KR100516372B1 - 개선된 암로디핀 제조 방법 - Google Patents

개선된 암로디핀 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 암로디핀 제조 방법에 관한 것으로, 본 발명의 암로디핀 제조 방법은, (a) 하기 화학식 2로 표시되는 아미노 피리디늄 염 유도체, 아미노 크로토네이트 및 2-클로로벤즈알데하이드를 한쯔취 반응(Hantzsch reaction)시켜 1,4-디하이드로피리딘 유도체를 얻는 단계; 및 (b) 상기 1,4-디하이드로피리딘 유도체를 티올 금속염의 존재하에 물과 유기용매의 혼합용매 중에서 반응시켜 상기 1,4- 디하이드로피리딘 유도체의 피리딘기를 제거하는 단계를 포함하여 종래 암로디핀 제조 방법보다 월등히 높은 수율로 암로디핀이 제조된다.
[화학식 1]
[화학식 2]
상기 식에서, X-는 할로겐 음이온이다.

Description

개선된 암로디핀 제조 방법{IMPROVED METHOD FOR PREPARING AMLODIPINE}
본 발명은 수율이 현저히 향상된 암로디핀 제조 방법에 관한 것으로, 보다 상세히는 신규한 아미노 피리디늄 염 유도체를 이용하여 한쯔취 반응으로 암로디핀을 제조하는 방법에 관한 것이다.
암로디핀은 하기 화학식 1로 표시되는 대표적인 1,4-디하이드로피리딘계 화합물로서 그 일반명은 3-에틸-5-메틸-2-(2-아미노에톡시-메틸)-4-(2-클로로페닐)-6-메틸-1,4-디하이드로-3,5-피리딘 디카르복실레이트이다.
[화학식 1]
암로디핀은 칼슘의 세포내로의 이동을 장시간 감소시키는 칼슘 채널 차단제(calcium-channel blocker)로서 협심증, 심장부정맥, 고혈압, 울혈성 심장마비 및 심장비대와 같은 심장 혈관계 질환의 치료 또는 예방에 유용한 물질이다.
암로디핀과 같은 1,4-디하이드로피리딘 유도체는 특히 3번과 5번 위치의 에스테르기가 서로 다른 비대칭 화합물로, 이 유도체를 합성하기 위하여는 적당한 에스테르기를 갖는 아세토아세테이트 유도체를 아미노 크로토네이트 및 벤즈알데하이드와 함께 한쯔취 반응(Hantzsch reaction)시킨 후, 아민 보호기를 제거하거나 아지도 화합물을 환원시키는 것으로 알려져 있다.
특히 한쯔취 반응은 화합물의 안정성 및 보호기 크기와 밀접한 관계가 있어 전체공정의 반응 수율을 좌우하는 핵심공정이며, 보호기의 종류에 따라 반응 수율이 크게 달라진다.
구체적으로, 대한민국 특허공고 제1987-0000809호에는, 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 아지도 화합물을 아미노 크로토네이트 및 벤즈알데하이드 화합물과 함께 한쯔취 반응시켜 1,4-디하이드로피리딘 유도체를 얻은 후 트리페닐포스핀이나 아연 및 염산, H2/Pd 등으로 아지도기를 환원시켜 암로디핀을 제조하는 방법이 개시되어 있다.
[반응식 1]
상기 식에서, Et 및 Me는 각각 에틸 및 메틸이다.
그러나, 이 방법은 한쯔취 반응 수율이 19%로 낮고, 아지도 화합물이 불안정하며 폭발성이 있어 대량생산에 적용하기 어려운 단점이 있다.
또한, 대한민국 특허공고 제1986-0001921호에는, 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이, 아민 보호기로 프탈이미도기를 사용하여 한쯔취 반응시켜 1,4-디하이드로피리딘 유도체를 얻은 후 아민 보호기를 제거하여 암로디핀을 제조하는 방법이 개시되어 있다.
[반응식 2]
상기 식에서, Et 및 Me은 각각 에틸 및 메틸이다.
그러나, 이 방법도 한쯔취 반응 수율이 25%로 낮은 단점이 있다.
또한, 대한민국 특허공고 제1987-0000809호는, 하기 반응식 3에 나타낸 바와 같이, 아민 보호기로 디벤질기를 사용하여 한쯔취 반응시켜 1,4-디하이드로피리딘 유도체를 얻은 후 아민 보호기를 제거하여 암로디핀을 제조하는 방법을 개시하고 있다.
[반응식 3]
상기 식에서, Bn은 벤질이고, Et 및 Me는 각각 에틸 및 메틸이다.
이 반응은 10% 미만의 낮은 수율로 확인되었으며, 아민 보호기의 제거를 위해 수소 반응을 2회 수행하여야 하는 단점이 있다.
미국 특허 제5,389,654호에는, 하기 반응식 4에 나타낸 바와 같이, 아민 보호기로 트리페틸기를 사용하여 한쯔취 반응시켜 1,4-디하이드로피리딘 유도체를 얻은 후 이 유도체를 벤젠술폰산으로 처리하여 아민 보호기를 제거함으로써 암로디핀 베실레이트 염을 제조하는 방법이 개시되어 있다.
[반응식 4]
상기 식에서, Ph는 페닐이고, Et 및 Me는 각각 에틸 및 메틸이다.
이 방법은 정제 공정이 까다롭고 총수율이 7%로 매우 낮은 단점이 있다.
미국 특허 제6,046,337호는, 하기 반응식 5에 나타낸 바와 같이, 할로겐을 한쯔취 반응에 도입한 후 아민으로 치환시켜 암로디핀을 제조하는 방법을 개시하고 있다.
[반응식 5]
상기 식에서, Et 및 Me는 각각 에틸 및 메틸이다.
이 한쯔취 반응에서는, 크기가 작고 비교적 안정한 클로라이드의 경우는 수율이 47%로 높은 반면, 크기가 크고 불안정한 요오다이드의 경우는 22%로 낮은 단점이 있다. 또한 클로라이드의 경우 후속하는 아민 치환 반응시 낮은 반응성으로 인해 요오다이드기로 전환한 후 아민 유도체를 도입하여야 하며 이로 인해 총수율이 낮아지는 단점이 있다.
또한, 대한민국 특허등록 제10-0374767호에는 하기 반응식 6에 나타낸 바와 같이, 아민 보호기로 피롤기를 사용하여 한쯔취 반응시켜 1,4-디하이드로피리딘 유도체를 얻은 후 아민 보호기를 제거하여 암로디핀을 제조하는 방법이 개시되어 있다.
[반응식 6]
상기 식에서, R1 및 R2는 각각 수소, C1~4의 저급알킬 또는, 할로겐 또는 알콕시로 치환된 C1~4의 저급알킬이며, Et 및 Me는 각각 에틸 및 메틸이다.
이 반응은 53% 수율의 한쯔취 반응을 가지고 있으나, 단계 (b)에서 아민 보호기를 제거하는 것이 어려운 단점이 있다.
따라서, 아민 보호기의 크기가 클수록 입체장애(steric hinderance) 효과로 인해 한쯔취 반응 수율이 낮고, 아지도기 또는 할라이드 화합물은 안정성 문제로 인해 수율이 낮다.
이에 본 발명자들은 암로디핀을 제조함에 있어서 화합물의 안정성과 아민 보호기의 선택이 한쯔취 반응에 큰 영향을 미친다는 점에 착안하여, 상기 선행기술들의 문제점을 개선하고 보다 효율적으로 암로디핀을 제조하는 방법을 개발하고자 연구하였다.
본 발명은 종래의 암로디핀 제조 방법이 낮은 수율을 가지는 문제점을 해결하기 위한 것으로, 본 발명은 한쯔취 반응에 아미노 피리디늄 염 유도체를 이용함으로써 높은 수율로 암로디핀을 제조하는 방법을 제공하는 데 그 목적이 있다.
본 발명의 암로디핀 제조 방법은 피리디늄 염 유도체, 아미노 크로토네이트 및 2-클로로벤즈알데하이드를 한쯔취 반응시켜 1,4-디하이드로피리딘 유도체를 얻고, 상기 1,4-디하이드로피리딘 유도체를 티올 금속염 존재하에 물과 유기용매의 혼합용매 중에서 반응시켜 상기 1,4-디하이드로피리딘 유도체의 피리딘기를 제거하여 이루어진다.
본 발명의 암로디핀 제조 방법은 아민보호기로서 피리디늄 염을 사용함으로써 종래의 암로디핀 제조 방법보다 월등히 높은 수율을 제공함으로써 경제적이고 산업적 규모의 대량 생산이 가능케 하는 효과가 있다.
이하, 본 발명의 암로디핀 제조 방법을 상세히 설명한다.
본 발명의 암로디핀 제조 방법은, (a) 아미노 피리디늄 염 유도체, 아미노 크로토네이트 및 2-클로로벤즈알데하이드를 한쯔취 반응시켜 1,4-디하이드로피리딘 유도체를 얻는 단계; 및 (b) 상기 1,4-디하이드로피리딘 유도체를 티올 금속염의 존재하에 물과 유기용매의 혼합용매 중에서 반응시켜 상기 1,4- 디하이드로피리딘 유도체의 피리딘기를 제거하는 단계를 포함하여 이루어진다.
상기 아미노 피리디늄 염 유도체의 구조식은 하기 화학식 2와 같고,
[화학식 2]
상기 아미노 크로토네이트의 구조식은 하기 화학식 3과 같고,
[화학식 3]
상기 2-클로로벤즈알데하이드의 구조식은 하기 화학식 4와 같다.
[화학식 4]
상기 1,4-디하이드로피리딘 유도체의 구조식은 하기 화학식 5와 같다.
[화학식 5]
상기 식에서, X-는 할로겐 음이온이다.
본 발명에 따라 제조된 암로디핀의 구조식은 하기 화학식 1과 같다.
[화학식 1]
본 발명의 암로디핀 제조 방법의 반응과정을 도시하면 하기 반응식 7과 같다.
[반응식 7]
상기 식에서, X- 및 Me는 상기에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 방법에서 출발물질로 사용되는 화학식 2의 아미노 피리디늄 염 유도체는 신규 화합물로, X-는 할로겐 음이온인 것이 바람직하다.
화학식 2의 아미노 피리디늄 염 유도체는 하기 반응식 8에 나타낸 바와 같이, 아미노 에탄올의 아민기를 피리디늄 염으로 보호한 후 치환 반응시켜 고수율로 얻을 수 있다.
[반응식 8]
상기 식에서, X-는 상기에서 정의한 바와 같다.
이 반응에는 강염기 조건에 안정한 아민 보호기를 사용해야 하므로, 일반적인 아민 보호기는 부적절하며, 또한 사용된 아민 보호기가 강산 또는 강염기 조건 하에 제거되는 것일 때에는 이러한 조건 하에서 수행되는 추후 보호기 제거 단계에서 암로디핀의 3번과 5번 위치의 에스테르기도 함께 가수분해되는 단점이 있다.
본 발명에서는 아민 보호기로서 피리디늄 염을 사용함으로써, 강염기 조건 하에서도 안정하며 치환 반응도 고수율로 얻을 수 있고 추후 에스테르 관능기에 전혀 영향이 없는 티올 금속염을 사용하여 피리디늄 염을 고수율로 제거할 수 있는 장점이 있다.
본 발명의 방법에 따른 단계 (a)에서, 화학식 2의 피리디늄 염 유도체를 화학식 3의 아미노 크로토네이트 및 화학식 4의 2-클로로벤즈알데하이드와 함께 적절한 유기용매 중에서 17 시간 동안 가열 환류시켜 한쯔취 반응시킨 후, 통상적인 방법에 따라 분리 및 정제하여, 화학식 5의 1,4-디하이드로피리딘 유도체를 합성한다. 이 때 상기 피리디늄 염 유도체, 아미노 크로토네이트 및 2-클로로벤즈알데하이드는 0.9~1.3:1:1의 당량비로 사용할 수 있다. 이 반응에서 유기용매로는 이소프로판올, 1-부탄올과 같은 C1-4 알칸올 용매와 톨루엔, 벤젠, 헵탄 등을 사용할 수 있다. 이 반응은 종래의 알려진 한쯔취 반응 수율보다 월등히 높은 65 %의 반응 수율을 가진다.
단계 (b)에서, 화학식 5의 1,4-디하이드로피리딘 유도체를 티올 금속염 존재하에 물과 유기용매의 혼합용매 중에서 4 내지 5 시간 0~40℃에서 반응시켜 피리디늄 염을 제거함으로써 목적하는 암로디핀을 92 % 이상의 고수율로 얻을 수 있다.
본 발명에서는 피리디늄 염을 제거하는 친핵체로 티올 금속염을 사용하는 데, C1~C8의 알킬 금속염, 벤질 금속염 및 아릴 금속염 등의 친핵체는 반응 조건이 까다롭고 암로디핀의 3번과 5번 위치의 에스테르기를 함께 가수분해시켜 사용하기에 부적절하다. 또한, 사아나이드, 아자이드 등의 친핵제는 암로디핀의 에스테르기를 가수분해시키지는 않으나 편극율(polarizability)이 티올 음이온보다 작아 수율이 떨어지고, 반응 온도가 50℃ 이상으로 높다.
또한, 알콕사이드는 티올 음이온에 비해 편극율이 작으며 암로디핀의 에스테르기를 가수분해시키는 문제가 있어 역시 부적절하다.
따라서, 본 발명에서는 단계 (b)에서 피리디늄 염을 제거하기 위한 친핵체로 편극율과 친핵성도가 매우 높은 티올 금속염을 이용한다.
티올 금속염을 이용한 피리딘기제거 반응은 하기 반응식 9와 같다.
[반응식 9]
상기 반응식 9에 보이는 바와 같이, 친핵체는 피리디늄 염의 4번 위치를 공격한다. 따라서, 티올 음이온은 상기 다른 친핵체들보다 편극율이 크며, 이에 비례하여 친핵성도(nucleophilicity)도 크므로 높은 수율을 제공한다. 또한, 상술한 친핵체들과 달리 암로디핀의 에스테르 결합을 파괴하지 않는 장점을 가진다.
하기 화학식 6으로 표시되는 티올 금속염의 R은 메틸, 에틸, 프로필 등 C1~10의 알킬이거나 페닐, 4-메틸페닐, 4-할로페닐 등 페닐 유도체 또는 퍼퓨릴, 벤질, 이미다졸, 티오페닐 등인 것이 바람직하다.
[화학식 6]
R-S-M
상기 식에서,
M은 금속이고, Li, Na, K 의 1족 금속 또는 Be, Mg, Ca 의 2족 금속인 것이 바람직하다.
이때 티올 금속염은 화학식 5의 1,4-디하이드로피리딘 유도체에 대해 1 내지 20 당량비로 사용될 수 있고, 바람직하게는 2 내지 5 당량비이다. 그리고 혼합용매로는 물과 유기용매가 1: 0 내지 5, 바람직하게는 1: 2의 부피비로 혼합된 것이 사용되며, 유기용매로는 이소프로판올, 메탄올, 에탄올, 1-부탄올 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 방법에서는 아민 보호기로서 피리디늄 염을 사용함으로써 종래의 한쯔취 반응 수율보다 월등히 높은 수율로 화학식 5의 1,4-디하이드로피리딘 유도체를 얻을 수 있으며, 피리딘기를 제거하여 암로디핀을 경제적이고 산업적 규모의 대량 생산이 가능해진다.
이하 본 발명을 다음 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 단, 다음 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
제조예 1: 1-(2-하이드록시-에틸아미노)-피리디늄 클로라이드의 제조
찬물 64ml에 하이드록실아민-O-술폰산 11.3g(0.1mol)과 피리딘 24ml(0.3mol)을 넣고 물중탕에서 90도로 30분간 가열하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 탄산 칼륨13.8g(0.1mol)을 넣었다. 물과 피리딘을 감압 증류한 후 에탄올 120ml를 가하여 생성된 황산 칼륨을 여과 제거하였다. 여액에 2-클로로에탄올 9.7g(0.12mol)을 넣고 5시간 동안 교반 환류하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고 석출된 고체를 여과한 후 에틸아세테이트 100ml를 사용하여 세척하여 건조시켰다. 건조된 생성물은 에탄올에서 재결정시켜 1-(2-하이드록시-에틸아미노)-피리디늄 클로라이드 16.2g을 수득하였다.(수율:93%)
제조예 2: 1-[2-(3-에톡시카보닐-2-옥소-프로폭시)-에틸아미노]-피리디늄 클로라이드(화학식 2)의 제조
[화학식 2]
테트라하이드로 퓨란 200㎖ 용액에 소듐하이드라이드 4g(오일중 60% 분산액)을 가하고, 제조예 1에서 얻은 1-(2-하이드록시-에틸아미노)-피리디늄 클로라이드 17.4g(0.1mol)을 30 분 동안 가한 다음 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응액을 0℃로 냉각시키고 여기에 에틸 4-클로로아세토아세테이트 24.7g(0.15mol)을 테트라하이드로 퓨란 100㎖에 녹인 용액을 1 시간 동안 적가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 생성된 고체를 여과 제거하였다. 여액을 농축한 후, 에틸 아세테이트에서 재결정하여 1-[2-(3-에톡시카르보닐-2-옥소-프로폭시)-에틸아미노]-피리디늄 클로라이드 27.2g( 수율:90%)을 얻었다.
실시예 1: 3-에틸-5-메틸-2-(2-아미노에톡시-메틸)-4-(2-클로로페닐)-6-메틸-1,4-디하이드로-3,5-피리딘 디카르복실레이트의 제조
단계 (a): 1-2-[4-(2-클로로페닐)-3-에톡시카보닐-5-메톡시카보닐-6-메틸-1,4-디하이드로-피리딘-2-일-메톡시]-에틸아미노-피리디늄 클로라이드의 제조.(하기 화학식 5)
[화학식 5]
제조예 2에서 얻은 1-[2-(3-에톡시카보닐-2-옥소-프로폭시)-에틸아미노]-피리디늄 클로라이드 15.1g(50mmol), 2-클로로벤즈알데하이드 7.0g(50mmol) 및 메틸 3-아미노크로토네이트 5.8g(50mmol)을 이소프로판올 200㎖에 가한 후 이 혼합물을 17 시간 동안 환류시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시킨 후 감압농축하여 용매를 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트로 재결정하여 표제화합물 17g(수율: 65%)을 얻었다.
단계 (b): 3-에틸-5-메틸-2-(2-아미노에톡시-메틸)-4-(2-클로로페닐)-6-메틸-1,4-디하이드로-3,5-피리딘 디카르복실레이트의 제조.(하기 화학식 1)
[화학식 1]
단계 (a)에서 얻은 1-2-[4-(2-클로로-페닐)-3-에톡시카르보닐-5-메톡시카르보닐-6-메틸-1,4-디하이드로-피리딘-2-일-메톡시]-에틸아미노-피리디늄 클로라이드 10.4g(20mmol), 소듐 티오페녹사이드 5.28g(40mmol)을 물과 에탄올 1:1 용매 50ml에 넣고 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 에틸아세테이트 100㎖로 2회 추출하여 유기층을 포화 염수로 세척한 후 무수 황산마그네슘으로 탈수시키고 감압증류하여 용매를 제거하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 거품(foam)형태의 표제화합물 7.52g(수율: 92%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.40(br. s,1H, NH), 7.02~7.37(n, 4H, ArH), 5.39(s,1H), 4.75(d.d., 2H), 4.02( q,2H), 3.71(m,2H), 3.60(s,3H), 3.12(m,2H), 2.70(br,2H, NH), 2.36(s,3H) 1.19(t,3H)
본 발명의 방법은 아민 보호기로서 피리디늄 염을 사용함으로써 종래의 알려진 한쯔취 반응 수율보다 월등히 높은 65 %의 반응 수율을 가지고, 아민 보호기를 티올 금속염 하에 반응시켜 피리디늄 염을 제거함으로써 암로디핀을 92 % 이상의 고수율로 얻음으로써 종래의 암로디핀 제조 방법보다 월등히 높은 수율을 제공하여 경제적이고 산업적 규모의 대량 생산이 가능케 하는 효과가 있다.

Claims (5)

  1. (a) 하기 화학식 2의 피리디늄 염 유도체, 하기 화학식 3의 아미노 크로토네이트 및 하기 화학식 4의 2-클로로벤즈알데하이드를 유기용매 중에 가열 환류시키는 한쯔취 반응에 의하여 하기 화학식 5의 1,4-디하이드로피리딘 유도체를 얻는 단계; 및 (b) 상기 1,4-디하이드로피리딘 유도체를 티올 금속염 존재하에 물과 유기용매의 혼합용매 중에서 반응시켜 상기 1,4-디하이드로피리딘 유도체의 피리딘기를 제거하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 1로 표시되는 암로디핀 제조 방법.
    [화학식 2]
    [화학식 3]
    [화학식 4]
    [화학식 5]
    상기 식에서,
    X-는 할로겐 음이온이다.
    [화학식 1]
  2. 제1항에 있어서,
    상기 단계 (a)는 상기 피리디늄 염 유도체, 아미노 크로토에이트 및 2-클로로벤즈알데하이드를 0.9~1.3 : 1 : 1의 당량비로 사용하여 유기용매 중에 가열 환류시켜 수행되는 것을 특징으로 하는 암로디핀 제조 방법.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 단계 (b)는 상기 1,4-디하이드로피리딘 유도체를 상기 유도체에 대해 1 내지 20 당량비의 티올 금속염 존재하에 혼합용매 중에서 반응시켜 수행되는 것을 특징으로 하는 암로디핀 제조 방법.
  4. 제1항 내지 제3항의 어느 한 항에 있어서, 상기 티올 금속염은 하기 화학식 6으로 표시되는 티올 금속염인 것을 특징으로 하는 암로디핀 제조 방법.
    [화학식 6]
    R-S-M
    상기 식에서,
    M은 Li, Na, K 의 1족 금속 또는 Be, Mg, Ca 의 2족 금속이고,
    R은 C1~10의 알킬기, 페닐기 유도체, 퍼퓨릴기, 벤질기, 이미다졸기 또는 티오페닐기이다.
  5. 제1항의 암로디핀의 제조에 사용되는 하기 화학식 2의 피리디늄 염 유도체.
    [화학식 2]
    상기 식에서,
    X-는 할로겐 음이온이다.
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