JPS60224664A - ４―アセチルイミダゾールの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新しい化学的方法及びそれに用いる新規な化学
化合物を提供するものである。さらに詳しくは、本発明
の新しい化学的方法は４−アシルアミノ−５−メチルイ
ソオキサゾール化合物の２−（任意に置換した）−４−
アセチルイミダゾール化合物への転位に関係する。本発
明の方法に用いる新規な化学化合物は、３位にアシルア
ミノ置換基ＣＢ’−Ｃｏ−ＮＨ−）　を有する４−アミ
ノ−３−ブテン−２−オン＜ＮＨ！−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃｏ
−ＣＭ、）の誘導体である。

本発明の方法による４−アセチルイミダゾールは、％定
の４−　（２−グアニジノ−４−チアゾリル）イミダゾ
ール化合物の製造に有効な公知の化学中間体である。前
記の４−（２−グアニジノ−４−チアゾリル）イミダゾ
ールが、胃酸の分泌によって生ずる、または悪化する鍔
、例えば消化性潰瘍の治療用薬剤として有効であること
は、米国特許第４，３７４．８４３号から公知である。

種々の４−アセチルイミダゾールは、Ｎ−アセチルイミ
ダゾールの照射、及び塩基存在下での３−バロー４−ｎ
−アルコキシ−３−ブテン−２−オンとアミジンとの縮
合によって以前から製造されている。さらに、米国特許
第４．３７４．８４３号；ＬａＭａｔｔｉｎａ　等、　
Ｊｏ％ｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍ−ｉ
ｓｔｒｙ＋　４８巻、８９７頁（１９８３年）；及びＬ
ｉｐｉｎａｋｉ等、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎ
ｉｃ　Ｃｈａｍｔ−ａｔｒｙ、　４９巻、５６６頁、（
１９８４年）を参照。

Ａｊｇｌｌｏ　（Ａｓｎａｌｉ　ｄｉ　Ｃｈｔｍｉｃａ
　（Ｒｏｔｎａ　）、６０巻、３４３頁、（１９７０年
〕）は、インオキサゾールから、水添分解の次に塩基を
触媒とする環化を行うことによる、特定な２．５−二置
換−４−アセチルイミダゾールの製造を述べている。

本発明は、次式 〔式中、ＲＩは水素、炭素数１〜６のアルキル、ヒドロ
キシメチル、及び−（ＣＨ，）　、−ＰＡ　（％は２〜
４の整数であり、ＰＡはフェニル基ｆ：宍わす）からな
る群から選択される〕 を有するイミダゾール化合物の製造法において次の段階
： ａ）　次式： のインオキサゾール化合物を反応に不活性な溶媒中で、
触媒量の水添分解触媒の存在下で水素と接触させて、 次式： の中間体化合物を生成する段階及び ６）α）段階からの中間体化合物を反応に不活性な溶媒
中で、９を越えるｐＫｂを有する塩基性剤で処理するこ
とによって、この中間体化合物を環化させる段階 から成る新しい製造方法を提供する。

式■の新規な化学化合物（式中、Ｒ１は前記で定義した
通りである）も本発明に含まれる。

本発明の好ましい実施態様は、前述の−、二、三の二段
階方法（式中、Ｒ１は水素、メチルまたはヒドロキシメ
チル、特にメチル〕と、式■の化合物（Ｒ’は水素、メ
チルまたはヒドロキシメチル、特にメチル）である。

本発明の方法の（（Ｌ）段階には、式厘の化合物ｔ−触
媒量の水素化分解触媒の存在下の反応に不活性な溶媒中
で、水素と接触させることも含まれる。これは、密閉容
器内の水素雰囲気下、あるいは窒素またはアルゴンのよ
うな不活性な希釈剤の５０容量Ｘまでと混合した水素雰
囲気下で、弐１の化合物と触媒の溶ｇを大皿の化合物へ
の転化が実質的に完成されるまで、攪拌または浸透させ
ることによって通常達成される。好ましくは、（α）段
階は、実質的に水素すなわち少なくとも９０容量九の水
素からなる雰囲気下で実施される。

この反応に用いることができる反応に不活性な溶媒は、
式ｌの化合物または式ｌの化合物と不利に干渉せず、水
素と有意な程度に反応せず、成層の化合物を実質的に溶
解する溶媒である。さらに、溶媒は、蒸発によって除去
されるはと十分揮発性である、または水に明らかに可溶
であることが望ましい。用いることができる典型的な溶
媒には、次のものがある：メタノール、エタノール及ヒ
ｎ−ブタノールのような低級アルカノール；アセトン及
びメチルインブチルケトンのような低分子量ケトン；酢
酸エチルのような低分子量エステル；１．２−ジアルコ
キシエタン（例工ば１．２−ジメトキシエタン］及びジ
（２−アルコキシエチル）エーテル〔例えばジー（２−
メトキシエチル）エーテル〕のような低分子量開鎖エー
テル；テトラヒドロフラン及びジオキサンのような低分
子量環状エーテル；とこれらの溶媒の混合物。に）段階
の溶媒系は一部水性でありうるが、通常は均一な溶媒系
と成層のすべての化合物を実質的に溶解する溶媒系も選
択される。

（α）段階は、０〜８０℃の範囲の温度で、好ましくは
１５〜３０℃の温度で実施される。

本発明の方法の（α）段階は水素化分解による窒素−酸
素結合の開裂を伴ない、用いることができる触媒はこの
種の転換に当技術分野で通常用いられる触媒である。特
に用いることができる触媒は、パラジウム、白金及びニ
ッケルのような遷移金属とその混合物である。水添分解
触媒はこの種の転換に当技術分野で通常用いられる量で
用いられ、この明細書中ではこの量ｔ−ｒ触媒量」と呼
ぶ。このような量は、式Ｉの出発物質のインオキサゾー
ルの重量に基づいて、通常１〜１０の重量九〇範囲であ
り、特に３〜５九である。

製造作業を容易にするために、不活性な触媒上に分散さ
れた水素化分解触媒を用いるのが通常便利である。この
ような状態で、担体に対する水添分解触媒の割合は、通
常重量で１：４０〜１：５の範囲、好ましくは約１：１
０である。用いることかできる典型的な担体は、炭素粉
体及び炭酸カルシウムである。炭素上パラジウムのＩＯ
Ｎ分散物は本発明の（Ｇ）段階に特に便利な触媒である
。

本発明の方法の（ｅ）段階は、通常中性条件下で実施さ
れる。しかし、４〜８の範囲のｐＨ’ｌｆ有する反応条
件が満足に用いられる。

（α）段階は通常全く迅速に進行し、好ましい条件下で
実施される場合には、弐■のイソオキサゾールの式■の
化合物への転換は、通常約０．５〜約４時間内で完成さ
れる。

本発明の方法の（ｂ）段階では、ＣＧ）段階の生成物、
すなわち成層の化合物を反応に不活性な溶媒において塩
基性剤で処理することによる環化が行われる。

（ｂ）段階に用いることができる、反応に不活性な溶媒
は弐ｍの出発物質の化合物または式ｌの生成物と不利に
干渉せず、（６）段ｔｔｉに用いる塩基性剤によって実
質的に形番されず、弐■の出発物質の化合物を有意に溶
解するような溶媒である。さらに、溶媒は、式ｌのイミ
ダゾール生成物を容易に回収できるような溶媒であるべ
きである。一般に、反応に不活性な溶媒は、それが蒸発
によって除去されうる１１と充分に揮発性でなければな
らない、または水と混和可能でなければならない。用い
ることができる典型的な溶媒には、次のものがある：メ
タノール、エタノール及びｎ−ブタノールのような低級
アルカノール；（一段階で前述したような低分子量開鎖
及び環状エーテル；水；並びにこれらの溶媒の混合物。

多様な塩基性剤を本発明の（６）段階に用いることでき
る。主要な必要条件は、塩基性剤が式■の出発物質また
は式１の生成物のいずれにも不利に影響しないこと及び
塩基性剤が望ましい環化を生ずるほど十分な塩基度を有
することである。この点で、９ｔ−越えるｐＫｂ　＊を
有する塩基性剤が望ましい。さらに、当業者か容易に理
解できるよう（、選択される塩基剤は（６）段階のため
に選択した溶媒系と適合しなければならない。

実際に、本発明の（６）段階に好都合な塩基性剤は、水
酸化ナトリウム及び水酸化カリウムのようなアルカリ金
属の水散化物；水酸化バリウムのようなアルカリ土金属
の水酸化物；ナトリウムエトキシド及びカリウムｔ−ブ
トキシドのような炭素数１〜５のアルカリ蓋属アルコキ
シド；水素化ナトリウム及び水素化カリウムのようなア
ルカリ金属の水素化物；並びに水素化カルシウムのよう
なアルカリ土金属の水素化物である。

（ｂ）段階の塩基性剤使用量に関しては、少なくとも１
モル当量が必要であり、１モル当量以上の量を用いるこ
とができる。実際に、１モル当量〜６モル当量の範囲の
量の塩基性剤、好ましくは１〜２モル当量の塩基性剤が
用いられる。

本発明の方法のＣｂ）段階は、通常６０〜１２０℃の範
囲の温度で、好ましくは７０〜１００℃で実施される。

この好ましい温度範囲内で、環化段階は通常数時間、例
えば１〜４時間で実質的に完成される。

必要な場合には、弐■の中間体３−ブテン−２−オン化
合物は（Ｇ）段階の最後で単離することができる。これ
は、まず触媒を濾過によって除去して式ｍの化合物のｆ
＃赦を得ることによって、慣習的に達成される。（α）
段階の実施に用いられる溶媒か十分揮発性である場合に
は、次に蒸発、好ましくは真空下での蒸発により溶媒を
除去すると、式■の化合物か得られる。またこの代わり
に、（ロ）段階の実施に用いられる溶媒が水と混和可能
である場合には、弐■の化合物を単離するのに好都合な
方法には、式ｍの溶液を水で希釈し、揮発性の、水に混
和しない有機溶媒で抽出し、次に溶媒ｔｍ発させること
がある。

しかし、この代わりに望ましい場合には、成層の中間体
３−ブテン−２−オンを単線する必要がない。（Ｇ）段
階の最後罠、触媒を濾過により除去した後、得られた弐
Ｉの化合物の溶液を、（６）段階で直接用いることがで
きる。これは、率に成層の化合物の溶ａに適当な量の塩
基性剤を加え、直接環化を行うことによって達成される
。

当業者が容易に理解できるように、本発明の方法の（一
段階及び（６）段階を式■の化合物を単離することなく
行うことが望ましい場合には、（６）段階の環化条件と
適合する溶媒中で、（α）段階を行うことが必要である
。

（６）段階の最後に、最終的な式Ｉの４−アセチルイミ
ダゾール化合物を標準的な方法により単離することがで
きる０例えば、塩基性剤を中和し、次に揮発性の溶媒が
用いられた場合には、真空下の蒸発によりこれを除去し
、粗生成物を得ることが可能である。無機塩がまだ存在
する場合には、生成物をアセトンのような有機溶媒中へ
抽出し、無機塩をｐ別し、式１の化合物を蒸発により回
収することによって、無機塩を除去することが可能であ
る。この代わりに、塩基性剤を中和した後、反応混合物
を水で希釈することもできる。反応溶媒が分離した層を
形成する場合には、それｔ取り出し、乾燥させ、蒸発さ
せて、望ましい式■の化合物を得ることができる。２層
が存在しない場合には、生成物を水に混和しない、揮発
性の有機溶媒中へ抽出することができる。次に有機溶媒
ｔ−蒸発させると、目的の式Ｉの化合−が得られる。

式Ｉの化合物を再結晶及びクロマトグラフィーのような
標準的な方法によって、必要な場合には精製することが
できる。

代置の出発物質インオキサゾールは、弐Ｒ’−ＣＯ−Ｏ
Ｈ（式中、Ｒ１は前に定義した通りである）のカルボン
酸の活性な縫導体を用いて、４−アミノ−５−メチルイ
ソオキサゾール（ＩＶ）　ｔアシル化することによって
簡単に製造することかできる、すなわち、 ＋１ ＰＩ　１ 化合物■の化合物Ｉへの転換は典型的なアシル化反応で
あり、この種のプロセスの当技術分野に周知な標準的な
条件下でそれを行うことができる。

式Ｅ”−ＣＯ−ＯＨの酸は、弐Ｒ’−Ｃｏ−ＣＩの酸化
物、式（Ｒ”−Ｇｏ）！Ｏの対称的な無水物、または式
ＲヒＣｏ−０−Ｃｏ−ＯＥ”　（式中、Ｒ１は低級アル
キル基、例えばインブチル）の混合したカルボン散−炭
酸無水物への転換のような標準的な方法によって、活性
化することができる。

式Ｉの４−アセチルイミダゾール化合物は、公知の抗分
泌剤及び式 （式中、Ｒ１は前記に定義した通りである）のヒスタミ
ンＨ２拮抗剤への中間体として有効である。

式Ｉの化合物の式■の化合物への転換、及び胃酸過多に
よって生ずる症状（例えば消化性潰瘍）の治療に対し１
式■の化合物を用いる方法は、米国特許第４，３７４．
８４３号から知ることができる。

例えば、まず式Ｉの化合物をハロゲン化水素の水溶液中
のハロゲン、例えば臭化水素酸水溶液中の臭素と反応さ
せることによって対応する式■の４−ハロアセチルイミ
ダゾールへ転換する、すなわち （１）　（ＶＤ （式中、Ｒ１は前記に定義した通りであり、Ｘはハロゲ
ン、例えば臭素である）。

次に式■の化合物をＮ−グアニルチオ尿素と反応させる
ことによって式Ｖの化合物が得られる。

（■〕　（■ン 次の実施例及び製造例は、本発明をさらに説明するため
Ｋのみ述べるものである。プロトン核磁気共鳴スペクト
ルＣＮＭＲスペクトル）は、ジュウテリオクロロホルム
Ｃ０ＤＣＩｓ）、ベルジュウテリオアセトン（ＣＤ、Ｃ
０ＣＤ、）、ベルジュウテリオメタノール（ＣＤ、ＯＤ
）またはベルシュウテリオシメチルスルホキシドＣＤＭ
ＳＯ−ｄ＠）中で６０Ｍ１’Ｄで測定し、ピークの形状
には次の略号を用いる＝１は一重；ｄは二重；ｔは三重
；及びｑは四重線である。ピークの位置は、内部のテト
ラメチルシランからｐｐｍダウンフィールドとして報告
されている。質量スペクトルに関しては、ピーク位置は
質量対電荷比（ｍ／＊）として報告され、相対強度はピ
ーク位置の後のかっこ内に最強ピークの割合として示さ
れる。［フラッシュカラムクロマトグラフィー］なる用
語は、５ｔｉｌ１等、Ｊｏｕｒｎａｌ（１９７８年）に
よって述べられた方法を意味する。

エタノール［４−ホルムアミド−５−メチルイノオキサ
ゾール７１５＃　＜　５．６７　ｍｏｌ）　ｔ”溶かし
た溶液ｔ１０９６Ｒ素上パラジウム２００ηの存在下で
約４ＪＣ９／ａｎ”圧力の水素雰囲気下において、３０
分間圧とうした。反応混合物ｔ濾過し、残留物をエタノ
ールで洗浄した。Ｐ液と洗液を一緒にして、得られた溶
液に固体の水酸化ナトリウム２８４１９　（７，１ｍｔ
ｎｏＬ　）　ｆ加えた。生成した混合物を還流下で１時
間加熱し、次に固体の塩化アンモニウム４１８１Ｒ９（
７，８悔惰ｏＬ）を加えた。混合物を室温まで冷却し、
真空蒸発によって溶媒を除去した。残留物をアセトンで
抽出し、得られたアセトン溶液を真空蒸発させ、粗生成
物を得た。粗生成物をフラッシュ・カラムクロマトグラ
フィによって精製して、標題化合物６１ＯＩＩＩ９（９
８Ｘ収量）を白色固体（融点、１６９〜１７０℃）とし
て得た。

生成物のＮＭＲスペクトル（ＣＤｓ　ＣＯＣＤｓ／ＤＭ
ＥＯｄＳ）は２．４５　（ａ　、　３ｆ）と７．６７　
（ｓ　、　２Ｈ）ｐ声に吸収を示した。

生成物の質量スペクトルは−１１０（１００）、９５　
（８８，４）、８１　（３，３）、６　ｓ　（３２，４
）及び６７　（３６，６）惧／−僅にピークを示した。

エタノール２０ｗＩｔ中に４−アセトアミド−５−メチ
ルイソオキサゾール４６８〜（３，３４情ｎｏｒ）を溶
かした溶液をｌＯＸ炭素上パラジウム１００■存在下で
、２ｋｇ／α１圧力の水素雰囲気下において、１．５時
間振とうした。エタノール数−中の１０九炭素上パラジ
ウム１００〜と非自燃性ラネーニッケル１４５Ｉｖから
成るスラリーを次に加え、生成する混合物ｉ　２．０　
ｋｇ／ｃｍ”圧力の水素下でさら（１時間振とうした０
反応混合物ｔ濾過し、残留物をエタノールで洗浄した。

Ｐ液と洗液を一緒にし、還流温度まで加熱した。還流す
る溶液に、固体水酸化ナトリウム１５３Ｉｖ’ｌｉ加え
た。混合物を還流温度において１時間加熱し、次に固体
水酸化ナトリウムをさらに９５〜加えた。混合物全還流
温度でさらに３０分間加熱し、次に固体塩化アンモニウ
ム３６５ｍｌ１ｔ−加えた。生成する混合物を一晩放置
し、次に溶媒を真空蒸発によって除去した。

残留物をアセトンで抽出し、得られたアセトン溶ａを真
空蒸発させ、黄色固体４２０■を得た。この黄色固体を
ジイソプロピルエーテルと酢酸エチル（１：１）の混合
物から再結晶して、標題化合物１５３ダ（３７Ｘ収量、
融点１２８〜１３０℃）を得た。

再結晶母液を真空蒸発させ、残渣をフラッシュカラムク
ロマトグラフィによって精製した。これによって、標題
化合物（融点、１２３〜１２７℃）がさらに１７１〜（
４１Ｎ収量ンか得られた。

総収量：３２４１＃ｇ（７８Ｘ収量） 生成物ＣＤＭＳＯ−ｄＪのＮＭＥスペクトルは２．３３
（ａ、３Ｈ）、２．３８（ｓ＋、３ｆｆ）及び７．６８
　（ａ　。

１ｎ）ｐｐ情に吸収を示した。

生成物の質量スペクトルは１２４　（４７，５）、１０
９（１００）、８１　（９８，１）及び５４　（６８，
３）悟／＃値にピークを示した。

工ｌ／−に２０ｗｔＴｌｃ４−プロピオンアミド−５−
メチルイソオキサゾール１．１３　Ｅ／　（７，３ｔｗ
ｎｏｌｇ）を溶かした溶ｇ、を約４に９／ぼ２圧力の水
素雰囲気下において、１０９６炭素上パラジウム２００
ダの存在下で３０分間圧とつした。この時点において、
炭素上パラジウムをさらに２００ＩＩ９Ｔｈ加え、水素
化を約４に４ｊ／ｃｌＩＬ”においてさらに３０分間続
けた。

反応混合愉ｔＦ遇し、残留物をエタノールで洗浄した。

Ｆ液とエタノール洗液を合せたものに、固体水酸化ナト
リウム３５６〜（８，８悔惰ｏＬｇ　）を加えた。生成
する混合物を室温で１時間撹拌し、次に還流下で１時間
撹拌した。この温い溶ＷＬＶｃ固体塩化アンモニウム５
１８１９　（９，７ｒｎｔｎｏｌｇ）　を加え、混合物
を室温まで冷却した。真空蒸発によって溶媒を除去し、
残留物をアセトンで抽出し、得られたアセトン溶液を真
空蒸発させて、黄色固体を得た。この黄色固体ｔフラッ
シュカラムクロマトグラフィによって精製して、標題化
合物を白色固体８７８１ｖ（融点１１７〜１１９℃、８
７Ｘ収量）として得た。

生成物Ｃｃｎｃｌｓ）のＮＭＲスペクトルは１．３７（
ｔ　、３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、２．５２（ａ、３ｆｆ）、
２．８８（ｑ、２Ｈ，Ｊ＝’１Ｈｚ）及び７．７０　（
ａ　、　ｌＨ）ｐｐｍに吸収を示した。

生成物の質量スペクトルは１３８（１００）、１２３　
（９３，８）、９５　（４８，８）、８１　（１２，７
）及び６８（２８，３）ｍ／ｇ値にピークを示した。

実施例ｔ ３−アセトアミド−４−アミノ−３−ブテン−２−オン メタノール２５ＮｔＫ４−アセトアミド−５−メチルイ
ソオキサゾール２８１　Ｗ　（２，Ｏｍｍｏｌｔ）　を
溶かした溶液を約４に９／ｌ♂圧力の水素雰囲気下にお
いて、１０Ｘ炭素上パラジウム１００ｍｇの存在下で１
時間振とうした。濾過によって触媒を除去し、次にメタ
ノール溶媒を真空蒸発させた。これによって、標題化合
物（融点、１５７〜１６０℃）２８０Ｉ＃９が得られた
。

生成物ＣＤＭ：ＥＯ−ｄ６ノのＮＭＲスペクトルはＬ９
５＜ｓ、３Ｈ）、２．００（ｓ、３ｆｆ）、６．４０　
（広幅ｄ。

２Ｈ）、７．３５（広幅ｔ　、　Ｉｆｆ）及び８．２５
（広幅８゜Ｉｆｆ）ｐｐ扉に吸収を示した。

生成物の質量スペクトルは１４２（７２，２）、１００
（１００）、８５（２４，１）、７２　（３５，７）、
５７　（６６，０）及び４３（８６，８）のｔｎｌ　を
値にピークを示した。

製造例Ｌ ４−ホルムアミド−５−メチルイノオキサゾールギ＄３
．ＯｗｔＫ塩＠４−アミノ−５−メチルインオキサゾー
ル１．０８　ｆｉ　（８，０ｍｍｏｌｅ）　ｆ溶がし九
溶液を還流下で７時間加熱し、次に反応混合物を一晩放
置した。次にギ酸を真空蒸発によって除去し、残留物を
フラッシュカラムクロマドグ２フイーによって精製し、
高真空下で乾燥させて、標題化合物７１７ダ（７１Ｘ収
量）ｔ−白色固体Ｃ１６１点７３〜７５℃）として得た
。

生成物ＣＣＣＣＤ５ＯＤ）ｆ）Ｎスペク）＃は２．４２
＜ａ、３Ｍ）、８．１８（＃、ＩＨ）及び８−５７（ａ
、Ｉｆｆ）ｐｐｓに吸収を示した。

生成物の質量スペクトルは１２７（１，３）、１２６（
１，６）、１１１　（０，３）、９８　（１，１）、８
４（０，４）。

７１　（６，６）、５６　（１０，１）及び４３　（１
００）　ｔｎｌａ値にピークを示した。

分析値 Ｃ５ＨｓＮｔ　Ｏｔとしての計算値 Ｃ，４１，６２；Ｈ，４，８０；Ｎ、２２．２１丸実験
値　Ｃ，４７，５０；Ｈ，４，８０；７Ｖ、２２．３０
嶌塩ｌ！４−アミノ−５−メチルイソオキサゾール１−
３５　ｉ　（１０，Ｏｔｎｔｎｏｌｇ）、酢酸ナトリウ
ム８２０ｑ　（１０，Ｏｔｎｔｎｏｌａ）、無水酢酸５
−及び酢酸４５−から成る混合物を室温で２時間撹拌し
た０次に揮発性成分を真空蒸発によって除去し、残留物
をジエチルエーテルに溶屏した。エーテル溶液を乾燥さ
せＣＭＱＳＯ４）、次に溶媒を真空下で除去した。

残留物を高真空下で乾燥させて、標題化合物１．３８．
９（９８Ｘ収量）を白色固体（融点９４〜９７℃）とし
て得た。

生成物ＣＣＤＣ＆）のＮＭＲスペクトルは２．１７（ｓ
、３Ｈ）、２．４０Ｃｓ、３Ｈ）、８−５７（＋、１７
７）及び８．７３（広幅ｓ、　ＩＨ）ｐｐｍ　Ｉｃ吸収
を示した。

生成物の質量スペクトへは１４０　（１１，１）、９８
　（４９，４）、７１　（２７，４）及び４３（１００
）ｔｃピークを示した。

製造例ａ −ル 塩！Ｉ！４〜アミノー５−メチルイソオキサゾール１−
３５１１（１０−Ｏｍｔｒｈｏｌｇ）、プロピオン酸ナ
トリウム９６１　Ｈｉｔ　（１０，Ｏｍｔｌ＆ｏｌｅ）
、無水プロピオン酸６．５１１１（５０ｔｎｔｎｏｌｇ
）及びプロピオン酸１０−から成る混合物を室温で４時
間撹拌した。次に反応混合物を水１０（ｌｄで希釈し、
クロロホルムによってゆっくり抽出し九、−緒にした有
機抽出物を、水相ｔアルカリ性にし得る程の炭酸カリウ
ム水溶液で洗浄した。層を分離させ、水相をクロロホル
ムで抽出した。−緒にしたクロロホルム抽出浴ａｔ乾燥
させＣＭＱＳＯ４）、真空蒸発させ、最後の痕跡量の無
水プロピオンＩ！を高真空下で除去した。残留物をフラ
ッシュヵラムクロマトグラフイ（よって精製して、標題
化合物１．３６．９（８８％収ｊｉｌｔ淡黄色油を得た
。これは放置中に結晶化した（融点、５６〜５８℃）。

生成物Ｃ０ＤＣＩｓ）のＮＭＥスペクトルは１．２２（
ｔ、３Ｅ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．３５　（ｓ　、　３ｆｆ
）、２．３６（ｑ、２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、＆３３（広幅
ａ　＃　Ｉｆｆ）及び８．４７Ｃｓ、ＩＨ）ｐｐ惰に吸
収を示した。

生成物の質量スペクトルは１５５　（１００）、１５４
　（４６，４）、　Ｉ　３８　（７，５）、１１２　（
１９，９ン、９８（へｌ）、７１　（１９，１）及び５
７（８９，５）ｉ値にピークを示した。

分析値： Ｃ，Ｈ，。Ｎ！ＯＩとしての計算値： Ｃ，５４，５３；ＨＩ３．５４；Ｎ、１８．１７Ｎ実験
値：ｃ、ｓ４．ｚｇ；Ｈ，ｓ、ａｌ；Ｎ、ｔ７．９９３
１６４−アミノ−５−メチルインオキサゾールＱｓｃｉ
ｌｌｉｃｏとＭｕｒａｎｔｅの方法（ＧａｔｇＣｈ４扁
。

ＩｔＧｔ、、７１巻、３２７頁（１９４１年）〕に従っ
て発煙硫酸に加えた発煙硝＊１−用いて５−メチルイン
オキサゾールをニトロ化し、次にＭｏｒｇａｎとｒｔｔ
ｔｒｇａｓａの方法（／、　Ｃｈｇｔｔｓ、　Ｓｏｃ、
　６９７頁（１９２１年）〕に従って、アルミニウムア
マルガムによって還元することによって、標題化合物を
製造した。

（外５名）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式： 〔式中、Ｈｌは水素、炭素数１〜６のアルキル、ヒドロ
   キシメチル、または−ｔｃＨ，）、−Ｐ社外は２〜４の
   整数であり、ＦＡはフェニル基を表φ駒である〕 を有するイミダゾールの製造方法において、次の段階： ａ）式： を有するインオキサゾール化合物を反応に不活性な溶媒
   中で触媒量の水添分解触媒の存在下において水素と接触
   させて、 式： を有する中間体化合物を生成する段階、及び６）α）段
   階からの中間体化合物を反応に不活性な溶媒中で９を越
   えるｐＫｂ′ｔ−有する塩基性剤で処理することによっ
   て前記中間体化合物を環化させる段階 から成る方法。 ２）ｂ）段階で用いる塩基性剤を、アルカリ金属水酸化
   物、アルカリ土金属水酸化物、炭素数１〜５のアルカリ
   金属アルコキシド、アルカリ金属水素化物及びアルカリ
   土金属水素化物から成る群から選択する特許請求の範囲
   第１項記載の方法。 ３）Ｅ’が水素、メチルまたはヒドロキシメチルである
   特許請求の範囲第２項記載の方法。 ４）実質的に水素から成る雰囲気下、０〜８０℃範囲の
   温度、０．５〜１　（１＃／ｃｍ”範囲の圧力及び４〜
   ８の範囲のｐＨにおいて、α）段階を実施し、前記水添
   分解触媒がパラジウム、白金またはニッケルである特許
   請求の範囲第３項記載の方法。 ５）水添分解触媒が前記イソオキサゾールの重量に基づ
   いて１〜１０重量九の範囲の量で存在する特許請求の範
   囲第４項記載の方法。 ６）水添分解触媒がパラジウムであり、炭素粉体上Ｋｐ
   ／素粉体に対するパラジウム触媒の重量比がｌ：４０か
   ら１＝５までの範囲になるように、分散されている特許
   請求の範囲第５ｆＡ記載の方法。 ７〕ｂ）段階を６０〜１２０℃の範囲の温度において実
   施し、ｂ）段階で用いる前記塩基性剤が水酸化ナトリウ
   ム、水酸化カリウムまたは水酸化カルシウムである特許
   請求の範囲第４項記載の方法。 ８）式： 〔式中、ＲＩは水素、炭素数１〜６のアルキル、ヒドロ
   キシメチルまたは−（ＣＨ，）　、−Ｐｋ　（％は２〜
   ４の整数、Ｐｋはフェニル基金衣めす片ある〕を有する
   化合物。 ９）Ｒ”が水素、メチルまたはヒドロキシメチルである
   特許請求の範囲第８項記載の化合物。 （２）Ｒ１がメチルである特許請求の範囲第９項記載の
   化合物。