benzolsulfonsäure-oder p-Toluolsulfonsäureester, in Betracht. Die Umsetzung wird, falls notwenlig, unter Kühlen oder Erwärmen, z.B. in einem Temperaturbereich von etua 0°C vis etwa 100°C, in Gegenwart eines geeigneten basischen Kondensationsmittels, z.B. eines Alkalimetalls, Alkalimetallamids oder -hydrids, oder eines Alkalimetallniederalkoxids, wie Natrium- oder Walium-methoxid, -äthoxid oder tert.-butoxid, in An- oder Abwesenheit eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels, bei erniedrigter oder erhöhter Temperatur, z.B. in einem Temperaturbereich von etwa 0°C bis etwa 100°C, und/oder unter atmosphärischem Druck oder in einem geschlossenen Gefäss durchgeführt.
  • Vorzugsweise verwendet man in solchen N-Substituierungsreaktionen in erster Linie Verbindungen der Formel I, die keine Hydroxy- und/oder andere Aminogruppen als Substituenten aufweisen, da diese unter Umständen ebenfalls mit dem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel XVIII in Reaktion treten können.
  • Ferner können in verfahrensgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I vorhandene Substituenten in andere Substituenten umgewandelt werden.
  • So kann man z.B. veresterte Carboxygruppen, wie entsprechende Gruppen Acl, Ac2, R2 und/oder R3 oder entsprechende Substituenten von Resten R2 und/oder R3, durch Umesterung in andere Ester überführen.
  • Dabei verwendet man vorzugsweise entsprechende Alkoholverbindungen, die einen Siedepunkt aufweisen, der deutlich über demjenigen des Alkohols der veresterten Gruppe in der umzuwandelnden Verbindung der Formel I liegt, und führt die Reaktion z.B. in einem Ueberschuss der Hydroxyverbindung und/oder einem inerten organischen, vorzugsweise einem ebenfalls deutlich über dem Alkohol der veresterten Gruppe siedenden Lösungsmittel, vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators, z.B. eines Alkalimetall-niederalkoxids, wie Natrium- oder Kalium-methoxid oder -äthoxid, in der Wärme und üblicherweise unter Abdestillieren des freigesetzten Alkohols durch.
  • Verbindungen der Formel I mit veresterten Carboxygruppen, wie Niederalkoxye'arbonylgruppen, insbesondere entsprechenden Gruppen Ac1 und/ oder Ac2, können in solche mit entsprechenden Carboxamidgruppen umgewandelt werden, z.B. durch Behandeln mit Ammoniak, ferner mono- oder disubstituierten Aminen, wenn notwendig, unter erhöhter Temperatur und/oder in einem geschlossenen Gefäss.
  • In einer Verbindung der Formel I, worin R2 oder R3 Hydroxy-niederalkyl, z.B. Hydroxymethyl,darstellt, kann Hydroxy durch Behandeln mit einem Halogenierungsmittel, wie einem geeigneten anorganischen oder organischen Säurehalogenid z.B. Thionylchlorid, in Halogen, wie Chlor,umgewandelt werden.
  • Ferner kann man Verbindungen der Formel I, worin einer der Reste R2 und R3 für eine 2-Aminoniederalkylgruppe, insbesondere eine 7-N,N-disubstituierte knino-äthylgruppe steht, auch dadurch erhalten, dass man eine Verbindung der Formel I, worin einer der Reste R2 und R3 für Niederalkyl, insbesondere Methyl steht, mit Formaldehyd oder einem solchen abgebenden Mittel, wie Parafornialdehyd, und einem Amin, insbesondere einem N,N-disubstituicrten Amin,nach dem:lannich-Verfahren umsetzt.
  • Je nach Reaktionsbedingungen können die Verbindungen der Formel I in freier Form oder in Form von Salzen erhalten werden.
  • Erhaltene Säureadditionssalze können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen, z.B. durch Behandeln mit einer Base, wi einem Alkalillletallhydroxid, oder in andere Salze, z.B. durch Behandeln mi geeigneten Säuren oder Derivaten davon, umgewandelt werden. ,:rhaltelte freie Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften, z.B. mit entsprechenden basischen Gruppen, können z.B. durch Behandeln mit Säuren oder entsprechenden Anionenaustauschern in ihre Salze umgewandelt werden.
  • Infolge der engen Beziehung zwischen den Verbindungen der Formel I in freier Form und in Form von Salzen, sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen oder ihrcn Salzen sinn-und zwe ckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw.
  • freien Verbindungen zu verstehen.
  • I)ie Ve.-bindunt en, einschliesslich ihrer Salze, können auch in Form ihrer Hydrate erhalten werden, oder ihre Kristalle können z.B. das zur Krista <lisation verwendete Lösungsmittel einschliessen.
  • Die Verbindungen der Formel I können, je nach Veifahrensreaktion und/ oder Art der Ausgangsstoffe in Form von Racematen, Racematgemischen oder optischen Antipoden erhalten werden.
  • Erhaltene Racematgemische können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die reinen Racemate bzw. Diastereomeren aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
  • Racemate lassen sich nach an sich bekannten Methoden in die optischen Antipoden zerlegen, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von geeigneten Mikroorganismen oder durch Umsetzen einer Verbindung der Formel I mit salz-bildenden, z.B. basischen,Eigenschaften mit einem optisch aktiven, salzbildenden Mittel, wie einer optisch aktiven Säure,und Trennen der auf diese Weise erhaltenen Gemische von Salzen, z.B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die diastereomeren Salze, aus denen die Antipoden, z.B. durch Behandeln mit einer Base, freigesetzt werden können.
  • Optische Antipoden von neutralen Verbindungen der Formel I kann man z.B. auch gemiiss Verfahren c) unter Verwendung einer optisch aktiven Säure der Formel V erhalten, wobei man diese z.B. aus der entsprechenden racemischen Säure in üblicher Weise, z.B. durch Salzbildung mit einer optisch aktiven Base, Trennung der diastereomeren Salze und Freisetzung der optisch aktiven Säure, oder unter Verwenden eines reaktionsfähigen funktionellen Derivats einer optisch aktiven Säure bilden kann.
  • Ferner kann man z.B. Verbindungen der Formel I, die eine veresterte Carboxygruppe, z.B. eine entsprechende Gruppe Acl oder Ac2, aufweisen, unter Verwendung eines optisch aktiven Alkohols nach dem oben beschriebenen Verfahren umestern und das so erhältliche Diastcreomerengemisch, z.B. mittels fraktionierter Kristallisation, in die Antipoden auftrennen.
  • Vorteilhafterweise isoliert man aus einem Diastereomerengemisch bzw.
  • Racemat das pharmakologisch aktivere Isomere bzw. den aktiveren Antipoden.
  • Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausfübrungsfornen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe les VerEahrens als Zwischenprodut erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt oder einen Ausgangsstoff in Form eines I)erivates, z.B. Salzes, und/oder Rvacemates bzw. Antipoden verwendet oder unter den Reaktionsbedingungen bildet.
  • Bei den Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen führen. Neue Ausgangsstoffe und Verfahren zu deren Herstellung bilden ebenfalls einen Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Die Erfindung betrifft auch verfahrensgemäss erhältliche Zwischenprodukte sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
  • Die Erfindung betrifft ebenfalls die Verwendung der Verbindungen der Formel I oder von pharmazeutisch verwendbaren Salzen von solchen Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften, insbesondere als pharmakologisch, in erster Linie als coronardilatatorisch und/oder antihypertensiv verwendbare Verbindungen. Dabei kann man sie, vorzugsweise in Form von pharmazeutischen Präparaten, in einem Verfahren zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung des tierischen oder menschlichen Sörpers,insbesondere zur Behandlung von Angina pectoris, Hypertonie und von anderen cardiovasculären Krankheiten verwenden.
  • Die Doslerung des Wirkstoffs, der allein oder zusammen mit dem üblichen Träger- und Hilfsmaterial verabreicht wird, hängt von der zu behanlenden Spezies, deren Alter und individuellen Zustand, sowie der Verabreichungsweise ab. Die täglichen Dosen liegen für Mammalien mit einem Körpergewicht von etwa 70 kg, je nach Art der Erkrankung, individuellem Zustand und Alter, vorzugsweise zwischen 10 und 300 mg.
  • Die Erfindung betrifft im weiteren pharmazeutische Präparate, die Verbindun::en der Formel I oder pharmazeutisch verwendbare Salze von solchen Verbindurigen mit salzbildenden Eigenschaften als Wirkstoffe enthalten, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
  • Bei den erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparaten handelt es sich um solche zur enteralen, wie peroralen oder rektalen, weiter zur sublingualen, sowie zur parenteralen Verabreichung an Warmblüter. Entsprechende Dosiseinheitsformen, insbesondere zur peroralen und/oder sublingualen Verabreichung, z.B. Dragees, Tabletten oder Kapseln, enthalten vorzugsweise von etwa 2,5 bis etwa 100 mg, insbesondere von etwa 5 bis etwa 25 mg einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes einer zur Salzbildung befähigten entsprechenden Verbindung zusammen mit pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen.
  • (;geeignete Trägerstoffe sind insbesondere Füllstoffe, wie Zucker, z.B.
  • Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit, Cellulosepräparate und/oder Calciumphosphate, z.B. Tricalciumphosphat oder Calciumhydrogenphosphat, ferner Bindemittel, wie Stärkekleister unter Verwendung z.B. von Mais-, Wcizen-, Reis- oder Kartoffelstärke, Gelatine, Traganth, fIethylcellulose und/oder, wenn erwünscht, Sprengmittel, wie die obgenannten Stärken, ferner Carboxymethylstärke, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat. Hilfsmittel sind in erster Linie Fliessregulier- und Schmiermittel, z.B. Kieselsäure, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Wl..gnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol.
  • Dragée-Kerne können mit geeigneten, gegebenenfalls Magensaft-resistenten Ueberzügen versehen werden, wobei man u.a. konzentrierte Zuckerlösungen, welche gegebenenfalls arabischen Gummi, Talk, PolyvinylpyrroRidon, Polyäthylenglykol und/oder Titandioxid enthalten, oder Lacklösungen in geeigneten organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgeltischen, oder, zur Herstellung von Magensaft-resistenten Ueberzügen, Lösungen von geeigneten Cellulosepräparaten, wie Acetylcellulosephthalat oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, verwendet.
  • Den Tabletten oder Dragee-Ueberzügen können Farbstoffe oder Pigmente, z.B. zur Identifizierung oder zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffciosen, beigefügt werden.
  • Weitere oral anwendbare pharmazeutische Präparate sind Steckkapseln aus Gelatine, sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin oder Sorbit. Die Steckkapseln können den Wirkstoff in Form eines Granulats, z.B. im Gemisch mit Füllstoffen, wie Lactose, Bindemitteln, wie Stärken und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls von Stabilisatoren, enthalten. In weichen Kapseln ist der Wirksstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie fetten Oelen, Paraffinöl oder flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können. Bevorzugt sind u.a. Kapseln, die sowohl leicht zerbissen werden können, um z.B. bei Anzeichen eines Anfalls von Angina pectoris durch sublinguale Aufnahme des Wirkstoffes eine mögliehst rasche Wirkung zu erzielen, als auch unzerkaut geschluckt werde können.
  • :S rektal anwendbare pharmazeutische Präparate kommen z.B. Supposiboriden in Betracht, welche aus einer Kombination des Wirkstoffs mit iner Suppositoriengrundmasse bestehen. Als Suppositoriengrundmasse eignen sich z.B. nattirliche oder synthetische Triglyceride, Paraffin-Kohlenwasserstoffe, Polyäthylenglykole oder höhere Alkanole. Ferner tonnen auch Gelatine-Rektalkapseln verwendet werden, die eine Kombikation des Wirkstoffes mit einer Grundmasse enthalten; als Grundmassentoffe kommen z.B. flüssige Triglyceride, Polyäthylenglykole oder 'araffinkohlenwasserstoffe in Frage.
  • Zur parenteralen Verabreichung eignen sich in erster Linie wässerige Lösungen eines Wirkstoffes in wasserlöslicher Form, z.B. eines Wasser löslichen Salzes, ferner Suspensionen des Wirkstoffes, wie entsprechende ölige Injektionssuspensionen, wobei man geeignete lipophile Lösungsmittel oder Vehikel, wie fette Oele, z.B. Sesamöl, oder synthetische Fettsäureester, z.B. Aethyloleat, oder Triglyceride verwen-Set, oder wässrige Injektionssuspensionen, welche viskositätserhöhenle Stoffe, z.B. Natriumcarboxymethylcellulose, Sorbit und/oder )extran und gegebenenfalls Stabilisatoren enthalten.
  • die ph;irmazeütischen Präparate der vorliegenden Erfindung können in in sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granuier-, Dragier-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren hergestellt werden. So kann man pharmazeutische Präparate zur oralen Anwendung erhalten, indem man den Wirkstoff mit festen Trägerstoffen kombiniert, ein erhaltenes Gemisch gegebenenfalls granuliert, und das Gemisch izw. Granulat, wenn erwünscht oder notwendig, nach Zugabe von geeigneten Hilfsstoffen, zu Tabletten oder Dragée-Kernen verarbeite Die rliichfolgenden BcisFielc illustrieren die oben beschriebene Erfindung, schränken jedoch deren Umfang in keiner Weise ein. Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.
  • Beispiel 1: Ein Gemisch von 9,8 g 2-(3,4-Dichlor-2-thienylmethylen)-acetessigsäuremethylester, 6,5 g 3-Amino-crotonsäuremethylester und 17 g Molekularsieb (Union Carbide 3 °) in 170 ml absolutem Aethanol wird während 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die erhaltene Suspension wird filtriert, der Filterrückstand mit Chloroform gewaschen und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Durch Zugabe von Toluol und erneutem Eindampfen unter vermindertem Druck wird der ölige Rückstand getrocknet und an der 50- bis 100-fachen Menge Silikagel chromatographiert, wobei man mit einem 8:2-Gemisch von Toluol und Essigsäureäthylester eluiert. Die mittels Dünaschichtchromatographie festgestellten einheitlichen Fraktionen werden vereinigt und zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird aus einem Gemisch von Toluol und Petroläther umkristallisiert. Der so erhältliche 4-(3,4-Dichlor-?-thienyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridin-3,5- dicarbonsäuredimethylester schmilzt bei 172-174".
  • Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: Ein Gemisch von 6,0 g 3,4-Dichlor-thiophen-2-carboxaldehyd, 3,8 g Acetessigsäuremethylester, 15 g Molekularsieb (Union Carbide 3 i) und 0,5 ml Piperidin in 150 ml absolutem Benzol wird während 16 Stunden unter Abscheidung von entstandenem Wasser unter Rückfluss erhitzt. Die erhaltene Suspension wird filtriert, der Filterrückstand mit Chloroform gewaschen und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft Durch Zugabe von Toluol und erneutem Eindampfen unter vermindertem Druck wird der ölige Rückstand getrocknet; der so erhaltene 7-(3,4-Dichlor-2-thienyl-methylen) -acetess igsäuremethylester wird ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Beispiel 2: Analog dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhält man aus einem Gemisch von 11,7 g 2-(3,4-Dichlor-2-thienyl-methylen)-acetessigsäureäthylester, 5,8 g 3-Amino-crotonsäuremethylester und 20 g Molekularsieb (Union Carbide 3 A) in 40 ml tert.-Butanol den 4-(3,4-Dichlor-2-thienyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydro-pyridin-3-carbonsäurenethylester-5-carbonsäureäthylester, der nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Isopropanol und Petroläther bei 163-165° schmilzt.
  • Beispiel 3: Analog dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhält man aus einem Gemisch von 11,7 g 2-(3,4-Dichlor-2-thienyl-methylen)-acetessigsäureäthylester, 7,8 g 3-Amino-crotonsäureäthylester und 20 g Molekularsieb (Union Carbide 3 A) in 200 ml absolutem Aethanol den 4-(3,4-Dichlor-2-thienyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydro-pyridin-3,5-licarbnsäurediäthylester, der nach Umkristallisieren aus einem Genisch Ion Aether und Petroläther bei 157-160° schmilzt.
  • Beispiel 4: Analog dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhält nan aus einem Gemisch von 7 g 1-Methylsulfonyl-1-(3,4-dichlor-2-thieny -methylen)-aceton, 4,5 g 3-Amino-crotonsäuremethylester und 20 g Molekularsieb (Union Carbide 3 Å) in 100 ml absolutem Aethanol en 4-(3,4-Dichlor-2-thienyl)-2,6-dimethyl-5-methylSulfonyl-1,4-dihydro-pyridin-3-carbonsäuremethylester, der nach Umkristallisieren -ius Isopropanol bei 204-205° schmilzt.
  • Beispiel 5: Analog dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhält man aus einem Gemisch von 3,8 g l-Methylsulfonyl-l-(3,4-dichlor-2-thienyl-methylen)-aceton, 2,4 g 3-Amino-crotonsäureisobutylester und 5 g Molekularsieb (Union Carbide 3 A) in 40 ml absolutem Aethanol den -(3,4-Diehlor-2-thienyl)-2,6-dimethyl-5 ,4-dihydrdpyridin-3-carbonsäureisobutylester, der nach Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Methanol und Methylenchlorid bei 229-232° schmilzt.
  • Beispiel 6: Analog dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhält man aus einem Gemisch von 13,1 g 2-(3,4-Dichlor-2-thienyl-methylen)-acetesigsäureisobutylester, 7,2 g 3-Amino-crotonsäuremethylester tnd 20 g Molekularsieb (Union Carbide i) in 220 ml absolutem Aethanol den 4-(3,4-Dichlor-2-thienyl)-2,6-dimethyl-1,4-díhydro-pyridin-3-carbonsäureisobutylester-5-carbonsäuremethylester, der nach Umkristallisieren aus Isopropanol bei 156-157° schmilzt.
  • Beispiel 7: Ein Gemisch von 31,4 g 2-(3,4-Dichlor-2-thienylmethylen)-acetessigsäureisopropylester und 19,9 g 3-Aminocrotonsäure-(2-methoxy-äthyl)-ester in 90 ml Eisessig wird während 22 Stunden unter Rückfluss erhitzt und das Reaktionsgemisch anschliessend unter vermindertem Druck eingedampft. Durch Zugabe von Toluol und erneutem Eindampfen unter vermindertem Druck wird der ölige Rückstand getrocknet und an der 50- bis 100-fachen Menge Silikagel chromatographiert, wobei man mittels eines 8:2-Gemischs von Toluol und Essigsäureäthylester eluiert. Die mittels Dünnschichtchromatographie fescgestellten einheitlichen Fraktionen werden vereinigt, zur Trockne eingedampft, und der Rückstand aus einem Gemisch von Aether und Petroläther umkristallisiert. Der so erhaltene 4-(3,4-Dichlor-2-thienyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäureisopropylester-5-carbonsäure-(2-methoxyäthyl)-ester schmilzt bei 116-119°.
  • Beispiel 8: Analog dem in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren erhält man aus einem Gemisch von 15,4 g 2-(2,5-Dichlor-3-thienyl-methylen)-acetessigsäuremethylester und 8,9 g 3-Aminocrotonsäureäthylester in 50 ml Eisessig den 4-(2,5-Dichlor-3-thienyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydro-pyridin-3-carbonsäuremethylester-5-carbonsäureäthylester, der nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aether und Petroläther bei 162-164° schmilzt.
  • Beispiel 9: Analog dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhält man aus einem Gemisch von 27,5 g 2-(3,4-Dichlor-2-thienyl-methylen)-acetessigsäure-[2-(N-benzyl-N-methylamino)-äthyl]-ester, 11,5 g 3-.\minocrotonsäuremethylester und 35 g Molekularsieb (Union Carbide 3 Å) in 300 ml absolutem Aethanol den 4-(3,4-Dichlor-2-thienyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydro-pyridin-3-carbonsäure-[2-(N-benzyl-N-methylavino)-äthyl]-ester-5-carbonsäuremethylester, der ein gelbes Oel darstellt.
  • Beispiel 10: Analog dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhält man aus einem Gemisch von 17,5 g 2-(3,4,5-Trichlor-2-thienylmethylen)-acetessigsäuremethylester, 10,8 g Aminocrotonsäureäthylester und 20,0 g Molekularsieb (Union Carbide 3 Å) in 200 ml absolutem Aethanol den 4-(3, 4, 5-Trichlor-2-thienyl) -2,o-dimethyl-1,4-dihydro-pyridin-3-carbonsäuremethylester-5-carbonsäureäthylester> der nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Isopropanol und Petroläther bei 159-161° schmilzt.
  • Beispiel 11: Ein Gemisch von 15,0 g 2-(3,4-Dichlor-2-thienylmethylen)-acetessigsäuremethylester, 9,0 g 2-Amidino-essigsäureäthylester in 20 ml absolutem Aethanol wird unter Rückfluss erhitzt, und innerhalb 10 Minuten eine aus 1,24 g Natrium und 54 ml absolutem Aethanol hergestellte Natriumäthylatlösung zugefügt. Die orange Suspension wird dann noch 15 Minuten unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt, von Kochsalz abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird dann zwischen Wasser und Essigsäureäthylester verteilt, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende Oel wird an der 50-100-fachen Menge Silikagel chromatographiert, wobei man mit einem 8:2-Gemisch von Toluol und Essigsäureäthylester eluiert. Die mittels Dünnschichtchromatographie festgestellten einheitlichen Fraktionen werden vereinigt, zur Trockne eingedampft, und der Rückstand aus einem Gemisch von Isopropanol und Petroläther umkristallisiert. Der so erhaltene 4-(3,4-Dichlor-2-thienyl)-2-amino-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäureäthylester-5-carbonsäuremethylester schmilzt bei 194-1960.
  • Beispiel 12: Zu einer Lösung von 4,5 g 4-(3,4-Dichlor-2-thienyl)-2-formy]-6-methyl-1,4-dihydro-pyridin-3-carbonsäureäthylester-5-carbonsäuremethylester in 90 ml Aethanol gibt man unter Rühren bei 0-5" 430 mg Natriumborhydrid in kleinen Portionen zu und rührt anschlissend das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur noch 2 Stunden lang each. Dann säuert man mit 2-n.Salzsäure an und dampft das Gemisch unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Den Rückstand verteilt man zwischen Wasser und Essigsäureäthylester, trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat dampft das Lösungsmittel ab.
  • Man kristallisiert den Rückstand aus Aether, wonach man 4-(3,4-Dichlor-2-thienyl)-2-hydroxymethyl-6-methyl-1,4-dihydro-pyridin-3-carbonsäureäthylester-5-carbonsäuremethylester erhält, der bei 93-95° schmilzt.
  • Der als Ausgangsmaterial benötigte 4-(3,4-Dichlor-2-thienyl)-2-formyl-6-methyl-1,4-dihydro-pyridin-3-carbonsäureäthylester-5-carbonsäuremethylester kann wie folgt hergestellt werden: Man erhitzt ein Gemisch von 10,0 g 3s4-Dichlor-thiophen-2-carboxaldhyds 12,0 g 4,4-Diäthoxy-acetessigsäureäthylester, 20,0 g Molekularsieb (Union Carbide Typ 3 Å) und 0,5 ml Piperidin in 100 ml Benzol 15 Stunden unter Rückfluss,filtriert das Molekularsieb ab, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein, wobei der 4,4-Diäthoxy-2-(3,4-dichlor-2-thienyl-methylen)-acetessigsäure-äthylester als orangefarbenes Oel zurückbleibt.
  • Ein Gemisch von 10,0 g der erhaltenen Verbindung und 3,0 g 3-Aminocrotonsäuremethylester erhitzt man während 8 Stunden unter Rühren auf 100°, löst das Reaktionsprodukt in Essigsäureäthylester, zieht mit Wassei aus, trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand chromatographiert man ar der 50- bis 100-fachen Menge Silikagel, wobei man mit einem 9:1-Gemisch von Toluol und Essigsäureäthylester eluiert. Die mittels Dünnschichtchromatographie festgestellten einheitlichen Fraktionen vereinigt und man dampft zur Trockne ein. Der zurückbleibende 2-Diäthoxymethyl-4-(3,4-dichlor-2-thienyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridj n-3-carbonsäure-äthyles ter-5-carbons äuremethy les ter wird als Oel fr der nächsten Stufe weiterverarbeitet. 55,6 g der erhaltenen Verbirdung rührt man mit 26,1 ml 6-n.Salzsäure in 250 ml Aceton 15 Stunden bei Raumtemperatur, dampft die Lösung ein und verteilt den Rückstand zwischen Essigsäureäthylester und Wasser,wäscht die organische Phase mit wässriger Natriumbicarbonatlösung, trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat, dampft ein und chromatographiert den Rückstand an der 50-100-fachen Menge Silikagel, wobei man mit einem 95:5-Gemisch von Toluol und Essigsäureäthylester eluiert. Die mittels Dünnschichtchromatographie festgestellten einheitlichen Fraktionen vereinigt man, dampft zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus Aether/Petroläther um. Der erhaltene 4-(3,4-Dichlor-2-thienyl)-2-formyl-6-methyl-1,4-dihydro-pyridin-3-carbonsäureäthylester-5-carbonsäuremethylester schmilzt bei 133-135°.
  • Beispiel 13: Man rührt ein Gemisch von 4,5 g 4-(3,4-Dichlor-2-thienyl) -2-formyl-6-methyl-l , 4-dihydro-pyridin-3-carbonsäureäthylester-5-carbonsäuremethylester, 0,93 g Hydroxylaminhydrochlorid und 0,71 g Natriumcarbonat während 22 Stunden bei Raumtemperatur, dampft unter vermindertem Druck ein, verteilt den Rückstand zwischen Wasser und Essigsäureäthylester, trocknet die organische Phase über LMagnesiumsulfat und dampft ein, wobei der 4-(3,4-Dichlor-2-thienyl)- 2-hydroxyiminomethyl-6-methyl-1 , 4-dihydro-pyridin-3-carbonsäureäthylester-5-carbonsäuremethylester zurückbleibt.
  • Ein Gemisch von 5,87 g des erhaltenen Produktes und 5,73 g N,N-Dicyclohexylcarbodiimid in 25 ml abs. Pyridin erhitzt man während 5 Stunden unter Rückfluss, dampft die Reaktionslösung unter vermindertem Druck ein und verteilt den Rückstand zwischen Essigsäureäthylester und l-n. Salzsäure. Man filtriert vom Niederschlag ab und wäscht die organische Phase mit wässriger Natriumchloridlösung und dampft die organische Phase ein. Den öligen Rückstand chromatographiert man an der 50-100-fachen Menge Silicagel, wobei man mit einem 8:2 Gemisch von Hexan und Essigsäureäthylester eluiert.
  • Die mittels Dünnschichtchromatographie festgestellten einheitlichen Fraktionen werden vereinigt und zur Trockene eingedampft und der erhaltene 4-(3,4-Dichlor-2-thienyl)-6-methyl-2-cyano-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäureäthylester-5-carbonsäuremethylester aus Aether/ Petroläther umkristallisiert. Die Verbindung schmilzt bei 164-166°.
  • Beispiel 14: In analoger Weise, d.h. wie in der allgemeinen Beschreibung beschrieben und in den vorstehenden Beispielen illustrielet, kann man folgende Verbindungen erhalten: a) 4-(4,5-Dichlor-3-thienyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydro-pyridin-3-carbonsäureäthylester-5-carbonsäuremethylester vom Smp. 155-1560 durch Umsetzung von 2-(4,5-Dichlor-3-thienylmethylen)-acetessigsäureäthylester mit 3-Aminocrotonsäuremethylester.
  • b) 4-(5-Chlor-2-thienyl3-2,6-dimethyl-1,4-dihydro-pyridin-3-carbonsäureäthylester-5-carbonsäuremethylester vom Smp. 130-132° durch Umsetzung von 2-(5-Chlor-2-thienyl-methylen) -acetessigsäureäthylester mit 3-Aminocrotonsäuremethylester.
  • c) 4-(4-Chlor-2-thienyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydro-pyridin-3-carbonsäu reäthylester-5-carbonsäuremethylester vom Smp. 130-131° durch Umsetzung von 2-(4-Chlor-2-thienyl-methylen)-acetessig säureäthylester mit 3-Aminocrotonsäuremethylester.
  • d) 4-(2-Chlor-3-thienyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydro-pyridin-3-carbonsäueäthylester-5-carbonsäuremethylester vom Smp. 163-1670 durch Umsetzung von 2- (2-Chlor-3-thienyl-methylen) -acetessigsäureäthylester mit 3-Aminocrotonsäuremethylester.
  • Beispiel 15: Man erhitzt ein Gemisch von 1,4 g 4-(3,4-Dichlor-2-thiena1)-2,6-dimethyl-1,4-dihydro-pyridin-3,5-dicarbonsäure-monomethylester und 20 ml Oxalylchlorid während einer Stunde unter Rückfluss, dampft die Reaktionslösung unter vermindertem Druck ein und entfernt durch Abdestillieren in Gegenwart von Toluol noch die letzten Reste von Oxalylchlorid. Man löst den Rückstand in 10 ml absolutem Pyridin, versetzt mit 5 ml absolutem Aethanol und erhitzt 15 Stunden unter Rückfluss, dampft die Reaktionslösung unter vermindertem Durck ein, verteilt den Rückstand zwischen Essigsäureäthylester und 2-n. Salzsäure, wäscht die organische Phase neutral, trocknet diese über Magnesiumsulfat und dampft zur Trockne ein.
  • Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus einem Gemisch von Isopropanol und Petroläther erhält man den 4-(3,4-Dichlor-2-thienyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydro-pyridin-3-carbonsäureäthylester-5-carbonsäuremethylester, der bei L63-1650 schmilzt.
  • Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: San erhitzt ein Gemisch von 1,81 g 3,4-Dichlor-thienyl-2-carboxaldehyd, 1,55 g Acetessigsäure-(2-cyanoäthyl)-ester und 1,2 g 3-Aminocrotonsäuremethylester in 30 ml absolutem Aethanol während 22 Stunden unter Rückfluss, dampft anschliessend die Reaktionslösung unter vermindertem Druck zur Trockne ein und rührt den Rückstand mit 30 ml l-n. Natronlauge und 15 ml Aethylenglykoldimethyläther während 18 Stunden bei Raumtemperatur. Die rote Lösung extrahiert man mit Methylenchlorid und stellt die wässrige Lösung mit l-n. Salzsäure auf pH 1 ein, filtriert das ausgefallene Produkt ab und kristallisiert aus Methanol um. Der erhaltene 4-(3,4-Dichlor-2-thienyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydro-pyridin-3,5-dicarbonsäure-mono-methylester schmilzt bei 213-215°.
  • Beispiel 16: Ein Gemisch von 10,0 g 3,4-Dichlor-thiophen-2-carboxaldehyd, 7,25 g Acetessigsäuremethylester, 20,3 g Acetessigsäure-2-(N-benzyl-N-methylamino)-l-phenyläthylester und 1,46 ml konz. Ammoniak wird in 125 ml absolutem Methanol 15 Stunden unter Rückfluss erhitzt.
  • Die Reaktionslösung wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand zweimal an einer Mitteldrucksäule chromatographiert, wobei mit einem 6,5 : 3,5 Gemisch von Hexan und Essigsäureäthylester eluiert wird. Die mittels Dünnschichtchromatographie festgestellten einheitlichen Fraktionen werden vereinigt und zur Trockne eingedampft.
  • Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst, über ein Hartfilter filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Nach dem Trocknen des Rückstands im Hochvakuum erhält man den 4-(3,4-Dichlor-2-thienyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin -3-carbonsäure-[2-(N-benzyl-N-methylamino) -l-phenyläthylester]-5-carbonsäuremethylester als Diastereomerengemisch, welches ein.orangefarbenes (el darstellt und durch folgende Kenndaten charakterisiert wird: 250 HMz FT-1H-NMR (CDCl3): 2,30 (2s, 9H, Dihydropyridyl-CH3, N-CH3); 2,60 und 3,10 (2m, 2H, N-CH2-); 3,55 (ls, 2H, N-CH2-C6H5); 3,6 (ls, 3H, COOCH3); 5,55 (ls, lH> 4-Dihydropyridyl-H); 5,80 (1s,1H, N-H): 5,95 (lin, 1H, COO-CH-C6H5); 6,95 und 7,25 (2m, 11H, Tlwiophen-H, C6H5).
  • Beispiel 17: Tabletten enthaltend 25 mg 4-(3,4-Dichlor-2-thienyl)-2,6-d 6-d methyl-l, 4-dihydro-pyridin-3-carbonsäuremethylester-5-carbonsäureithylester können wie folgt hergestellt werden: Zusammensetzung (für 1000 Tabletten) 4-(3,4-Dichlor-2-thienyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäuremethylester-5-carbonsäureäthylester 25.0 g Maisstärke 70.0 g Lactose (fein) 78.5 g Cellulose (mikrokristalline, granuliert) 75.0 g Magnesiumstearat 1.5 g Wasser q.s.
  • Der 4-t3,4-Dichlor-2-thienyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydro-pyridin-3-carbonsäuremethylester-5-carbonsäureäthylester wird mit 60 g Maisstärke und der Lactose vermischt und mit einem aus 10 g Maisstärke und Wasser hergestellten Kleister geknetet. Die feuchte Masse wird granuliert, getrocknet und mit der kristallinen Cellulose und dem Magnesiumstearat gemischt. Die homogene Mischung wird zu Tabletten von 250 mg (mit Bruchril-le) verpresst; diese haben einen Durchmesser von 9 mm.
  • Beispiel 18: Kapseln enthaltend 10 mg 4-(3,4-Dichlor-2-thienyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäuremethylester-5-carbonsäureäthylester können wie folgt hergestellt werden: Zusammensetzung: 4-(3,4-Dichlor-2-thienyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäuremethylester-5-carbonsäureäthylester 2500 mg Talkum 200 mg Kolloidale Kieselsäure 50 mg Herstellung: Die aktive Substanz wird mit Talkum und kolloidaler Kieselsäure innig gemischt, das Gemisch durch ein Sieb mit 0,5 mm Maschenweite getrieben und dieses in Portionen von jeweils 11 mg in Hartgelatinekapseln geeigneter Grösse abgefüllt.
  • Beispiel 19: Eine sterile Lösung von 5,0 g 4-(3,4-Dichlor-2-thienyl)-2,6-dimethyl, 1,4-dihydro-pyridin-3-carbonsäuremethylester-5-carbonsäureäthylester in 5000 ml destilliertem Wasser wird in Ampullen zu 5 ml abgefüllt, die in 5 ml Lösung 5 mg Wirkstoff enthalten.
  • Beispiel 20: Anstelle der in den Beispielen 17 bis 19 als Wirkstoff verwendeten Verbindungen können auch folgende Verbindungen der Formel I oder deren pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze von solchen Verbindungen mit salzbildenden basischen Gruppen als Wirkstoffe in Tabletten, Dragees, Kapseln, Ampullenlösungen etc.
  • verwendet werden: 4-(3,4-Dichlor-2-thienyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydr)-pyridin-3,5-dicarbonsäuredimethylester, 4(3, 4-Dichlor-2-thienyl) -2,6-dimethyl-1,4-dihydro-pyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester, 4- (3, 4-Dichlor-2-thienyl) -2> 6-dimethyl-5-methylsulfonyl-l > 4-dihydro -pyridin-3-carbonsäuremethylester, 4-(3,4-Dichlor-2-thienyl)-,6-dimethyl-5-methylsulfonyl-1,4-dihydro-pyridin-3-carbonsäureisobutyl ester, 4-(3,4-Dichlor-2-thienyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydro-pyridin-3 carbonsäureisobutylester-5-carbonsäuremethylester, 4-(3,4-Dichlor-2-thienyl)-2,6-dimethyl-1,4,-dihydro-pyridin-3-carbonsäureisopropylester -5-carbonsäure-(2-methoxyäthyl)-ester, 4-(2,5-Dichlor-3-thienyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydro-pyridin-3-carbonsäuremethylester-5-carbonsäureäthylester, 4-(3,4-Dichlor-2-thienyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydro-Syridia-3-carbonsäure-[2-(N-benzyl-N-methylamino)-äthyl]-ester-5-carbonsäuremethylester, 4-(3,4,5-Trichlor-2-thienyl)-2,6-dimethyl-1,4-diaydro-pyridin-3-carbonsäuremethylester-5-carbonsäuremethylester 4-(3,4-Dichlor-2-thienyl)-2-amino-6-methyl-1,4-dihydro-pyridin-3-carbonsäureäthylester-5-carbonsäuremethylester, 4-(3,4-Dichlor-2-thienyl)-2-hydroxymethyl-6-methyl-1,4-dihydro-pyridin-carbonsäureäthylester-5-carbonsäuremethylester, 4-(3,4-Dichlor-2-thienyl)-2-cyano-6-methyl-1,4-dihydro-pyridin-3-carbonsäureäthylester-5-carbonsäuremethylester, 4-(4,5-Dichlor-3-thienyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydro-pyridin-3-carbonsäureäthylester-5-carbonsäuremethylester, 4-(5-Chlor-2-thienyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydro-pyridin-3-carbonsäureäthylester-5-carbonsäurenethylester, 4- (4-Chlor-2-thienyl) -2, 6-dimethyl-l, 4-dihydropyridin-3-carbonsäureäthylester-5-carbonsäuremethylester, 4-(2-Chlor-3-thienyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäureäthylester-5-carbonsäuremethylester, oder den 4-(3,4-Dichlor-2-thienyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3-carbonsäure-[2-(N-benzyl-N-methylamino) -1-phenyl-äthyles ter j -5-carbonsäuremethyles ter.

Claims (31)

  1. Patentansprüche: @. Verbindungen der Formel in welcher Th einen durch ein, zwei oder drei Halogenatome substivierten Thienylrest bedeutet, R1 Wasserstoff oder unsubstituiertes oder substituiertes Niederalkyl bedeutet, einer der Reste R2 und R3 iederalkyl ist, und der andere Wasserstoff, Niederalkyl oder freies, veräthertes oder verestertes Hydroxy, funktionell abgewandeltes arbox.r oder freies oder substituiertes Amino enthaltendes Niederalkyl, funktionell abgewandeltes Carboxy oder freies oder substizuiertes Amino bedeutet, wobei eine Aminogruppe R2 bzw. R3 mit einem Niederalkylrest R1 verbunden sein kann, und jede der Gruppen Ac und NC2 unabhängig voneinander den Acylrest einer Säure darstellt, mit der Massgabe, dass Ac2 von N-unsubstituiertem oder N-mono- oder 4,N-disubstituiertem Carbamoyl verschieden ist, wenn R3 Hydroxymethyl ist, sowie Salze von Verbindungen der Formel I mit salzbildenden Eigenschaften.
  2. 2. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1, in welchen Th durch jeweils ein, zwei oder drei Brom- oder Chloratome substituiertes rhienyl bedeutet, R1 Wasserstoff, Niederalkyl, Diniederalkylaminoaiederalkyl, Niederalkylenaminoniederalkyl, Morpholinoniederalkyl, Thiomorpholinoniederalkyl, Piperazino-niederalkyl oder 4-Niederalkyl-piperazinoniederalkyl darstellt, einer ier Reste R2 und R3 Niederalkyl bedeutet, und der andere für Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, dalogenniederalkyl, Niederalkoxycarbonylniederalkyl, Carbamoylniederalkyl, N-Niederalkylcarbamoylniederalkyl, N,N-Diniederalkylcarbamoylniedel. .alkyl, Cyanniederalkyl, Aminoniederalkyl, Niederalkylaminoniederalkyl, Dinideralkylaminoniederalkyl, Niederalkylenaminoniederalkyl, Morpholinoniederalkyl, Thiomorpholinoniederalkyl, Piperazinoniederalkyl, 4-Niederalkyl-piperazino-niederalkyl, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, N,N-Diniederalkylcarbamoyl, Cyan, Amino, Niederalkylamino, Diniederalylaminoniederalkylamino, Niederalkylenamino-niederalkylamino, Morpholinoniederalkylamino, Diniederalkylamino, Niederalkylenamino, (2-Oxo-1-imidazolidinyl)-niederalkylenamino Morpholino, Thiomorpholino, Piperazino, 4-Niederalkyl-piperazino, 4-Niecleralkanoyl-piperazino, 4-Benzoyl-piperazino, 4-Furoyl-piperazino oder 4-Thienoyl-piperazino bedeutet, wobei eine Aminogruppe R2 bzw. R3 auch ulit einem Niederalkylrest R1 verbunden sein und mit diesem zus amnen einen l-Aza-niederalkylenrest bilden kann, dessen Stickstoffato;n mit dem 2- bzw. 6-Ringkohlenstoffatom des 1,4-Dihydro-pyridinrings verbunden ist, und jeder der Reste Ac1 und Ac2 unabhängig voneinander für Niederalkanoyl, unsubstituiertes oder durch Niederalkyl, Niederalkoxy und/oder Halogen substituiertes Benzoyl, Niederalkylsulfonyl, unsubstituiertes oder durch Niederalkyl, Niederalkoxy und/oder Halogen substituiertes Phenylsulfonyl, Niederalkoxycarbonyl, Hydroxyniederalkoxycarbonyl, N-Niederalkyl-N-phenylniederalkyl-amino-niederalkoxycarbonyl, (N-Niederalkyl-N-phenylniederalkyl-amino)-phenyl-niederalkoxycarbonyl, Niederalkylenaminoniederalkoxycarbonyl, Morpholinoniederalkoxycarbonyl, Thiomorpholinoniederalkoxyzarbonyl, Piperazinoniederalkoxycarbonyl, 4-Niederalkyl-piperazino-niederalkoxycarbonyl, unsubstituiertes oder durch Niederalkyl, Niederalkoxy und/oder Halogen substituiertcs Phenylniederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkyl-carbamcyl, N,N-Diniederalkyl-carbamoyl, N,N-Niederalkylencarbamoyl, Morpholinocarbonyl, Thiomorpholinocarbonyl, Piperazinocarbonyl oder 4-Niederalkyl-pipeiazinocarbonyl steht, mit der Massgabe, dass Ac2 von Carbamoyl, N-Niederalkyl-carbamoyl, N,N-Diniederalkyl-carbamoyl, N,N-Niederalkylencarbamoyl, Morpholinocarbonyl, Thiomorpholinocarbonyl, Piperazinocarbonyl oder 4-Niederalkyl-piperazinocarbonyl verschieden ist, wenn R3 Hydroxymethyl ist, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden basischen Gruppen.
  3. 3. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1, worin Th durch ein, zwei oder drei Chloratome substituiertes 2-Thienyl bedeutet, R1 Wasserstoff, Niederalkyl, 2-Diniederalkylamino-niederalkyl, 2-Niederalkylenamino-niederalkyl oder 2-(4-Morpholino)-niederalkyl darstellt, einer der Reste R2 und R3 für Niederalkyl steht, und der andere Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Halogenniederalkyl, Niederalkoxycarbonylniederalkyl, Cyann ederalkyl, Diniederalkylaminoniederalkyl, Niederalkoxycarbonyl, Cyan, Amino, (4-Morpholino)-niederalkylamino, Niederalky] enamino, (2-Oxo-1-imidazolidinyl)-niederalkylenamino oder 4- (2-Furoyl)-piperazino b.-deutet, wobei eine Aminogruppe R2 bzw. R3 mit einem Niederalkylrest R1 verbunden sein und mit diesem zusammen einen 1-Aza-niederalkylenrest bilden kann, dessen Azastickstoffatom mit dem 2-bzw. 6-Ringkohlenstoffatom des 1,4-Dihydro-pyridinringes verbunden ist, ind jeder der Reste Ac und Ac2 unabhängig voneinander für Niederalkanoyl, Nitlderalkylsulfonyl , Niederalkoxycarbonyl, Hydroxyniederalkoxycarbonyl, Niederalkoxyniederalkoxycarbonyl, Diniederalkylaminoniederalkoxycarbonyl, N-Niederalkyl-N-phenylniederalkyl-aminoniederalkoxycarbonyl, (N-Niederalkyl-N-phenylniederalkyl-amino)-phenyl-niederalkoxycarbonyl, Niederalkylenaminoniederalkoxycarbonyl (4-Morpholino)-niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkyl-carbamoyl, N,N-Diniederalkylcarbarnoyl, NN-Niederalkylen-carbamoyl oder 4-Morpholinocarbonyl steht wobei Niederalkyl, Niederalkoxy und Niederalkanoyl bis und mit 4 Kohlenstoffatome, Niederalkylen 4 oder 5 Kettenkohlenstoffatome, l-Azaniederalkylen 2 oder 3 Kettenkohlenstoffatome enthalten, mit der Massgabe, dass Ac2 von Carbamoyl, N-Niederalkyl-carbamoyl, N,N-Diniederalkylcarbamoyl, N,N-Niederalkylen-carbamoyl oder 4-Morpholinocarbonyl verschieden ist, wenn R3 Hydroxymethyl ist, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden basischen Aminogruppen.
  4. 4. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1, worin Th für Monochlor-2- oder 3-thienyl, 3,4-Dichlor-2-thienyl oder 3,4,5-Trichlor-2-thienylsteht, R1 Wasserstoff, Niederalkyl, 2-(Diniederalkylamino)-niederalyl, 2-(Niederalkylenamino)-niederalkyl oder 2-(4-Morpholino) -niederalkyl bedeutet, einer der Reste R2 und R3 Niederalkyl darstellt, und der andere Niederalkyl, flydroxyniederalkyl, Halogenniederalkyl, 2-(Diniederalkylamino)-nideralkyl, Niederalkoxycarbonyl, Cyan, Amino, (4-Morpholino)-niederalkylamino, Niederalkylenamino, (2-Oxo-1-imidazolidinyl)-niederalkylenamino oder 4-(2-Furoyl)-piperazino bedeutet, wobei eine Aminogruppe R2 bzw. R3 mit einem Niederalkylrest R1 verbunden und zusammen mit diesem einen 1-Azaniederalkylenrest bilden kann, dessen Azastickstoffatom mit dem 2- bzw. 6-Ringkohletstoffatom des 1,4-Dihydropyridinrings verbunden ist, und jeder der Reste Acl und Ac2 unabhängig voneinander Niederalkanoyl, Niederalkylsulfonyl, Niederalkoxycarbonyl, 2-Niederalkoxy-niederalkoxy-carbonyl, Diniederalkylamino-niederalkoxycarbonyl oder N-Niederalkyl-N-phenylniederalkyl-amino-niederalkoxycarbonyl, (N-Niederalkyl-N-phenylniederalkyl-amino)-phenyl-niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkyl-carbamoyl, N,N'-Diniederalkylcarbamoyl oder 4-Morpholino-carbonyl bedeutet, wobei Niederalkyl, Niederalkoxy und Niederalkanoyl bis und mit 4 Kohlenstoffatome, Niederalkylen 4 oder 5 Kettenkohlenstoffatome, l-Aza-niederalkylen 2 oder 3 Kettenkohlenstoffatome enthalten, mit der Massgabe, dass Ac2 von Carbamoyl, N-Niederalkyl-carbamoyl, N,N-Diniederalkylcarbamoyl oder 4-Morpholino-carbonyl verschieden ist, wenn R3 Hydroxymethyl ist, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden basischen Gruppen.
  5. 5. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1, worin Th für 4- oder 5-Chlor-2-thienyl, 2-Chlor-3-thienyl oder 3 ,4-Dichlor-2-thienyl steht, R1 Wasserstoff oder 2-(4-Morpholino)-äthyl bedeutet, einer der Reste R2 und R3 Methyl darstellt, und der andere Methyl, Hydroxymethyl, Niederalkoxycarbonyl, z.B. Methoxycarbonyl oder Aethoxycarbonyl, Cyan oder Amino bedeutet, und jeder der Reste Acl und Ac2 unabhängig voneinander Niederalkanoyl, z.B. Acetyl, Niederalkylsulfonyl, z.B.
    Aethylsulfonyl, Niederalkoxycarbonyl, z.B. Methoxycar.bonyl oder Aethoxycarbonyl, N-Niederalkyl-N-phenylniederalkyl-amino-nieder alkoxycarbonyl, z.B. N-Methyl-N-benzyl-aethoxycarbonyl, (N-Niederalkyl-N-phenylniederalkylamino)-phenyl-niederalkoxyCarbonyl, z.B.
    N-Methyl-N-benzyl-amino)-(l-phenyläthoxy)-carbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, z.B. N-Methylcarbamoyl, oder N,N-Diniederalkylcarbamoyl, z.B. N,N-Dimethylcarbamoyl, darstellt, wobei Niederalkyl, Niederalkoxy lmd Niederalkanoyl bis und mit 4 Kohlenstoffatome enthalten, mit der Massgabe, dass Ac2 von Carbamoyl, N-Niederalkylarbam)yl, oder N, N-l)iniederalkyl-carbamoyl verschieden ist, wenn t3 Hyd-oxymetlyl ist, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzibildenden basischen Gruppen.
  6. 6. 4-(3,4-Dichlor-2-thienyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydro-pyridin-3,5-dicarbDnsäure-dimethylester.
  7. 7. 4-(3,4-Dichlor-2-thienyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydro-pyridin-3,5-licarbDnsäure-diäthylester.
  8. 8. 4-(3,4-Dichlor-2-thienyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydro-pyridin-3-carbonsäuremethylester-5-carbonsäureäthylester.
  9. ). 4-(A,4-Dicllor-2-thienyl)-2,6-dimethyl-5-methylSulfonyl-1,4-dihydro-pyridin-3-carbonsäuremethylester.
  10. 0. 4-(3,4-Dichlor-2-thienyl)--2,6-dimethyl-5-methylsulfonyl-1,4-dihydro-pyridin-3-carbonsäure-isobutylester.
  11. 1. 4-(3,4-Dichlor-2-thienyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydro-pyridin-3-arbonsäureisobutylester-5-carbonsäuremethylester.
  12. 2. 4-(3,4-Dichlor-2-thienyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydro-pyridin-3-carbonsäureisopropylester-5-carbonsäure-(2-methoxyäthyl)-ester.
  13. £3. 4-(2,5-Dichlor-3-thienyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydro-pyridin-3-carbonsäuremethylester-5-carbonsäureäthylester.
  14. 4. 4-(3,4-Dichlor-2-thienyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydro-pyridin-3-carbonsäure-[2-(N-benzyl-N-methylamino)-äthyl]-ester-5-carbonsäure-1 lethyle s ter.
  15. 15. 4-(3,4,5-Trichlor-2-thienyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydro-pyridin 3-carbonsäuremethylester-5-carbonsäureäthylester.
  16. 16. 4-(3,4-Dichlor-2-thienyl)-2-amino-6-methyl-1,4-dihydro-pyridin 3-carbonsäureäthylester-5-carbonsäuremethylester.
  17. 17. 4-(3,4-Dichlor-2-thienyl)-2-hydroxymethyl-6-methyl-1,4-dihydro pyridin-3-carbonsäureäthylester-5-carbonsäuremethylester.
  18. 18. 4-(3,4-Dichlor-2-thienyl)-6-methyl-2-cyano-1,4-dihydro-pyridin-3-carbonsäureäthylester-5-carbonsäuremethylester.
  19. 19. 4-(4,5-Dichlor-2-thienyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydro-pyridin-3-carbollsäureäthylester-5-carbonsäuremethylester.
  20. 20. 4-(5-Chlor-2-thienyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydro-pyridin-3-carbonsäureäthylester-5-carbonsäuremethylester.
  21. 21. 4-(4-Chlor-2-thienyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydro-pyridin-3-carbonsäureäthylester-5-carbonsäuremethylester.
  22. 22. 4-(2-Chlor-3-thienyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydro-pyridin-3-carbonsäureäthylester-5-carbonsäuremethylester.
  23. 23. 4-(3,4-Dichlor-2-thienyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3-carbonsäure-[2-(N-benzyl-N-methylamino)-1-phenyläthylester]-5-carbonsäuremethylester.
  24. 24. Pharmazeutisch verwendbare Säureadditionsalze von Verbirdungen der Ansprüche 1-23 mit salzbildenden basischen Gruppen.
  25. 25. Die Verbindungen der Ansprüche 1-24 als pharmakologisch aktive, insbesondere blutdrucksenkende Verbindungen.
  26. 26. Die Verbindungen der Ansprüch 1-24 zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers.
  27. 27. Verwendung der Verbindungen der Ansprüche 1-24 zur Behandlung von cardiovaskulären Krankheitszuständen.
  28. 28. Verwendung der Verbindungen der Ansprüche 1-24 zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten.
  29. 29. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, dalurch gekennzeichnet dass man Verbindungen der Ansprüche 1-24, gegebenenfalls unter Beimischung von Hilfsstoffen, zu pharmazeutischen Präparaten verarbeitet.
  30. 30. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Verbindung der Formel worin einer der Reste X und Y für die Gruppe der Formel -NH-R1 steht nd der andere Hydroxy oder die Gruppe der Formel -NH-R1 bedeutet, der ein Tautomeres davon oder ein entsprechendes Tautomerengemisch !-ingschliesst, oder 1>) eine Verbindung der Formel Th-CHO (III) oder ein reaktionsfähiges unktionelles Derivat davon mit einer Verbindung der Formel oder einem Tautomeren davon oder einem entsprechenden Tautomerenge misch umsetzt, oder c) in einer Verbindung der Formen in welcher einer der Reste Ac10 und Ac20 einen in einen Rest Ac1 bzw.
    1 2 1 Ac2 überführbaren Rest bedeutet, und der andere Ac bzw. Ac2 oder einen 0 in einen Ac1 bzw. Ac2 überführbaren Rest bedeutet, den Rest Ac1 und/oder Ac20 in einen Rest Ac1 und/oder Ac2 überführt, oder d) eine Verbindung der Formel worin alk Niederalkyliden, ausgenommen Methylen, oder Niederalkylen bedeutet, mit einem Amin der Formel oder einer eine solche Verbindung unter den Reaktionsbedingungen abgebenden Verbindung, worin R5 Wasserstoff oder Niederalkyl, R6 Niederalkyl, oder R5 und R6 zusammen mit dem Stickstoffatom gegebenenfalls durch Sauerstoff, Schwefel oder unsubstituierten oder, z.B.
    durch Niederalkyl substituierten Stickstoff unterbrochenes N,N-Niederalkylen bedeuten, umsetzt, wobei in den obigen Ausgangsstoffen der Formeln 1I, IV, V und VI , die sofern sie salzbildende Eigenschaften aufweisen, auch in Form ihrer Salze verwendet werden können, die Weste Th, R1, R2, R3, Acl und Ac2 die unter der Formel I angegeben n Bedlutungen haben, und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung der Formel I mit salzbildenden Eigenschaften in ein Salz umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Gemisch von Isomeren in die einzelnen Isomeren auftrennt.
  31. 31. Die nach dem Verfahren des Anspruchs 30 erhältlichen Verbindungen.
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