KR20070064370A

KR20070064370A - 4-(3-설폰일페닐)-피페리딘의 합성 공정

Info

Publication number: KR20070064370A
Application number: KR1020077010974A
Authority: KR
Inventors: 리차드 데스몬드; 폴 엔. 디바인; 클라스 손네슨; 도날드 알. 구티에르
Original assignee: 뉴로서치 스웨덴 아베
Priority date: 2004-10-13
Filing date: 2005-10-13
Publication date: 2007-06-20
Also published as: NZ555095A; CN101068782A; JP2008515952A; EP1807394A1; MX2007004216A; US20070238878A1; AU2005293755A1; WO2006040156A1; CA2584833A1

Abstract

본 발명은 식 (VI)의 4-(설폰일페닐)-피페리딘 및 이의 약제학적으로 수용가능한 염의 제제 공정에 관한 것이다. 이 공정은: 식 (VI)의 화합물을 제공하기 위하여 식(IX)의 화합물의 촉매 환원보다 앞서 식(IX)의 화합물을 제공하기 위하여 식(IX)의 화합물의 촉매 환원 또는 식(X)의 화합물의 탈수보다 앞서 식(IX) 또는 식(X) 각각의 화합물을 제공하기 위하여 식(VII) 또는 식 (VIII)의 설파이드를 산화시키는 단계를 포함한다.

촉매 산화제, 옥시던트, 촉매 환원, 4-(3-설폰일페닐)-1-n-프로필피페리딘, 설파이드,

Description

4-(3-설폰일페닐)-피페리딘의 합성 공정{PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF 4-(3-SULFONYLPHENYL)-PIPERIDINES}

4-(3-메탄설폰일페닐)-1-N-프로필피페리딘은 도파민 뉴로트랜스미션의 모듈레이터로서 유용하고 예를 들어 알쯔하이머 질병, 파킨슨 질병 및 정신분열증을 치료하는데 적용된다.

4-(설폰일페닐)피페리딘을 제제하기 위한 합성 방법은 PCT 특허 공개 WO 01/46145호에 서술된다.

본 발명을 따르면, 4-(설폰일페닐)피페리딘 및 이의 약제학적으로 수용가능한 염을 제제하기 위한 공정이 제공된다. 이 공정은 합성 단계 수를 최소화하면서 고 수율 및 순도의 4-(설폰일페닐)피페리딘을 제공한다.

본 발명은 식 VI

의 4-(설폰일페닐)-피페리딘 및 이의 약제학적으로 수용가능한 염을 제제하기 위한 공정에 관한 것으로서,

여기서,

R¹은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,

R²은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,

R³은 (1) 수소 및 (2) 플루오르로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,

R⁴은(1) 수소 및 (2) 플루오르로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

본 발명은 약제로서 유용한 4-(설폰일페닐)-피페리딘의 제제를 위한 공정에 관한 것이다.

본 발명의 실시양태는 식 VI

의 4-(설폰일페닐)-피페리딘의 제제 및 이의 약제학적으로 수용가능한 염을 제제하기 위한 공정에 관한 것으로서,

여기서,

R¹은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,

R²은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,

R⁴은(1) 수소 및 (2) 플루오르로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,

이는 식 (VI)

의 화합물 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 염을 제공하기 위하여 식(IX)의 화합물의 촉매 환원보다 앞서 식(IX)의 화합물을 제공하기 위하여 식(IX)의 화합물의 촉매 환원 또는 식(X)의 화합물의 탈수보다 앞서 식(IX) 또는 식(X) 각각

의 화합물을 제공하기 위하여 식(VII) 또는 식 (VIII)

의 설파이드를 산화시키는 단계를 포함한다.

본 발명은 또한 상기 루트들 각각에 관한 것이다. 본 발명의 바람직한 실시양태에서, R³ 및 R⁴는 R¹=Me 및 R²=n-Pr일 때 H가 아니다.

본 발명의 실시양태는 식 I

의 1-에틸-4-[2-플루오르-3-(메틸설폰일)페닐]피페리딘 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 염을 제제하기 위한 공정에 관한 것으로서, 이 공정은 식I

의 화합물 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 염을 제공하기 위하여 식 III의 화합물의 촉매 반응보다 앞서 식 III

의 화합물을 제공하기 위하여 식 II

의 설파이드를 산화시키는 단계를 포함한다.

본 발명의 부가 실시양태는 식 I

의 화합물 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 염을 제공하기 위하여 식 III의 화 합물의 촉매 반응보다 앞서 식 III

의 화합물을 제공하기 위하여 강산으로 식 V의 화합물의 탈수보다 앞서 식 V

의 화합물을 제공하기 위하여 식 V의 화합물의 탈수보다 앞서 식 V

의 화합물을 제공하기 위하여 식 IV

의 설파이드를 산화시키는 단계를 포함한다.

본 발명의 부가적인 실시양태는 식 I

의 1-에틸-4-[2-플루오르-3-(메틸설폰일)페닐]피페리딘 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 염을 제제하기 위한 공정에 관한 것으로서, 이 공정은 식 II

의 설파이드를 제공하기 위하여 강산으로 식 IV

의 알콜을 탈수하는 단계 및

식 I

의 화합물 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 염을 제공하기 위하여 식 III의 화합물의 촉매 환원보다 앞서 식 III

의 화합물을 제공하기 위하여 식 III의 설파이드를 산화시키는 단계를 포함한다.

본 발명의 부가적인 실시양태는 식 XI

의 1-에틸-4-[3-플루오르-5-(메틸설폰일)페닐]피페리딘 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 염을 제제하기 위한 공정에 관한 것으로서, 이 공정은 식 XI

의 화합물 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 염을 제공하기 위하여 식III의 화합물의 촉매 환원보다 앞서 식 XIII

의 화합물을 제공하기 위하여 식 XII

의 설파이드를 산화시키는 단계를 포함한다.

본 발명의 부가적인 실시양태는 식 XI

의 화합물 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 염을 제공하기 위하여 식 XIII의 화합물의 촉매 환원보다 앞서 식 XIII

의 화합물을 제공하기 위하여 식 XII의 설파이드를 산화시키는 단계보다 앞서 식 XII

의 설파이드를 제공하기 위하여 강산으로 식 XIV

의 알콜을 탈수하는 단계를 더 포함한다.

본 발명의 부가적인 실시양태는 식 XI

의 1-에틸-4-[3-플루오르-5-(메틸설폰일)페닐]피페리딘 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 염을 제제하기 위한 공정에 관한 것으로서, 이 공정은 부가적으로 식 XI

의 화합물을 제공하기 위하여 강산으로 식 XV의 화합물의 탈수보다 앞서 식 XV

의 화합물을 제공하기 위하여 식 XIV

의 설파이드를 산화시키는 단계를 더 포함한다.

본 발명의 실시양태에서, 강산은 강무기산 또는 강유기산이다. 본 발명의 실시양태에서, 강산은 황산, 염산, 불산, 인산, 폴리포스포릭 산, 질산 및 트리플루오르아세트산으로부터 선택된다. 선택적으로, 강산으로 식 VIII, IV, XIV, X, V 또는 XV의 알콜의 탈수는 용매 근처 또는 용매에서 행해진다. 본 발명의 실시양태에서, 용매는 톨루엔, 크실렌, 헥산 및 물로부터 선택된다.

본 발명의 실시양태에서, 식 VII, II, XII, IV, XIV, 또는 VIII의 설파이드를 산화시키는 단계는 텅스텐, 루테늄, 레늄, 몰리브덴, 오스뮴, 실리코텅스테이트(예를 들어, (Bu₄N)₄[γ-SiW₁₀O₃₄(H₂O)₂]) 또는 클롬 산화제와 같은 촉매 산화제를 이용하여 실행된다. 이미다졸, 포스페이트, 또는 카르복실레이트의 첨가가 유기 설파이드 옥시제네이션의 레이트를 크게 향상시킨다.

본 발명의 실시양태에서, 촉매산화제는 텅스텐 산화제이다. 이 실시양태의 양상에서, 텅스텐 산화제는 소듐 텅스테이트이다.

본 발명의 실시양태에서, 옥시던트는 페록사이드이다. 이 실시양태의 양상에 서, 페록사이드는 소듐 페록사이드, 하이드로젠 페록사이드, 소듐 히포클로라이트, 소듐 브로메이트, 소듐 페리오데이트, 페록시아세트산 또는 페록시벤조닉 산이다. 이 실시양태의 부가적인 양상에서, 페록사이드는 소듐 페록사이드이다. 이 실시양태 내에서, 페록사이드는 소듐 페록사이드의 수용액이다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, 식 VII, II, XII, IV, XIV, 또는 VIII의 설파이드를 산화하는 단계는 화학양론적 옥시던트를 이용하여 실행된다. 바람직한 화학양론적 옥시던트는 페록사이드, 옥손, MCPBA 또는 KMnO₄이다. 그러나, 상술된 바와 같은촉매 산화제가 바람직하다.

본 발명의 실시양태에서, 식 VII, II, XII, IV, XIV 또는 VIII의 설파이드를 산화시키는 단계는 3pH보다 적은 상태에서 행해진다. 이 실시양태에서, 식 VII, II, XII, IV, XIV 또는 VIII의 설파이드를 산화시키는 단계는 2pH보다 적은 상태에서 행해진다. 게다가, 이 실시양태에서, 식 VII, II, XII, IV, XIV 또는 VIII의 설파이드를 산화시키는 단계는 1pH보다 적은 상태에서 행해진다.

본 발명의 실시양태에서, 식 VII, II, XII, IV, XIV 또는 VIII의 설파이드를 산화시키는 단계는 30℃(포괄적)보다 큰 온도에서 행해진다. 이 실시양태에서, 식 VII, II, XII, IV, XIV 또는 VIII의 설파이드를 산화시키는 단계는 40℃(포괄적)보다 큰 온도에서 행해진다. 부가적인 실시양태에서, 식 VII, II, XII, IV, XIV, 또는 VIII의 설파이드를 산화시키는 단계는 40℃ 및 60℃ (포괄적) 사이의 온도에서 행해진다. 또한 이 실시양태에서, 식 VII, II, XII, IV, XIV, 또는 VIII의 설파이 드를 산화시키는 단계는 50℃ 및 55℃ (포괄적) 사이의 온도에서 행해진다.

식 VII, II, XII, IV, XIV, 또 VIII의 설파이드를 산화시키는 단계를 행하는 바람직한 용매는 톨루엔, 테트라하이드로퓨란(THF), 디에틸 에테르, 다이글림 및 메틸 티-부틸 에테르로부터 선택되는 유기 용매의 수용액을 포함한다. 가장 바람직한 유기 용매는 톨루엔이다.

본 발명의 실시양태에서, 식 IX, III 또는 XIII의 화합물의 촉매 환원 단계는 촉매 하이드로제네이션을 포함한다. 이 실시양태에서, 식 IX, III 또는 XIII의 화합물의 촉매 환원 단계는 팔라듐 촉매, 플래티늄 촉매 또는 루테늄 촉매의 촉매 하이드로제네이션을 포함한다. 이 실시양태에서, 식 IX, III 또는 XIII의 화합물의 촉매 환원 단계는 팔라듐 촉매의 촉매 하이드로제네이션을 포함한다. 이 실시양태에서, 식 IX, III 또는 XIII의 화합물의 촉매 환원 단계는 탄소 촉매상의 팔라듐의 촉매 하이드로제네이션을 포함한다. 게다가, 이 실시양태에서, 식 IX, III 또는 XIII의 화합물의 촉매 환원 단계는 탄소 촉매 상의 10% 팔라듐 또는 탄소 촉매 상의 5% 팔라듐의 촉매 하이드로제네이션을 포함한다.

본 발명의 대안적인 실시양태에서, 식 IX, III 또는 XIII의 화합물의 촉매 환원 단계는 촉매 트랜스퍼 하이드로제네이션을 포함한다. 이 실시양태에서, 식 IX, III 또는 XIII의 화합물의 촉매 환원 단계는 로듐 촉매 또는 루테늄 촉매 및 수소 전달원의 촉매 트랜스퍼 하이드로제네이션을 포함한다. 이 실시양태에서, 로듐 촉매는 선택적으로 대안적인 리간드의 존재시 비스((펜타메틸시클로펜타디에닐)로듐 클로라이드) 및 비스((시클로펜타디에닐)로듐 클로라이드)로부터 선택될 수 있다. 이 실시양태에서, 루테늄 촉매는 선택적으로 대안적인 리간드의 존재시 비스((4-이소프로필-톨루엔일)루테늄 클로라이드) 및 비스((시클로펜타-디에닐)루테늄 클로라이드)로부터 선택될 수 있다. 이 실시양태에서, 수소 전달원은 폼산, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 이소부탄올 또는 n-부탄올과 같은 산 또는 알콜일 수 있다. 이 실시양태에서, 염기에는 선택적으로 수소 전달원이 제공된다. 이 염기는 포타슘 또는 소듐 하이드록시드, 포타슘 또는 소듐 카르보네이트, 포타슘 또는 소듐 비카르보네이트 포타슘 또는 소듐 알콕시드 등으로부터 선택된 염기와 같은 무기 염기일 수 있다. 알콕시드는 저차 (C₁-C₅) 또는 고차(>C₆) 1차, 2차 또는 3차 알콜로부터 유도될 수 있다.

식 IX, III 또는 XIII의 화합물의 촉매 환원 단계를 행하기 위한 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 이소부탄올 또는 n-부탄올과같은 알콜의 수용액을 포함한다. 이 실시양태에서, 알콜은 메탄올일 수 있다.

용어 "약제학적으로 수용가능한 염"은 무기 또는 유기 염기들 및 무기 또는 유기 산들을 포함하는 약제학적으로 수용가능한 비독성 염기들 또는 산들로부터 제제되는 염들이라 칭한다. 염들은 무기 및 유기 산들을 포함한 약제학적으로 수용가능한 비독성 산들로부터 제제될 수 있다. 이와 같은 산들은 아세틱, 벤젠설폰닉, 벤조닉, 캠포르설폰닉, 사이트릭, 에탄설폰닉, 퓨마릭, 글루코닉, 글루타믹, 하이드로브로믹, 하이드로클로릭, 이스에티오닉, 락틱, 말레릭, 말릭, 만델릭, 메탄설폰닉, 뮤식, 나이트릭, 파모닉, 판토세닉, 포스포릭, 석시닉, 설퍼릭, 타르타릭, p-톨루엔설폰닉 산, 등을 포함한다. 특히 바람직한 것은 벤젠설포닉, 사이트릭, 하이드로브로믹, 하이드로클로릭, 말레릭, 퓨마릭, 석시닉 및 타르타릭 산이다. 본원에 사용된 바와 같이 본 발명의 화합물이 약제학적으로 수용가능한 염을 포함한다는 것을 이해할 것이다.

이 공정의 시료 및 시약은 상업적으로 입수할 수 있거나 문헌에 공지되어 있거나 유사한 화합물에 대해서 설명된 참고문헌 방법들에 따라서 제제될 수 있다. 이 반응을 실행하고 최종 반응 프로덕트의 정제를 실행하는데 필요로 되는 기술들은 본 기술 분야에서 공지되어 있다. 정제 절차는 결정화, 증류, 노멀 페이스 또는 리버스 페이스 크로마토그래피를 포함한다.

다음의 실시예들은 단지 예로서 제공된 것이고 어떤 식으로든 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.

실시예 1

-50℃의 질소 분위기 하에서 테트라하이드로퓨란의 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘의 용액에 헥시리튬(-50℃ 내지 -30℃)가 첨가된다. 이 혼합물은 주변 온도로 데워지고 -78℃(-80℃ 내지 -60℃)에서 테트라하이드로퓨란에서 디메틸디설파이드 및 1-브로모-2-플루오르벤젠의 용액에 첨가된다. 이 혼합물은 주변 온도로 서서히 데워지고 0℃까지 냉각되고 NaOH(2M)의 첨가보다 앞서 첨가 전반에 걸쳐서 <30℃로 유지되는 반응 온도로 메틸아크릴레이트로 켄치(quench)된다. 유기 용매는 증발되고 수성의 페이스는 테트르-부틸 메틸 에테르로 추출된다. 유기 페이스는 하이드로클로릭 산(2M)의 수용액으로 세척되고 결합된 유기 페이스는 오일을 제공하기 위하여 건조도로 증발된다. 잔류물과 비교하여 실리카의 7 매스 당량을 이용하여 그리 고 타이틀 화합물을 제공하기 위하여 용리제로서 헵탄을 이용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 이 잔류물은 정제된다. MS m/z(상대 강도, 70eV) 222(M+, bp), 220(M+, 91), 189(24), 187(25), 126(97).

실시예 2

질소 대기하의 THF에서 1-브로모-2-플루오르-3-(메틸티오)벤젠의 -78℃ 용액에 첨가 전반에 걸쳐서 <-60℃로 유지되는 반응 온도로 50분에 걸쳐서 헥시리튬이 첨가된다. 이 혼합물은 -78℃에서 1분 동안 교반되고 나서 1-에틸-4-피페리돈이 이 첨가 전반에 걸쳐서 <-60℃로 유지되는 반응 온도로 50분에 걸쳐서 첨가된다. 이 혼합물은 60분 동안 -75℃ 내지 -70℃에서 교반된다. 그 후, 이 반응 혼합물은 9분의 기간에 걸쳐서 -70℃ 내지 -60℃에서 MeOH로 켄치되고 나서 실온으로 이동된다. 반응 혼합물은 50분의 기간에 걸쳐서 0-15℃로 5M HCl로 처리된다. 수성의 혼합물은 우선 헵탄에 의해 추출되고 나서 TBME로 추출된다. 그 후, 수성의 층은 50분의 기간에 걸쳐서 0-15℃에서 30%NaOH로 염기화되고 나서 i-PrOAc로 추출된다. 유기층은 브라인으로 세척되고나서 오일성 잔류물의 11.2kg을 산출하는 건조도로 증발된다. MS m/z(상대 강도, 70eV) 269(M+, 49), 254(bp), 236(36), 169(13), 109(17).

실시예 3

톨루엔에서 황산(18M, 8.5ml, 156mmol) 및 1-에틸-4-[2-플루오르-3-(메틸티오)페닐]피페리딘-4-올(42g, 156mmol)의 용액이 15시간 동안 Dean-Stark 물 세퍼레이터하에서 환류된다. 이 용액은 주변 온도로 냉각되며, 물이 첨가되고 페이스들은 세퍼레이션 노에서 분리된다. 수성의 페이스는 0℃ 까지 냉각되어 소듐 하이드록시드 용액(5M)으로 염기가 되고 에틸 아세테이트(2×100ml)로 추출된다. 결합된 유기 페이스는 건조되고(MgSO4) 타이틀 화합물(22.6g)을 부여하기 위하여 농축된다. MS m/z(상대 강도, 70eV) 251(M+, bp), 236(85), 147(65), 146(45), 110(44).

실시예 4

반응기에는 1-에틸-4-[2-플루오르-3-(메틸티오)페닐]피페리딘-4-올 및 트리플루오르아세트 산이 로딩되고 질소(발열)로 퍼징된다. 이 혼합물은 20시간 동안 82-85℃까지 가열된다. 그 후, 이 용액은 실온으로 냉각된다. MS m/z(상대 강도, 70eV) 251(M+, bp), 236(85), 147(65), 146(45), 110(44).

실시예 5

황산(1N, 180ml)에서 1-에틸-4-[2-플루오르-3-(메틸티오)페닐]-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(22.5g, 89.6mmol)의 용액에 소듐텅스테이트 디하이드레이트(0.29g, 0.89mmol) 및 하이드로겐페록사이드(물에서 30%, 22.9ml 224mmol)이 온 도를 55℃보다 아래로 유지시키는 레이트로 첨가된다. 이 혼합물은 2시간 동안 교반되고 10℃까지 냉각된다. 수성의 페이스는 소듐 하이드록시드 용액(5M)으로 염기가 되고 에틸 아세테이트(2×100ml)로 추출된다. 결합된 유기 페이스는 건조되며(MgSO4), 농축되고 플래시 칼럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/메탄올 1:1)로 정제되어 타이틀 화합물(17.2g)을 제공한다. MS m/z(상대 강도, 70eV) 283(M+, 63), 282(29), 268(bp), 146(51), 110(87).

실시예 6

실시예 4로부터의 용액은 각각 두 부분들 23.5L로 나뉘어진다. 제1 부분은 -3.5℃ 내지 7.5℃(발열)에서 물로 희석된다. 옥손은 -7℃ 내지 -8.5℃ 에서 90분 동안 첨가되고 나서 반응 혼합물은 4.5시간 동안 -7℃ 내지 0℃에서 유지되고 나서 12O분 기간에 걸쳐서 20℃로 데워진다. 이 최종 반응 혼합물은 12시간 동안 실온에서 교반된다. 그 후, 옥손은 6-10시간의 간격에서 실온에서 3회 재도우즈된다. 최종 반응 혼합물은 0℃에서 포화된 소듐 설파이트 용액으로 켄치된다. 이 반응 요액은 iPrOAc로 추출되고나서 30%NaOH로 0℃에서 염기화된다. 최종 수용액은 iPrOAc로 2회 추출되고 결합된 유기 페이스들은 브라인으로 세척된다. 용매들은 증발되고 최종 오일성 잔류물은 타이틀 화합물(17.2g)을 제공하기 위하여 용리 시스템으로 헵탄/EtOAc(1:1)+5% NEt₃를 이용하여 크로마토그래피로 정제된다. MS m/z(상대 강도, 70eV) 283(M+, 63), 282(29), 268(bp), 146(51), 110(87).

실시예 7

2-프로판올(50ml)에서 폼산(3.4ml), 탄소(1.1g)상의 팔라듐, 1-에틸-4-[2-플루오르-3-(메틸설폰일)페닐]-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(50g, 17.7mmol)의 혼합물은 15시간 동안 50psi의 수소하에서 탈수된다. 반응 혼합물은 셀라이트의 패드를 통해서 필터링되고 이 필트레이트는 농축되고 건조도로 증발된다.

수성의 소듐 카르보네이트(10%, 100ml) 및 에틸아세테이트(100ml)가 첨가되고 페이스들은 분리된다. 수성의 페이스는 에틸아세테이트(2×50ml)로 추출되고 결 합된 유기 페이스들은 건조(MgSO4)되고 감압하에서 증발되어 오일을 제공한다. 플래시 칼럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/메탄올 1:1)에 의한 정제는 타이틀 화합물:2.5g(50%)를 제공한다. 아민은 하이드로클로릭 산염으로 변환되고 에탄올/디에틸 에테르:M.p. 279-280℃로부터 재결정화된다. MS m/z(상대 강도, 70eV) 285(M+, 12), 271(15), 270(bp), 147(7), 133(8).

실시예 8

반응기에는 Pd/C 촉매 및 Ca(OAc)2가 로딩된다. 그 후, 반응기는 1-에틸-4-[2-플루오르-3-(메틸설폰일)페닐]-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘, EtOH 및 아세트산의 첨가보다 앞서 질소로 퍼징된다. 이 혼합물은 12시간의 기간에 걸쳐서 수소 가스로 탈수된다. 그 후, 이 혼합물은 셀라이트의 패드를 통해서 필터링되고 나서, 이는 EtOH로 린스된다. 그 후, 이 EtOH는 증발되고 나머지 잔류물은 5M NaOH 용액으로 처리된다. 그 후, 물 페이스는 TBME로 추출된다. 결합된 유기 페이스들은 브라인으로 세척되고 나서 타이틀 화합물을 제공하기 위하여 용리 시스템으로서 헵탄/EtOAc(1:1)+5% NEt₃를 이용하여 크로마토그래피로 정제되는 오일성 잔류물을 산출하기 위하여 농축된다. 그 후, 아민은 EtOH에서 용해되고 EtOH에서 HCl은 60℃에서 첨가된다. 최종 용액은 20℃까지 서서히 냉각되고 결정화가 시작된다. 최종 현탁액은 20℃에서 1시간 동안 교반되고 나서 결정들은 필터링 제거되고 최종 제품의 3.2kg을 산출하도록 건조된다. M.p. 284℃. MS m/z(상대 강도, 70eV) 285(M+, 12), 271(15), 270(bp), 147(7) 133(8).

실시예 9

디메틸포름아미드(40ml)에서 1-브로모-3,5-디플루오르벤젠(5.0g, 25.9mmol)의 용액에 소듐티오메틸레이트(1.81g, 25.9mmol)이 첨가되고 이 혼합물은 10분동안 150℃까지 가열된다. 반응 혼합물은 주변 온도로 이동되며, 포화된 수송의 암모늄 클로라이드(100ml)로 켄치되고 에틸아세테이트(3×100ml)로 추출된다. 결합된 유기 페이스들은 건조되고(MgSO4) 바쿠오(vacuo)에서 노출되어 순수한 타이틀 화합물(3.84g)을 수용한다. MS m/z(상대 강도 70eV) 222(M+, 100), 220(M+, 100) 189(49), 187(50), 126(75).

실시예 10

실시예 2를 따른 제제: 1-브로모-3-플루오르-5-(메틸티오)벤젠(3.8g, 17.4mmol), 드라이 테트라하이드로퓨란(70ml), n-부틸리튬(헥산에서 2.5M, 7.7ml, 19.1mmol), 1-에틸-4-피페리돈(2.2g, 17.4mmol). 수율:4.7g. MS m/z(상대 강도, 70eV) 269(M+, 73), 254(bp), 236(34), 109(136), 84(75).

실시예 11

메틸렌 클로라이드(40ml), 아세토니트릴(40ml) 및 물(80ml)에서 1-에틸-4-[3-플루오르-5-(메틸티오)페닐]피페리딘-4-올(8.3g, 30.7mmol)의 용액에 소듐 페리오데이트(19.7g, 92.1mmol) 및 루테늄(III) 클로라이드(15mg, 0.05mol%)가 첨가된다. 이 혼합물은 0.5시간 동안 교반되어, 소듐 하이드록시드 용액(1M, 50ml)으로 염기가 되고 에틸 아세테이트(2×100ml)로 추출된다. 결합된 유기 페이스는 건조되고(MgSO4) 농축되어 타이틀 화합물(5.2g)을 제공한다. MS m/z(상대 강도, 70eV) 301(M+, 21), 287(16), 286(bp), 256(64), 84(42).

실시예 12

1-에틸-4-[3-플루오르-5-(메틸설폰일)페닐]피페리딘-4-올의 혼합물(5.2g, 17.3 mmol) 및 폴리포스포릭 산(15ml)이1시간 동안 110℃에서 가열되었다. 상기 혼합물이 얼음 상으로 부어졌고 5M 소듐 하이드록사이드로 염기화되었다. 상기 혼합물이 에틸아세테이트(3x100ml)로 추출되고, 결합된 유기 페이스가 오일을 제공하기 위하여 건조도로 건조되고(MgSO4), 여과되고 증발되었다. 조 생성물은 타이틀 화합물(2.2g)을 제공하기 위하여 플래시 칼럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/메탄올 1:1)에 의해 정제되었다. MS m/z(상대 강도, 70eV) 283(M+,76), 282(36), 268(bp), 146(18), 110(19).

실시예 13

실시예 1에 따른 제제: 1-에틸-4-[3-플루오르-5-(메틸설폰일)페닐]-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(2.2g, 7.7mmol), 탄소 상의 팔라듐(0.43g), 폼산(1.5ml) 및 2-프로판올(50ml). 수율: 1.9g(87%). 아민은 염산염으로 변환되었고 에탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화되었다: M.p. 176-178℃. MS m/z(상대 강도, 70eV) 285(M+, 15), 284(16), 271(16), 270(bp), 84(15).

본 발명이 어떤 특정 실시예를 참조하여 설명되고 서술되었지만, 당업자들은 본 발명의 정신 및 범위를 벗어남이 없이 절차 또는 프로토콜의 다양한 적응, 변화, 수정, 대체, 삭제, 또는 부가가 행해질 수 있다는 것을 인지할 것이다. 예를 들어, 본원에 상술된 바와 같은 특정 조건 이외의 반응 조건이 상술된 본원의 프로세스로부터 화합물을 제재하기 위하여 시약 또는 방법론에서의 변형의 결과로서 적용 가능할 수 있다. 마찬가지로, 시료의 특정 반응성은 제조의 조건 또는 존재하는 특정 치환에 따라 변화될 수 있고, 결과에서의 이와 같은 예상된 변화 또는 차이가 본 발명의 목적 및 실행에 따라 고려된다. 따라서, 본 발명이 다음의 청구항의 범위에 의해 규정되도록 의도된다.

Claims

식 VI

의 화합물 및 이의 약제학적으로 수용가능한 염을 제제하는 공정에 있어서,

여기서,

R¹은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,

R²은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,

R³은 (1) 수소 및 (2) 플루오르로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,

R⁴은(1) 수소 및 (2) 플루오르로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,

이는 식 (VI)

의 화합물 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 염을 제공하기 위하여 식(IX)의 화합물의 촉매 환원보다 앞서 식(IX)의 화합물을 제공하기 위하여 식(IX)의 화합물의 촉매 환원 또는 식(X)의 화합물의 탈수보다 앞서 식(IX) 또는 식(X) 각각

의 화합물을 제공하기 위하여 식(VII) 또는 식 (VIII)

의 설파이드를 산화시키는 단계를 포함하는 공정.
제1항에 있어서, 식 VI

의 화합물 및 이의 약제학적으로 수용가능한 염을 제조하는 공정에서,

R¹, R², R³, 및 R⁴는 청구항 1에 규정된 바와 같으며, 상기 공정은:

식 VI

의 화합물 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 염을 제공하기 위하여 식 IX의 화합물의 촉매 환원보다 앞서 식IX

의 화합물을 제공하기 위하여 식 VII

의 설파이드를 산화시키는 단계를 포함하는 공정.
제2항에 있어서,

R¹, R², R³, 및 R⁴는 청구항 1에 규정된 바와 같으며, 상기 공정은:

식VI

의 화합물 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 염을 제공하기 위하여 청구항 2에 규정된 단계들보다 앞서 식 VII

의 설파이드를 제공하기 위하여 강산으로 식 VIII

의 알콜을 탈수하는 단계를 더 포함하는 공정.
제3항에 있어서, 상기 강산은 황산, 염산, 불산, 질산 및 트리플루오르아세트산으로부터 선택되는 공정.
제3항 또는 4항에 있어서, 강산으로 상기 식 VIII의 알콜의 탈수는 톨루엔, 크실렌, 헥산 및 물로부터 선택된 용매에서 행해지는 공정.
제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식VII의 설파이드를 산화시키는 단계는 2pH보다 적은 상태에서 행해지는 공정.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R¹은 -CH₃, R²는 -CH₂CH₃, R³는 F이고 R⁴는 H인 공정.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R¹은 -CH₃, R²는 -CH₂CH₃, R³는 H이고 R⁴는 F인 공정.
제1항에 있어서, 식 VI

의 화합물 및 이의 약제학적으로 수용가능한 염을 제조하는 공정에서,

R¹, R², R³, 및 R⁴는 청구항 1에 규정된 바와 같으며, 상기 공정은:

식 VI

의 화합물 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 염을 제공하기 위하여 식 IX의 화합물의 촉매 환원보다 앞서 식 IX

의 화합물을 제공하기 위하여 식 X의 화합물의 탈수보다 앞서 식 X

의 화합물을 제공하기 위하여 식 VIII

설파이드를 산화시키는 단계를 포함하는 공정.
제9항에 있어서, R¹은 -CH₃, R²는 -CH₂CH₃, R³는 F이고 R⁴는 H인 공정.
제9항에 있어서, R¹은 -CH₃, R²는 -CH₂CH₃, R³는 H이고 R⁴는 F인 공정.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식 VII 또는 식 VIII의 설파이드를 산화시키는 단계는 촉매 산화제 및 옥시던트를 이용하여 실행되는 공정.
제12항에 있어서, 상기 촉매 산화제는 텅스텐, 루테늄, 레늄, 몰리브덴, 오스뮴, 실리코텅스테이트 또는 크롬 산화제인 공정.
제13항에 있어서, 상기 촉매 산화제는 예를 들어, 소듐 텅스테이트와 같은 텅스텐 산화제인 공정.
제14항에 있어서, 상기 옥시던트는 페록사이드인 공정.
제15항에 있어서, 상기 페록사이드는 소듐 페록사이드, 하이드로젠 페록사이드, 소듐 히포클로라이트, 소듐 브로메이트, 소듐 페리오데이트, 페록시아세트산 또는 페록시벤조닉 산인 공정.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식 VII 또는 식 VIII의 설파이드를 산화시키는 단계는 화학양론적 옥시던트를 이용하여 실행되는 공정.
제17항에 있어서, 상기 옥시던트는 페록사이드, 옥손, MCPBA 또는 KMnO₄인 공정.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식 II의 설파이드를 산화시키는 단계는 40℃ 및 60℃ 사이의 온도에서 행해지는 공정.
제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식 IX의 화합물의 촉매 환원은 팔라듐 촉매, 플래티늄 촉매 또는 루테늄 촉매의 촉매 하이드로제네이션을 포 함하는 공정.
제20항에 있어서, 상기 식 IX의 촉매 화합물의 촉매 환원은 팔라듐 촉매의 촉매 하이드로제네이션을 포함하는 공정.
제20항에 있어서, 상기 식 IX의 화합물의 촉매 환원은 탄소 촉매상의 팔라듐의 촉매 하이드로제네이션을 포함하는 공정.
제22항에 있어서, 상기 식 III의 화합물의 촉매 환원은 탄소 촉매상의 10% 팔라듐의 촉매 하이드로제네이션을 포함하는 공정.
제20항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식 III의 화합물의 촉매 환원 단계는 알콜 수용액에서 행해지는 공정.