KR20070100432A - 암로디핀 베실레이트의 새로운 제조방법 - Google Patents

암로디핀 베실레이트의 새로운 제조방법 Download PDF

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KR20070100432A
KR20070100432A KR1020060031662A KR20060031662A KR20070100432A KR 20070100432 A KR20070100432 A KR 20070100432A KR 1020060031662 A KR1020060031662 A KR 1020060031662A KR 20060031662 A KR20060031662 A KR 20060031662A KR 20070100432 A KR20070100432 A KR 20070100432A
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Abstract

본 발명은 칼슘채널차단제(Calcium channel blocker)로 유용한 하기 화학식1인 암로디핀 베실레이트의 새로운 제조방법에 관한 것으로,
더욱 상세하게는, 하기 화학식2의 피리돈유도체와 아미노크로토네이트 및 2-클로로 벤즈알데히드를 한쯔쉬반응(Hantzsch reaction) 시킨 후 간단한 정제과정과 선택적인 반응을 통하여 높은 수율과 생산단가를 낮출 수 있는 특징이 있는 하기 화학식1인 암로디핀 베실레이트의 제조방법에 관한 것이다.
[화학식1]
Figure 112006024266415-PAT00001
[화학식2]
Figure 112006024266415-PAT00002
암로디핀 베실레이트, 한쯔쉬반응(Hantzsch reaction), 칼슘채널차단제(Calcium channel blocker)

Description

암로디핀 베실레이트의 새로운 제조방법{Process for preparing Amlodipine besylate}
본 발명은 칼슘채널차단제(Calcium channel blocker)로 유용한 하기 화학식1인 암로디핀 베실레이트(Amlodipine besylate)의 새로운 제조방법에 관한 것으로 더욱 상세하게는, 하기 화학식2의 피리돈유도체와 아미노크로토네이트 및 2-클로로 벤즈알데히드를 한쯔쉬반응(Hantzsch reaction) 시킨 후 간단한 정제과정과 선택적인 반응을 통하여 높은 수율과 생산단가를 낮출 수 있는 특징이 있는 하기 화학식1인 암로디핀 베실레이트의 제조방법에 관한 것이다.
[화학식1]
Figure 112006024266415-PAT00003
[화학식2]
Figure 112006024266415-PAT00004
상기 화학식1로 표시되는 암로디핀 베실레이트는 하기 화학식3으로 표시되는 암로디핀(Amlodipine)의 벤젠술폰산염의 일반명칭으로서, 화학명은 암로디핀 벤젠술폰산염이고, 장기간에 걸쳐 활성을 나타내는 칼슘채널차단제(Calcium channel blocker)이다.
[화학식3]
Figure 112006024266415-PAT00005
암로디핀 베실레이트염 물질자체는 이미 공지되어있으며, 여려가지 제조방법들이 소개되어있다.
먼저, 대한민국 특허공고, 제87-809호에는 상기 화학식3의 암로디핀을 제조할 수 있는 방법이 개시되어있다.
그 방법으로는 화학식4의 아지드 화합물을 트리페닐포스핀이나 아연 및 염산 또는 H2/Pd등으로 환원시켜 암로디핀을 제조한다. 그러나 이 방법은 금속촉매를 이용한 수소화 반응을 이용함으로써 매우 위험성이 내포되어있으며, 특수한 장치가 요구되고, 또 아지드화합물을 사용하는 방법들은 아지드 화합물류의 폭발성(C.A, 105,11321t)으로 인하여 상당한 위험성이 있으며 수율이 낮은 단점이 있다.
그리고, 대한민국 특허공고 제 95-6710호에서는 역시 화학식4의 아지드화합물을 이용하여 암로디핀 베실레이트를 제조하는 방법이 있으나, 이 방법 또한 위험할 뿐만 아니라 하기 반응식1과 같이 제조된 암로디핀을 정제하기 위하여 말레인산을 부가하여 암로디핀 말레이트로 전환하고 이를 다시 염기로 처리하여 유리형태의 정제된 암로디핀을 얻은 다음 다시 벤젠술폰산과 반응하여 암로디핀 베실레이트를 얻어야 한다,
따라서, 적어도 4단계 이상의 추가공정이 필요하고 제조과정이 복잡하고 목적물의 수율이 떨어지는 단점이 있다.
[화학식4]
Figure 112006024266415-PAT00006
[반응식1]
Figure 112006024266415-PAT00007
또, 미합중국 특허 제 5,389,654호에서는 하기 반응식2에서와 같이 암로디핀의 아미노기를 트리틸기로 보호한 상태여서 벤젠술폰산으로 처리한 후 트리틸기를 제거함으로써 암로디핀 베실레이트를 제조하는 방법이 개시되어있다.
[반응식2]
Figure 112006024266415-PAT00008
그러나 이러한 방법은 정제공정이 까다롭고 복잡하며 총 수율이 7%로 매우 낮은 단점이 있다. 또, 대한민국 특허공고 제 86-1921호에서는 하기 반응식3에서와 같이 암로디핀의 아미노기를 프탈이미드기로 보호한 상태에서 보호기제거 반응 후 벤젠술폰산과 반응하여 암로디핀 베실레이트를 제조하는 방법이 개시되어있다.
[반응식3]
Figure 112006024266415-PAT00009
그러나, 이러한 방법 역시 수율이 매우 낮은 단점이 있다.
또, 대한민국 특허공고 제 87-909호는 하기 반응식4에서와 같이 암로디핀 아미노기를 디벤질기로 보호한 상태에서 보호기 제거 반응 후 벤젠술폰산과 반응하여 암로디핀 베실레이트를 제조하는 방법이 개시되어있다.
[반응식4]
Figure 112006024266415-PAT00010
그러나 이러한 방법은 10%미만의 낮은 수율과 아민보호기의 제거를 위해 수소반응을 2회수행 하여야하는 단점이 있다.
따라서, 상기에서 알수있듯이 기존의 방법으로서 암로디핀 베실레이트를 제조하는 방법에는 낮은 수율, 복잡하고 까다로운 정제공정, 폭발의 위험성 등의 여러 가지 문제점이 있어왔다.
이에 본 발명은 앞서 설명한 바와 같은 종래기술의 문제점을 더욱 효율적으로 해결하기 위하여 제공된 것으로써, 본 발명의 목적은 하기 화학식2의 피리돈유도체와 아미노크로토네이트 및 2-클로로벤즈알데히드를 한쯔쉬반응(Hantzsch reaction) 시킨 후 간단한 정제과정과 선택적인 반응을 통하여 높은 수율과 생산단가를 낮출 수 있는 특징이 있는 하기 화학식1인 암로디핀 베실레이트의 제조방법을 제공하는 것이다.
[화학식1]
Figure 112006024266415-PAT00011
[화학식2]
Figure 112006024266415-PAT00012
상기한 목적을 달성하기위하여, 본 발명에 따른 칼슘채널차단제인 암로디핀 베실레이트의 제조방법은 하기 화학식2의 화합물인 피리돈유도체를 아미노크로토네이트 및 2-클로로벤즈알데히드와 한쯔쉬반응(Hantzsch reaction)하여 하기 화학식5 의 화합물을 합성하는 단계; 하기 화학식5인 신규의 피리돈 화합물을 메틸아민(33% 에탄올포화) 및 벤젠술폰산으로 반응하는 단계;를 포함하여 하기 화학식1인 암로디핀 베실레이트를 제조할 수 있다.
[화학식1]
Figure 112006024266415-PAT00013
[화학식2]
Figure 112006024266415-PAT00014
[화학식5]
Figure 112006024266415-PAT00015
상기 화학식2의 화합물인 피리돈화합물과 아미노크로토네이트 및 2-클로로벤즈알데히드와의 반응이 한쯔쉬반응(Hantzsch reaction)일 수 있다.
상기 화학식5인 신규의 피리돈 화합물을 메틸아민(33% 에탄올포화)을 이용한 보호기제거와 함께 벤젠술폰산으로 하기 화학식1의 화합물을 합성하는 단계에서, 화학식5의 피리돈 화합물을 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 초산에틸, 테트라히드로퓨란 또는 디옥산으로 이루어진 군으로 부터 선택되는 불활성용매에 용해시키고 메틸아민(33% 에탄올포화) 및 벤젠술폰산을 가한 후 환류시키는 단계; 및 감압농축된 잔류물을 초산에틸로 세척하는 단계;를 포함할 수 있다.
이하 본 발명에 대하여 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명의 화학식2의 피리돈 화합물은 새로운 화합물로써 하기의 반응식5에 의하여 제조되었다.
일급 아미노기를 보호하는 공정은 이미 알려진 공정으로, Tetrahedron Letters vol. 22. 757, 1981과 유사한 공정에 의해 제조되었다.
화학식5의 피리돈 화합물은 일반적인 한쯔쉬(Hantzsch)합성법에 의해 합성하였다.
[반응식5]
Figure 112006024266415-PAT00016
본 발명의 방법에서는 상기 반응식에서 메틸아민(33% 에탄올포화)은 화학식5인 화합물 1몰당 10당량 이상 사용하여야 하며, 바람직하게는 15내지 20이다. 또, 벤젠술폰산은 화학식5인 화합물 1몰 당 2당량 이상 사용하여야하며 바람직하게는 2내지 3이다.
용매로는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 초산에틸, 테트라히드로퓨란, 디옥산으로 이루어진 군으로부터 선택되며 바람직하게는 에탄올이다.
본 발명의 중요한 특징은 아민보호기로서 피리돈기를 사용함으로써 종래의 한쯔쉬반응 수율보다 월등히 높은 수율로 화학식5의 화합물을 얻을 수 있으며 피리돈기를 제거하여 암로디핀 베실레이트를 경제적이고 산업적으로 대량생산이 가능하다.
이하 본 발명은 하기 실시예에 의해 상세히 설명한다.
단 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는것은 아니다.
[실시예1]
3-에틸-5- 메틸 -2-[2-(3,5- 디니트로피리돈 -1-일) 에톡시 )- 메틸 ]-4-[2- 클로로페 닐]-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트의 제조
에틸 4-[2-(3,5-디니트로피리돈-1-일)에톡시]아세토아세테이트 (화학식2) 10g(28.9mmol)을 에탄올 100ml에 녹인 후 2-클로로벤즈알데히드 3.90g(27.7mmol)을 가하여 2시간동안 환류시킨 후 실온으로 냉각하여 소량의 아세트산으로 중화한다.
이 용액에 메틸 3-아미노크로토네이트 3.32g(28.9mmol)을 가하여 15시간동안 환류하였다. 반응 용액을 감압농축하여 노란색 오일을 얻는다. 이 물질을 실리카켈 크로마토그래피를 통해 화학식5의 표제화합물 11.18g을 얻는다.(수율 : 67%)
1H NMR(CDCl3) : δ 1.17(t,3H), 2.31(s,3H), 3.03(t,2H), 3.60(s,3H), 3.65(t,2H), 4.07(q,2H), 4.75(m,2H), 5.41(s,1H), 6.12(s,2H), 7.03~7.41(m,4H)
[실시예2]
3-에틸-5- 메틸 -2-[ 아미노에톡시메틸 ]-4-[2- 클로로페닐 ]-6- 메틸 -1,4- 디하이드로피리딘 -3,5-디카르복실레이트 벤젠술폰산염의 제조
실시예1에서 얻은 3-에틸-5-메틸-2-[2-(3,5-디니트로피리돈-1-일)에톡시)-메틸]-4-[2-클로로페닐]-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트 10g(17.4mmol)을 메틸아민(33% 에탄올포화) 32.4ml(347.6mmol), 트리에틸아민 17.6g(173.8mmol)을 에탄올 100ml와 물 20ml의 혼합용매에 첨가한 후 6시간동안 가열 환류하였다. 반응액을 실온으로 냉각시킨 후 에탄올 30ml에 용해시킨 벤젠술폰산(90%) 6.35g(43.5mmol)을 30분 동안 적가한 후 3시간동안 실온에서 교반한다. 용매를 감압증류하여 제거한 후 생성된 고체를 초산에틸 100ml을 가하여 1시간 동안 교반하고 고체를 감압여과하여 건조시켜 흰색결정의 화학식1인 표제화합물 8.17g을 얻는다. (수율:83%) 융점 : 199~201℃
H NMR(CDCl3) : δ 1.19(t,3H), 2.12(s,3H), 3.11(br, s, 2H), 3.55(s,3H), 3.65(br.s,2H), 4.05(q,2H), 4.66(q,2H), 5.31(s,1H), 6.97~7.93(m,7H), 7.88(d,2H), 8.03(br.s,3H)
본 발명에 따른 암로디핀 베실레이트의 제조방법은 아민보호기로 피리돈 화합물을 이용한 새로운 중간체를 출발물질로 하여 직접 암로디핀 베실레이트를 합성하므로 공정이 단축되고 합성공정상의 위험도의 감소 및 높은 수율로 암로디핀 베실레이트를 제조할 수 있다.

Claims (2)

  1. 칼슘채널 차단제인 암로디핀베실레이트의 제조에 있어서,
    하기 화학식2의 화합물인 피리돈화합물을 아미노크로토네이트 및 2-클로로벤즈알데히드와 한쯔쉬반응(Hantzsch reaction)하여 하기 화학식5의 화합물을 합성하는 단계;
    하기 화학식5인 신규의 피리돈 화합물을 메틸아민(33% 에탄올포화)을 이용한 보호기제거와 함께 벤젠술폰산으로 하기 화학식1의 화합물을 합성하는 단계;
    를 포함하여 하기 화학식1(암로디핀 베실레이트)의 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 칼슘채널차단제인 암로디핀 베실레이트의 제조방법.
    [화학식1]
    Figure 112006024266415-PAT00017
    [화학식2]
    Figure 112006024266415-PAT00018
    [화학식5]
    Figure 112006024266415-PAT00019
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 화학식2의 화합물인 피리돈화합물과 아미노크로토네이트 및 2-클로로벤즈알데히드와의 반응이 한쯔쉬반응(Hantzsch reaction)인 것을 특징으로 하는 암로디핀베실레이트의 제조방법.
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