JPH0631209B2 - 活性化合物 - Google Patents

活性化合物

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JPH0631209B2
JPH0631209B2 JP58088340A JP8834083A JPH0631209B2 JP H0631209 B2 JPH0631209 B2 JP H0631209B2 JP 58088340 A JP58088340 A JP 58088340A JP 8834083 A JP8834083 A JP 8834083A JP H0631209 B2 JPH0631209 B2 JP H0631209B2
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    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
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    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は薬理学的活性を有する新規なベンゾピラン類、
それらを製造する方法及び中間体、それらを含有する医
薬組成物及び哺乳動物の治療におけるそれらの使用に関
する。
米国特許第4,110,347号は血圧低下活性を有し、式
（Ａ′） 〔式中、Raは水素原子またはヒドロキシルもしくはＣ
1-6アルコキシ基により置換されていてもよいＣ1-9炭化
水素基であり、Rbは水素原子またはＣ1-6アルキル基で
あるか、またはNRaRbは１もしくは２個のメチル基によ
り置換されていてもよい３〜８員ヘテロ環基であり、Rc
は水素もしくはハロゲン原子またはＣ1-6アルキル，Ｃ
2-6アルケニル，Ｃ1-6アルコキシ，Ｃ2-6アルケンオキ
シ，Ｃ1-6アルキルチオ，ヒドロキシル，アミノ，Ｃ1-6
アルキルアミノ，Ｃ1-6ジアルキルアミノ，ニトロ，ト
リクルオルメチル，Ｃ2-7アシルアミノ，Ｃ1-6アルコキ
シスルホニルアミノ，カルボキシル，ニトリルまたはAO
Rg，ASRg，ASO2Rg，ANHRg，ANRgCORh，ANRgSO2Rhもしく
はANRgCO2Rh（式中、Ａは１〜４個の炭素を有するアル
キレン基であり、Rgは１〜４個の炭素原子を有するアル
キル基であり、そしてRhは１〜４個の炭素原子を有する
アルキル基である）、そしてRdは水素もしくはハロゲン
原子またはメチルもしくはメトキシ基であるか、あるい
はRcはRdと一緒に−CH＝CH-CH＝CH-,-NH-CH＝CH-,-CH2-
CH2-CH2-CH2-または-CH2-CH2-CH2-CO-系を形成し、Reは
水素原子またはＣ1-6アルキルもしくはフエニル基であ
り、そしてRfは水素原子またはＣ1-6アルキルもしくは
フエニル基である〕で表わされる化合物を開示してい
る。
米国特許第4,251,532号は有用な抗高血圧活性を有し、
式（Ｂ′） 〔式中Riは水素原子または塩素もしくは臭素原子により
または４個以下の炭素原子を有するアルコキシ基により
または４個以下の炭素原子を有するアシルオキシ基によ
り置換されていてもよい４個以下の炭素原子を有するア
ルキル基であり、そしてRjは水素原子または４個以下の
炭素原子を有するアルキル基であるか、またはRiはRjと
結合してそれらが結合している窒素原子と一緒にメチル
により置換されていてもよい５，６または７員ヘテロ環
を形成し、Ｙは基CORk,CO2Rk,SORk,SO2Rk,SOORk,SO2O
Rk,CH(OH)Rk,C(Rk)＝NOH,C(Rk)＝NNH2,CONH2,CONRlRm,S
ONRlRmまたはSO2NRlRm（式中Rk及びRlは各々独立して８
個以下の炭素原子を有する炭水水素基または塩素もしく
は臭素原子によりまたはヒドロキシル基によりまたは１
〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基により、または
４個以下の炭素原子を有するアシルオキシ基によりまた
は同一炭素原子に結合した３個の弗素原子により不活性
的に置換された基である）である〕で表わされる化合物
及びその塩及びＯ−アシル部分が１８個以下の炭素原子
を含有するそのＯ−アシル誘導体を開示している。
欧州特許公告第28064号及び同第28449号は望ましくない
心臓効果の少ない血圧降下活性を有する式（Ｃ′） （式中、Rnは水素原子または低級アルキル基であり、 Roは水素原子または低級アルキル基であり、 Rpは水素原子または低級アルキル基であり、 Rqは水素原子または低級アルキル基であり、 Rrは低級アルキルまたは置換アルキル基であるか、また
はRq及びRrは結合してそれらが結合している炭素原子と
一緒に酸素または硫黄原子を含有していてもよい５，６
または７員を形成し、 Rs及びRtの一方は電気吸引性基であり、そして他方は電
子供与性基であり、そしてNRqRr及びORp部分はトランス
である）で表わされる化合物を記載している。
米国特許第4,119,643号は抗高血圧活性を有する式
（Ｄ′） 〔式中Rn及びRoは式（Ｃ′）におけると同一の意義を有
し、 Rvは水素原子または-CORz（式中ＲRzはハロゲンもしく
はヒドロキシにより置換されていてもよいＣ1-8炭化水
素基である）であり、 Rwは水素原子またはＣ1-4アルキル基であり、 Rxは基−Ｘ−Ｙ（式中Ｘは２〜６個の炭素原子を有する
アルキレン基であり、そしてＹはハロゲン原子である）
またはOZ基（式中ＺはＣ1-7炭化水素，メタンスルホニ
ル，トルエン−ｐ−スルホニルまたはフエニルスルホニ
ルである）であり、そして Ryは水素，弗素もしくは塩素原子またはヒドロキシ，メ
トキシもしくはメチル基である〕で表わされる化合物を
開示している。
本発明において、ベンゾピランを４位で置換している非
環式カルボニルアミノ−またはチオカルボニルアミノ−
含有基の存在を特徴とする別の一群のベンゾピラン類が
見出された。更に、このようなベンゾピラン類は血圧降
下活性を有することが見出された。
従って、本発明は式(I) 〔式中Ｒ1及びＲ2の一方は水素であり、そして他方はＣ
1-6アルキルカルボニル，Ｃ1-6アルコキシカルボニル，
Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ，Ｃ1-6アルキルヒドロ
キシメチル，ニトロ，シアノ，クロル，トリフルオルメ
チル，Ｃ1-6アルキルスルフイニル，Ｃ1-6アルキルスル
ホニル，Ｃ1-6アルコキシスルフイニル，Ｃ1-6アルコキ
シスルホニル，Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ，Ｃ1-6
アルコキシカルボニルアミノ，Ｃ1-6アルキル−チオカ
ルボニル，Ｃ1-6アルコキシ−チオカルボニル，Ｃ1-6ア
ルキル−チオカルボニルオキシ，Ｃ1-6アルキル−チオ
ールメチル，ホルミルまたはアミノスルフイニル，アミ
ノスルホニルもしくはアミノカルボニル（但し、アミノ
部分は１もしくは２個のＣ1-6アルキル基により置換さ
れていてもよい）またはＣ1-6アルキルスルフイニルア
ミノ，Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ，Ｃ1-6アルコキ
シスルフイニルアミノまたはＣ1-6アルコキシスルホニ
ルアミノまたは末端がＣ1-6アルキルカルボニル，ニト
ロもしくはシアノにより置換されているエチレニル、ま
たは−Ｃ（Ｃ1-6アルキル）NOHもしくは-C（Ｃ1-6アル
キル）NNH2からなる群から選択されるか、またはＲ1及
びＲ2の一方はニトロ，シアノまたは１もしくは２個の
Ｃ1-6アルキルによりまたはＣ2-7アルカノイルにより置
換されていてもよいアミノであり、 Ｒ3及びＲ4の一方は水素またはＣ1-4アルキルであり、
そして他方はＣ1-4アルキルであるか、またはＲ3及びＲ
4はポリメチレンであり、 Ｒ5はヒドロキシ，Ｃ1-6アルコキシまたはＣ2-7アシル
オキシであり、そしてＲ6は水素であるか、またはＲ5及
びＲ6は一緒に結合であり、 Ｒ7は水素であるかまたはヒドロキシ，Ｃ1-6アルコキ
シ，Ｃ1-6アルコキシカルボニルもしくはカルボキシで
置換されていてもよいＣ1-6アルキルまたはハロゲンに
より置換されているＣ1-2アルキル、またはＣ1-6アルケ
ニルであり、 Ｒ8は水素またはＣ1-6アルキルであり、そして Ｘは酸素または硫黄であり、そしてR8-N-CX-R7基はＲ5
及びＲ6が一緒に結合ではないとき、Ｒ5基に対してトラ
ンスである〕で表わされる化合物またはＲ1及びＲ2のい
ずれかがアミノまたはアミノ含有基であるとき、その医
薬として適当な塩を提供する。
Ｒ1及びＲ2の一方が水素であり、そして他方は好ましく
はＣ1-6アルキルカルボニル，Ｃ1-6アルコキシカルボニ
ル，Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ，Ｃ1-6アルキルヒ
ドロキシメチル，ニトロまたはシアノからなる群から選
択される。特に、Ｒ1及びＲ2の一方が水素であるとき、
他方は好ましくはニトロまたはシアノである。
Ｒ1及びＲ2の一方が水素であるとき、Ｒ2は水素である
のが好ましい。
Ｒ1及びＲ2の一方がニトロ，シアノまたはＣ1-3アルキ
ルカルボニルであるとき、他方は好ましくは１もしくは
２個のＣ1-6アルキルによりまたはＣ2-7アルカノイルに
より置換されていてもよいアミノである。特に、Ｒ1及
びＲ2の一方がニトロ，シアノまたはＣ1-3アルキルカル
ボニルであるとき、他方はアミノ，メチルアミノ，ジメ
チルアミノまたはアセチルアミノである。最も好ましく
は、Ｒ1及びＲ2の一方はニトロまたはシアノ、特にシア
ノであり、そして他方はアミノである。
Ｒ1及びＲ2の一方はニトロ，シアノまたはＣ1-3アルキ
ルカルボニルであるとき、Ｒ1がニトロ，シアノまたは
Ｃ1-3アルキルカルボニルであるのが好ましい。
Ｒ1またはＲ2としてのアルキル基またはアルキル含有基
のアルキル部分は好ましくはメチルまたはエチルであ
る。
好ましくは、Ｒ3及びＲ4は共にＣ1-4アルキルである。
特に、これらは共にメチルまたはエチル、好ましくは共
にメチルである。
Ｒ5がＣ1-6アルコキシであり、そしてＲ6が水素である
とき、Ｒ5の好ましい例にはメトキシ及びエトキシが含
まれ、そのうちメトキシがより好ましい。Ｒ5がＣ2-7ア
シルオキシであり、そしてＲ6が水素であるとき、Ｒ5の
好ましい一群は非置換カルボキシル系アシルオキシ、例
えば非置換脂肪族アシルオキシまたはベンゾイルオキシ
である。しかしながら、Ｒ5及びＲ6が一緒に結合である
か、または特にＲ5がヒドロキシであり、そしてＲ6が水
素であるのが好ましい。
Ｃ1-6アルキルである場合のＲ7の例にはメチル，エチル
及びn-及びイソ−プロピルが含まれる。好ましくはＣ
1-6アルキルであるときのＲ7はメチルである。
ヒドロキシで置換されたＣ1-6アルキルであるときのＲ7
の例にはヒドロキシにより末端が置換されたメチルまた
はエチルが含まれる。
Ｃ1-6アルコキシで置換されたＣ1-6アルキルであるとき
のＲ7の下位概念の一群はメトキシまたはエトキシによ
り置換されたＣ1-6アルキルである。その例にはメトキ
シまたはエトキシで末端が置換されたメチルまたはエチ
ルが含まれる。
Ｃ1-6アルコキシカルボニルにより置換されたＣ1-6アル
キルであるときのＲ7の下位概念の一群はメトキシカル
ボニルまたはエトキシカルボニルにより置換されたＣ
1-6アルキルである。その例にはメトキシカルボニルも
しくはエトキシカルボニルにより末端が置換されたメチ
ルまたはエチルが含まれる。
カルボキシにより置換されたＣ1-6アルキルであるとき
のＲ7の例にはカルボキシにより末端が置換されたメチ
ルまたはエチルが含まれる。
ハロゲンにより置換されたＣ1-2アルキルであるときの
下位概念の一群はクロルまたはブロム、特にクロル，に
より末端が置換されたメチルまたはエチルである。
Ｃ2-6アルケノイルであるとき、Ｒ7の例には、ビニル，
プロブ−１−エニル，プロブ−２−エニル，１−メチリ
ニル，ブト−１−エニル，ブト−２−エニル，ブト−３
−エニル，１−メチレンプロピルまたは１−メチルプロ
ブ−２−エニルが含まれ、これらは立体異性が存在する
場合はそれらのＥ及びＺ形態の両方で存在する。
Ｒ8の例には水素，メチル，エチル，n-もしくはイソ−
プロピルが含まれる。好ましくは、Ｒ8は水素またはメ
チル、特に水素である。
Ｒ1及びＲ2のいずれかがアミノまたはアミノ含有基であ
るときの式(I)で表わされる化合物の医薬として適当な
塩の例には塩酸または臭化水素酸塩が含まれる。
好ましくは、式(I)で表わされる化合物は実質的に純粋
な形態をしている。
式(I)で表わされ式中Ｒ5がヒドロキシ，Ｃ1-6アルコキ
シまたはＣ2-7アシルオキシであり、そしてＲ6が水素で
ある化合物は非対称であり、従つて立体異性体として存
在しうる。本発明は各々独立している場合も混合物とし
ての、例えばラセミ体としての、これらの化合物全てに
及ぶ。
式(I)で表わされる化合物の例には後記の実施例中で製
造された化合物が含まれる。これらのうち、特に好まし
いものとして下記のものが含まれる。
トランス−４−Ｎ−アセチルアミノ−６−シアノ−３，
４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕
ピラン−３−オール、 トランス−４−Ｎ−アセチルアミノ−６−シアノ−３，
４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕
ピラン−３−イルアセテート、 トランス−４−Ｎ−アセチルアミノ−６−アセチル−
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ
〔ｂ〕ピラン−３−オール、及び トランス−４，７−ビス（アセチルアミノ）−６−ニト
ロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベン
ゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール。
本発明はまた式(I)で表わされる化合物の製造方法も提
供し、この方法は式(II) （式中Ｒ1′及びＲ2′は上記と同一の意義を有するＲ1
及びＲ2またはそれらに転換されうる基または原子であ
り、Ｒ3，Ｒ4及びＲ8は上記と同一の意義を有し、Ｒ5′
はヒドロキシ，Ｃ1-6アルコキシまたはＣ2-7アシルオキ
シであり、そしてＲ6′は水素であり、R8NH基はＲ5′基
に対してトランスである）で表わされる化合物を式(II
I) Ｒ7−CO−Ｌ1 (III) （式中、Ｒ7は上記と同一の意義を有し、そしてＬ1は離
脱基である）で表わされるアシル化剤でアシル化し、Ｒ
1′またはＲ2′がＲ1またはＲ2に転換されうる基または
原子である場合は、その基または原子をＲ1またはＲ2に
転換し、所望ならば得られた式(I)で表わされる化合物
中のＲ1，Ｒ2及びＲ5を他のＲ1，Ｒ2及びＲ5に転換し、
得られた式(I)で表わされる化合物中のＲ5及びＲ6が各
々ヒドロキシ及び水素である場合、所望ならば化合物を
脱水することにより式(I)で表わされ式中Ｒ5及びＲ6が
一緒に結合である化合物を得、所望ならば得られた式
(I)で表わされる化合物中のR8-N-CO-R1基をチア化する
ことにより式(I)で表わされ式中Ｘが硫黄である他の化
合物を得、そして得られた式(I)で表わされる化合物中
のＲ1及びＲ2のいずれかがアミノまたはアミノ含有基で
あるとき、所望ならば医薬として適当な塩を形成するこ
とを含む。
離脱基(L1)は第一または第二アミノ親核性基により置換
されうる基である。このような基の例にはＣ2-9アシル
オキシ、例えばメシルオキシ，トシルオキシ，トリフレ
ート及びＣ1-4アルキルカルボニルオキシ、及びハロゲ
ン、例えばクロル及びブロムが含まれる。離脱基(L1)が
これらの例のいずれかであるとき、式(III)で表わされ
るアシル化剤は酸無水物または酸ハライドである。これ
が酸無水物であるとき、これは混合または単純無水物で
あつてよい。これが混合無水物であるとき、これはカル
ボン酸及び酸ハライドから現場生成できる。
式(III)で表わされるアシル化剤が酸無水物であると
き、式(II)で表わされる化合物のアシル化は好ましくは
溶媒として無水物を用い、酸受容体、例えば酢酸ナトリ
ウムの存在下で行なわれる。
式(III)で表わされるアシル化剤が酸ハライドであると
き、式(II)で表わされる化合物のアシル化は好ましくは
水性媒体、例えばクロロホルム／水中で酸受容体、例え
ばトリエチルアミン，トリメチルアミン，ピリジンまた
は炭酸カルシウム，カリウムもしくはナトリウムの存在
下で行なわれる。
式(II)で表わされる化合物中のＲ5′がヒドロキシであ
るとき、ヒドロキシ基及び式(III)で表わされるアシル
化剤の間に副反応が起きる危険がある。従つて、Ｒ5′
が式(II)で表わされる化合物においてＣ2-7アシルオキ
シでありそして式(III)で表わされるアシル化剤との反
応の後、後述するようにヒドロキシに転換させるのが好
ましい。しかしながら、例えば酸ハライドについて上述
したような方法により式(III)で表わされるアシル化剤
中の離脱基(L1)としてＣ2-9アシルオキシを用いること
によりアミン，R8NH-のみがアシル化されるように反応
を制御することが更により好ましい。
芳香族基の上と同一の定義を有するＲ1またはＲ2への転
換は一般に芳香族化学の分野で知られている。例えば式
(II)で表わされる化合物のアシル化を行なうときは、先
ず、Ｒ1またはＲ2として存在しているであろういかなる
非置換末端アミン、例えばアミノ，アミノスルフイニ
ル，アミノスルホニルまたはアミノカルボニル、も保護
し、その後保護されたアミノ部分を必要な末端アミンに
転換するのが好ましい。保護剤の例には通常の方法で付
加及び除去ができるアセチル基、例えばアセチルが含ま
れる。もしシアノ基の存在下で末端アミノ部分を保護す
るのが望ましいならば、より適切な方法は緩和な加水分
解により除去できるトリフルオルアセチル保護基を用い
るか、または緩和な接触水添分解により除去できるベン
ジルオキシカルボニルまたはｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル保護基を用いることである。
式(I)で表わされ式中Ｒ1及びＲ2の一方がカルボニル含
有基であり、そしてＸが硫黄である化合物を得るために
実施任意のチア化反応を行なうべき場合、アシル化反応
において式(II)で表わされ式中Ｒ1′またはＲ2′が保護
されたカルボニル含有基である対応する化合物を用い、
そしてチア化の後に保護されたカルボニル含有基をＲ1
またはＲ2として必要なカルボニル含有基に転換するの
が好ましい。このような保護がなければ、追加のカルボ
ニル基は競合副反応を起こすであろう。好ましいカルボ
ニル保護基の例には、通常の方法で付加及び除去ができ
るケタール化剤が含まれる。
得られた式(I)で表わされる化合物中のＲ1またはＲ2か
ら上と同一の定義を有する他のＲ1またはＲ2への実施任
意の転換の例には酸化によるα−ヒドロキシエチル基か
らアセチルへの実施任意の転換、アミノ化によるクロル
原子からアミノ基への転換、アミノ基からの、１もしく
は２個のＣ1-6アルキルによりまたはＣ2-7アルカノイル
により置換されたアミノ基への実施任意の転換、または
ニトロ化による水素原子からニトロ基への実施任意の転
換が含まれる。
式(I)で表わされる化合物中のＲ5から他のＲ5への実施
任意の転換は一般にこの分野でよく知られたものであ
る。例えば、Ｒ5がヒドロキシであるとき、これはヨウ
化アルキルを用い不活性溶媒、例えばトルエン、中で塩
基、例えば水酸化カリウムの存在下でアルキル化するこ
とができ、あるいはこれはカルボン酸クロリドまたは無
水物を用いて非水性溶媒中、縮合促進剤、例えばジシク
ロヘキシルカルボジイミドの存在下でアシル化すること
もできる。あるいは、Ｒ5がＣ2-7アシルオキシであると
き、これは通常の加水分解、例えば希鉱酸を用いてヒド
ロキシに転換できる。
得られた式(I)で表わされ式中Ｒ5及びＲ6が各々ヒドロ
キシ及び水素である化合物から式(I)で表わされ式中Ｒ5
及びＲ6が一緒に結合である化合物への実施任意の脱水
は通常の脱水条件に従つて、例えば脱水剤、例えば水素
化ナトリウムを用いて不活性溶媒、例えば乾燥テトラヒ
ドロフラン中で還流温度で行なうことができる。
式(I)で表わされる化合物中のR8-N-CO-R7基の、式(I)で
表わされ式中Ｘが硫黄である他の化合物を得るための実
施任意のチア化は好ましくは通常のチア化剤例えば硫化
水素，五硫化燐及びLaw-esson試薬（ｐ−メトキシフエ
ニルチオホスフインスルフイド二量体）を用いて行なわ
れる。硫化水素及び五硫化燐の使用は副反応を起こしう
るのでLawesson試薬の使用が好ましい。
チア化反応条件は用いたチア化剤にとつて通常のもので
ある。例えば硫化水素の使用は好ましくは、極性溶媒、
例えば酢酸またはエタノール中で例えば塩化水素により
酸触媒化される。Lawesson試薬の好ましい使用は好まし
くは乾燥溶媒、例えばトルエンまたは塩化メチレン中で
還流下で行なわれる。
得られた式(I)で表わされる化合物中のＲ1及びＲ2のい
ずれかがアミノまたはアミノ含有基であるときの実施任
意の医薬として適当な塩の形成は通常の方法で行なわれ
る。
式(II)で表わされる化合物は式(IV) （式中、Ｒ1′，Ｒ2′，Ｒ3及びＲ4は上記と同一の意義
を有する）で表わされる化合物を式(V) Ｒ8NH2 (V) （式中、Ｒ8は上記と同一の意義を有する）で表わされ
る化合物またはその塩と反応させ、所望ならば得られた
式(II)中のＲ5′としてのヒドロキシ基をＣ1-6アルコキ
シまたはＣ2-7アシルオキシ基に転換することにより製
造できる。
反応は通常溶媒、例えばＣ1-4アルコール、特にメタノ
ール，エタノールまたはプロパノール中周囲温度または
加熱温度で例えば12〜100℃で行なわれる。反応はエタ
ノール中還流下で行なうと特に円滑に進行する。
得られた式(II)で表わされる化合物は溶媒の除去によ
り、例えば減圧下で蒸発させることにより反応混合物か
ら除去できる。いかなるエポキシド不純物も常法により
例えばクロマトグラフイーにより除去できる。
得られた式(II)で表わされる化合物中のＲ5′としての
ヒドロキシ基からＣ1-6アルコキシまたはＣ2-7アシルオ
キシ基への実施任意の転換は式(I)で表わされる化合物
におけるＲ5の対応する転換に関し上述したように行な
うことができる。
式(IV)で表わされる化合物は式(VI) （式中Ｒ1′，Ｒ2′，Ｒ3及びＲ4は上記と同一の意義を
有し、そしてヒドロキシ基は臭素原子に対してトランス
である）で表わされる化合物を塩基、例えば水酸化カリ
ウムと溶媒、例えばエーテルまたはジオキサン水溶液中
で反応させることにより好ましくは現場で生成できる。
式(VI)で表わされる化合物は公知であり任意の適当な公
知の方法に従つて、例えば上記の米国特許及び欧州特許
公告に記載された方法により製造できる。模式的にはこ
のような方法は下記のように表わすことができる。
(a)室温、NaOH／４０％ベンジルトリメチルアンモニウ
ムヒドロキシドのメタノール中溶液。
(b)Ｄ−ジクロルベンゼン中で加熱。
(c)Ｎ−ブロムスクシンイミド／ジメチルスルホキシド
／水 (d)四塩化炭素中臭素及び (e)アセトン／水。
上記の方法は閉環に２個所が利用できるために反応(b)
中に化合物の混合物を生成する。従つて、例えばクロマ
トグラフイーにより、反応(c)または(d)の前にいかなる
望ましくない化合物も除去してしまうのが望ましい。
上述したように、式(I)で表わされる化合物は光学的に
活性な形態で存在でき、本発明方法はこのような形態の
混合物を生成する。個々の異性体はキラール(chiral)相
を用いてクロマトグラフイーにより一方を他方から分離
できる。
式(I)で表わされる化合物は実質的に純粋な形態で単離
するのが好ましい。
式(II)及び(V)で表わされる化合物もまた公知であるか
または公知化合物の製造の類似方法により製造できる。
式(II)で表わされる多数の化合物が上記米国特許及び欧
州特許公告から知られている。しかしながら、式(II)に
包含される新規な一群の化合物があり、これらは式(VI
I) （式中Ｒ1″及びＲ2″の一方は水素であり、そして他方
はＣ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニ
ル、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1-6アルキルヒ
ドロキシメチルまたはシアノであるかまたはＲ1″及び
Ｒ2″の一方はＣ1-6アルキルカルボニル、ニトロまたは
シアノであり、そして他方はアミノであり、そして
Ｒ8″はメチルまたはエチルであり、そしてＲ8″ＮＨ基
はヒドロキシ基に対してトランスである）で表わされる
ものである。
式（VII）で表わされる化合物の好ましい下位概念の一
群はアルキル基またはアルキル含有基のアルキル部分が
メチルまたはエチルであるものである。
式（VII）で表わされる化合物は特に有用な中間体であ
り、これらは上述したように製造でき、そしてこれらは
本発明の一部をなす。
上述したように、式(I)で表わされる化合物は血圧低下
活性を有することが見出された。従つて、これらは高血
圧の治療に有用である。
従つて、本発明は本発明化合物及び医薬として適当な担
体を含む医薬組成物を提供する。特に本発明は抗高血圧
的に効果的な量の本発明化合物及び医薬として適当な担
体を含む抗高血圧性医薬組成物を提供する。
組成物は好ましくは経口投与に適するようにされる。し
かしながら、これらは他の投与形態、例えば心臓機能不
全の患者への非経口投与、に適用するようにしてもよ
い。
投与の一貫性を得るために、本発明組成物は単位投与剤
型をとるのが好ましい。好適な単位投与剤型には錠剤、
カプセル剤及び薬包またはバイアルに入れた粉末剤が含
まれる。このような単位投与剤型は１〜１００mgの本発
明化合物、より普通には２〜５０mg、例えば６，１０，
１５または２０mgのように５〜２５mgを含有できる。こ
のような組成物は７０kgの成人に対する日宛の投与量が
５〜２００mg、特に１０〜１００mgとなるような方法で
１日当り１〜６回、より普通には１日当り２〜４回投与
されうる。
本発明の組成物は通常の賦形薬、例えば充填剤、崩壊
剤、結合剤、滑剤、風味剤等を用いて処方できる。これ
らは通常の方法で、例えば公知の抗高血圧剤、利尿剤及
びβ遮断剤に使用されるものと同様の方法を用いて処方
される。
本発明は更に高血圧の治療に使用するための本発明化合
物を提供する。
本発明はなお更に患者に抗高血圧的に効果的な量の本発
明の化合物または医薬組成物を投与することを含む、人
間も含めた哺乳動物における高血圧の治療方法を提供す
る。
以下、製造例により本発明化合物の中間体の製造を、そ
して実施例により式(I)で表わされる本発明化合物の製
造を示す。
製造例１ ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−
３，４−エポキシ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕−ピラン ４−シアノフエノール（19.60ｇ）、水酸化ナトリウム
（9.90ｇ）、４０％ベンジルトリメチルアンモニウムヒ
ドロキシドのメタノール中溶液（34.50ｇ）及び３−メ
チル−３−クロルブチン（25.50ｇ）は水（１５０ml）
及びジクロルメタン（１５０ml）中で室温で5.5日間攪
拌した。層分離後、水性相をクロロホルムで２回抽出
し、合せた有機相を蒸発させ、残つたガム状物質をエー
テル中に取り、１０％水酸化ナトリウム溶液で３回そし
て水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させた。
乾燥剤及び溶媒を除去することによりIR（薄膜）におい
て２１００，２２２０，３２９０cm-1に吸収を有する粘
稠な液体を得た。この液体（20.91ｇ）を窒素雰囲気中
で０−ジクロルベンゼン（４０ml）中で還流温度で1.5
時間加熱した。溶媒の蒸留後、１１０〜１１４℃10.02m
mHgで沸騰する画分（16.57ｇ）を集め、これを放置する
ことにより２２３０cm-1にIR吸収を有する低融点固体を
得た。（M.Harfenist and F.Thom,J,Org,Chem.,３７，
８４１（１９７２）による文献値、融点３６〜３７℃参
照）。
水（3.24ml）を含有するジメチルスルホキシド（１５０
ml）に溶解したこの６−シアノクロメン（16.50ｇ）に
Ｎ−ブロムスクシンイミド（31.90ｇ）を攪拌下冷却下
で添加し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出することによ
り混合物を得、これをアセトン（３００ml）及び水（１
００ml）中で５時間沸騰させることにより存在する少量
の３，４−ジブロミド体を加水分解した。溶媒を蒸発さ
せることにより６−シアノ−トランス−３−ブロム−
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ
〔ｂ〕ピラン−４−オールを白色結晶（24.37ｇ）とし
て得た。少量試料は６０〜８０℃の石油エーテルからの
融点１２８〜128.5℃を有していた。
nmr(CDCl3)1.43(3H),1.62(3H),7.48(1H，交換可能）4.0
7(1H,d,J＝9),4.87(1H,d,J＝9),6.80(1H,d,J＝8),7.43
(1H,q,J＝8.2),7.78(1H,d,J＝2)。元素分析：理論値（分
子量C12H12NO2Br)：C,51.07；H,4.26；N,4.96；Br,28.3
7。
実験値 C,50.95；H,4.38；N,5.03；Br,28.39％。
ブロムヒドリン（24.30ｇ）を水酸化ナトリウムペレツ
ト（5.00ｇ）と共に水（２５０ml）及びジオキサン（２
００ml）中で室温で３時間攪拌した。溶媒を高真空下で
蒸発させることにより除去し、残渣をエーテル中に取
り、水及び食塩水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで
乾燥させた。乾燥剤及び溶媒を除去することにより粗製
６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−
３，４−エポキシ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン（16.02
ｇ）をガム状物質として得た。
IR２２３０cm-1 Nmr(CCl4) 1.26(3H),1.54(3H),3.40及び3.80（各1H,d,J
＝4),6.77(1H,d,J＝8),7.43(1H,q,J＝8,2),7.58(1H,d,J
＝2)。 製造例２ ７−アセトアミド−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチ
ル−６−ニトロ−３，４−エポキシ−２Ｈ−ベンゾ−
〔ｂ〕ピラン ２，２−ジメチル−７−ニトロ−２Ｈ−ベンゾ−〔ｂ〕
ピラン（40.00ｇ，このものの製造は英国特許第１，５
４８，２２２号に開示されている）、氷酢酸（２００m
l），無水酢酸（１２０ml）及び電解鉄粉末（８８ｇ）
を１２０℃で１６時間攪拌加熱した。水で希釈し、クロ
ロホルムで抽出し、有機層を水及び炭酸水素ナトリウム
溶液で洗浄し、乾燥、蒸発させることにより粗製ガム状
物質を得、これを濃度勾配技術にて酢酸エチル−６０〜
８０℃石油エーテル混合物を用いるシリカゲルカラムク
ロマトグラフイーにかけた。TLCで均質の画分を合せ、
６０〜８０℃石油エーテルから再結晶することにより７
−アセトアミド−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ
〔ｂ〕ピラン（5.27ｇ）を融点８０〜８１℃の白色針状
晶として得た。
nmr(CDCl3)1.39(6H),2.12(3H),5.48(1H,d,J＝10),6.21
(1H,d,J＝10)，6.76-7.34(3H,m),8.95(1H)。元素分析：
理論値（分子量C13H15NO2)：C,71.87；H,696；N,6.45。 実験値：C,72.00；H,7.11；N,6.23％。
氷酢酸（２９ml）に溶解したこのアセトアミドベンゾピ
ラン（5.17ｇ）に発煙硝酸（1.70ml）を、０℃で攪拌し
ながら滴下した。水で希釈し、酢酸エチルで抽出するこ
とにより黄色固体（6.63ｇ）を得、このものを濃度勾配
溶離技術にて酢酸エチル−６０〜８０℃石油エーテル混
合物を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフイーにか
けた。最も極性の低い成分を再結晶することにより黄色
針状晶としてエタノールからの融点１４８〜１５０℃の
７−アセトアミド−２，２−ジメチル−６−ニトロ−２
Ｈ−ベンゾ−〔ｂ〕ピラン（1.80ｇ）を得た。
nmr(CDCl3)1.47(6H),2.28(3H),5.72(1H,d,J＝10),6.33
(1H,d,J＝10)7.93(1H,),8.25(1H.)。 元素分析：理論値（分子量C13H14N2O4)：C,59.54；H,5.
38；N,10.69。実験値：C,59.61；H,5.41；N,10.69％。
ジメチルスルホキシド（２５ml）及び水（0.25ml）に溶
解したこのニトロ化合物（1.80ｇ）に強攪拌下でＮ−ブ
ロムスクシンイミド（2.47ｇ）を１回で添加した。水で
希釈し、酢酸エチルで抽出することにより黄色固体（2.
59ｇ）を得た。少量をエタノールから再結晶することに
より融点２０５〜２０６℃の黄色針状晶として７−アセ
トアミド−トランス−３−ブロム−３，４−ジヒドロ−
２，２−ジメチル−６−ニトロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピ
ラン−４−オールを得た。
n.m.r(CDCl3)1.45(3H),1.63(3H),2.25(3H),4.07(1H,d,J
＝9),4.78(1H,d,J＝9),8.08(1H),8.41(1H),10.31(1H)。
元素分析：理論値（分子量C13H15BrN2O5)：C,43.45；H,
4.18；N,7.80；Br,22.28。実験値：C,43.99；H,4.39；N,
8.35；Br22.02％。
このブロムヒドリン（2.50ｇ），水酸化ナトリウムペレ
ット（4.00ｇ），水（２０ml）及びジオキサン（１００
ml）を室温で４０分間攪拌した。水（１）で希釈し、
酢酸エチルで抽出することにより粗製黄色固体（2.00
ｇ）を得た。
製造例３ ６−アセトアミド−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチ
ル−７−ニトロ−３，４−エポキシ−２Ｈ−ベンゾ
〔ｂ〕ピラン 水（1.48ml）を含有するジメチルスルホキシド（１００
ml）に溶解した６−アセトアミド−２，２−ジメチル−
７−ニトロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン（10.78ｇ，こ
のものの製法は英国特許第１，５４８，２２２号に開示
されている）に強攪拌下で新しく再結晶したＮ−ブロム
スクシンイミド（14.59ｇ）を添加した。水（７００m
l）で希釈し、過し、得られた固体を乾燥させること
により黄色固体（14.06ｇ）として６−アセトアミド−
トランス−３−ブロム−３，４−ジヒドロ−２，２−ジ
メチル−７−ニトロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−４−
オールを得た。エタノールから再結晶した少量試料は融
点１９８〜２００℃であつた。
nmr(CDCl3／DMSOd6)δ1.62(3H),1.79(3H),2.37(3H),4.2
7（１個の交換可能なＨ，ｍ）次のものと重複、4.35(1
H,d,J＝9),5.01(1H,d,J＝9),7.83(1H),8.56(1H),10.02
（１個の交換可能なＨ，ｍ）。元素分析：理論値（分子
量C13H15N2O5Br）：C,43.47；H,4.21；N,7.80。実験
値：C,43.70；H,4.37；N,7.46％。
このブロムヒドリン（14.02ｇ），水酸化ナトリウムペ
レツト（14.00ｇ），ジオキサン（７５０ml）及び水
（１４０ml）を室温で３時間攪拌した。半容積を蒸発さ
せ、水（１）を添加し、酢酸エチル（３×５００ml）
で抽出し、合せた有機層を水及び食塩水で洗浄し、乾燥
させ、溶媒を除去することにより赤色ガム状固体（11.1
2ｇ）を得た。エタノールから再結晶することにより融
点１５６〜１５８℃の黄色固体（5.92ｇ）として６−ア
セトアミド−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−
３，４−エポキシ−７−ニトロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピ
ランを得た。
nmrδ(CDCl3)1.27(3H),1.60(3H),2.25(3H),3.53(2H,d,J
＝4),3.98(1H,d,J＝4),7.62(1H),8.77(1H),10.05(1H)。 母液を仕上げることにより追加量のエポキシド（0.74
ｇ）を得た。
元素分析：理論値（分子量C13H14N2O5）：C,56.11；N,
5.07；N,10.07。
実験値：C,55.92；H,5.27；N,9.82％。
製造例４ ６−クロル−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−３−ブロム−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンゾ
〔ｂ〕ピラン 製造例１の３−ブロム−４−ヒドロキシ化合物の製造の
類似方法により表題化合物を製造し、粗製結晶性固体と
して得た。
NMR(CDCl3)： δ 1.35(3H,s) 1.53(3H,s) 3.22(2H,m) 4.00(1H,d,J＝9Hz)
4.77(1H,d,J＝9Hz) 6.51(1H,d,J＝8Hz)
7.03(1H,q,J＝8,2Hz) 7.30(1H,狭い m)。 製造例５ ６−クロル−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−
３，４−エポキシ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン 製造例４の粗製結晶性固体（10.27ｇ）をジメチルスル
ホキシド（５０ml）に溶解し、１時間要して水素化ナト
リウム（1.06ｇ，８０％油中分散液）で処理した。得ら
れた物質を、水を添加し酢酸で抽出した後、実施例９に
おいてこのまま使用した。
製造例６ ６−アセトアミド−トランス−４−アミノ−３，４−ジ
ヒドロ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−２Ｈ−ベンゾ
〔ｂ〕ピラン−３−オール ６−アセトアミド−３，４−エポキシ−３，４−ジヒド
ロ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−２Ｈ−ベンゾ
〔ｂ〕ピラン（1.0ｇ）を乾燥エタノール（１５０ml）
に溶解し、３時間要して冷却下でアンモニアで飽和させ
た。反応混合物を室温で５日間攪拌し、蒸発させた。粗
製残渣をクロマトロン（８０％酢酸エチル−ペンタンか
ら２０％メタノール−酢酸エチルの濃度勾配溶出）で精
製することにより表題化合物（４１０mg）を得た。その
少量を塩酸塩に転換し、エタノール−ジエチルエーテル
から再結晶した。融点２５８〜２６１℃。
元素分析：理論値（分子量C13H18N3O5Cl：C,47.0；H,5.
47；N,12.66；Cl,10.72。 実験値：C,46.92；H,5.58；N,12.19；Cl,10.74％ 製造例７ ７−アセトアミド−トランス−４−アミノ−３．４−ジ
ヒドロ−２，２−ジメチル−６−ニトロ−２Ｈ−ベンゾ
〔ｂ〕ピラン−３−オール ７−アセトアミド−３，４−エポキシ−３，４−ジヒド
ロ−２，２−ジメチル−６−ニトロ−２Ｈ−ベンゾ
〔ｂ〕ピラン（0.76ｇ）を乾燥エタノールに溶解し、乾
燥アンモニアで飽和し、室温で２１時間攪拌した。蒸発
により粗製混合物を得、このものをクロマトトロン（濃
度勾配溶離にてペンタン−酢酸エチルを使用）で精製す
ることにより表題化合物（２８０mg）を得た。
実施例１ トランス−４−Ｎ−アセチルエチルアミノ−６−シアノ
−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ
〔ｂ〕ピラン−３−オール（化合物１） ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−
３，４−エポキシ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン（1.01
ｇ）を３０％エチルアミンのエタノール中溶液（１０m
l）中で室温で４日間攪拌した。蒸発により褐色ガム状
物質（1.20ｇ）を得、これは放置すると固化した。
この固体（４２３ｇ），無水酢酸ナトリウム（１４０m
g）及び無水酢酸（８ml）を水分を排除しながら３５〜
４０℃で３時間加温した。冷却後、混合物を氷水に注加
し、酢酸エチルで抽出した。これを水及び食塩水で洗浄
し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させることにより油状物質
（４１０mg）を得、このものをクロマトトロン（２mmシ
リカゲルＨＦ254板；溶媒流量６ml／mm）を用いるクロ
マトグラフイーにかけた。４０％酢酸エチル−石油エー
テルで溶離することにより、出発物質に加え、表題化合
物（２３０mg）を得、このものを酢酸エチルから再結晶
した（２１０mg）、融点１６８〜１７０℃ IR（ヌジヨール）3300,2230,1620cm-1マススペクトル
(E.I.)M+,Ｍ／Ｚ288にて 元素分析：C16H20N2O3の理論値：C,66.65；H,6.99；N,
9.72 実験値： C,66.76;H,7.03;N,9.73％ 実施例２ トランス−４−Ｎ−アセチルアミノ−６−シアノ−３，
４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕
ピラン−３−オール（化合物２） ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−
３，４−エポキシ−２Ｈ，ベンゾ〔ｂ〕ピラン（10.0
ｇ）をエタノール（２０ml）及び水酸化アンモニウム溶
液（５０ml）と室温で４日間攪拌した。蒸発により黄色
ガム状物質（10.1ｇ）を得、これは放置しておくと固化
した。
この固体（1.0ｇ）、無水酢酸ナトリウム（2.00ｇ）及
び無水酢酸（２０ml）を室温で５時間攪拌した。混合物
を水に注加し、酢酸エチルで抽出した。このものを水及
び食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。乾燥剤の除去
及び蒸発により固体を得、このものをクロマトン（２mm
シリカゲルＨＦ25板、溶媒流量６ml／mm）を用いるクロ
マトグラフイーにかけ、濃度勾配技術を用いて酢酸エチ
ル−ペンタンで溶出させることにより粗製表題化合物を
含有する画分を得た。この物質を酢酸エチルから再結晶
することによりトランス−４−Ｎ−アセチルアミノ−６
−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ
−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール（２０８mg）を融点
２０３〜２５０℃の結晶として得た。
NMR(CDCl3-DMSOd6)1.25(3H,s),1.47(3H,s),2.08(3H,s),
3.60(q,J＝9,5Hz),4.93(q,J＝9,8Hz),5.24(d,J＝5Hz),
6.86(d,J＝8Hz),7.43(q,J＝8,2Hz)上のものと重なって
7.50(d,J＝2Hz)8.00(d,J＝8Hz)。 元素分析C14H16H2O3の理論値：C,64.60；H,6.20；N,10.
76 実験値： C,64.51；H,6.21；N,10.78％ 実施例３ トランス−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジ
メチル−４−Ｎ−プロペノイルアミノ−２Ｈ−ベンゾ
〔ｂ〕ピラン−３−オール（化合物６） トランス−４−アミノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジ
メチル−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール（1.19
ｇ，対応する３，４，−エポキシドをエタノール性水酸
化アンモニウムで処理することにより製造）、水酸化ナ
トリウムペレツト（0.2ｇ）及び水（１０ml）をクロロ
ホルム（２０ml）と共にＮ2雰囲気中で0.5時間攪拌し
た。塩化ブロムプロピオニル(0.51ml)を１回で添加し、
混合物を0.5時間強攪拌した。層分離し、次いで更に水
性層をクロロホルムで抽出した。合せた有機抽出物を水
及び食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。過し、溶
媒を蒸発させることにより、マススペクトル試験により
ｍ／ｚ334.0321に分子イオンを有する薄黄色固体（1.10
ｇ）としてブロムアミドを得た。
水素化ナトリウム（１７７mg，８０％油中分散液）の乾
燥テトラヒドロフラン（２０ml）中攪拌懸濁液に、乾燥
テトラヒドロフラン（２０ml）に溶解した上記粗製アミ
ド（1.04ｇ）を２分間で溶解した。混合物としてゆつく
り生成した白色固体を室温で4.5時間攪拌した。水を添
加し、酢酸エチルで抽出し、水及び食塩水で洗浄し、Mg
SO4で乾燥させ、過し、蒸発させることにより表題化
合物を酢酸エチルからの融点１９４〜195.5℃の結晶
（２４０mg）として得た。
NMR(CDCl3及びDMSOd6)1.30(3H,s),1.50(3H,s),3.68(1H,
d,J＝9Hz),4.83(1H,brm-D2Oで交換可能），5.10(1H,d,J
＝9 9Hz),5.71(1H,q,J＝7,6Hz),6.34(1H,d,J＝7Hz),前
のものと重なつて6.36(1H,d,J＝6Hz），6.26(1H,d,J＝9
Hz),7.43(1H,q,9,2Hz),前のものと重なつて7.51(1H,d,J
＝2Hz),7.75(1H,d,J＝9Hz)。 実施例４ トランス−４−（Ｎ−アセチル）エチルアミノ−６−シ
アノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベ
ンゾ〔ｂ〕ピラン−３−イルアセテート ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジエチル−
３，４−エポキシ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピランをエタノ
ール性エチルアミンと共に攪拌することにより得た生成
物を少量のピリジンを含有する無水酢酸中で１６時間還
流加熱し、クロマトグラフイーにかけ、ヘキサン酢酸エ
チルから再結晶することにより表題化合物を融点１２５
〜１２８℃の結晶として得た。
IR(KBrデイスク)2225,1745,1655cm-1 元素分析：理論値（分子量C18H22N2O4)：C,65.41；H,6.
71；N,8.48。 実験値： C,64.97；H,6.62；N,8.39％ 実施例５ トランス−４−（Ｎ−アセチル）メチルアミノ−６−シ
アノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベ
ンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−
３，４−エポキシ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン（1.00
ｇ）を、４０％メチルアミン水溶液（1.96ｇ）を含有す
るエタノール（３０ml）中で3.75日間攪拌した。蒸発さ
せることによりガム状物質を得、このものを２Ｎ塩酸に
溶解し、エーテルで抽出した。酸溶液を１０％水酸化ナ
トリウム溶液で塩基性化し、遊離したアミンを酢酸エチ
ルで単離した。
粗製メチルアミノアルコール（0.7ｇ）を無水酢酸（２
４ml）中で無水酢酸ナトリウム（1.4ｇ）と共に室温で
４８時間攪拌した。固体が生成し、これを取した。
液をクロロホルム中に取り、水及び飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液で数回洗浄した。クロロホルム層を硫酸マグネ
シウムで乾燥させた。過し、固体残渣を蒸発させるこ
とにより表題化合物（１００mg）を融点１９７〜１９８
℃の結晶として得た。
マススペクトル(EI)：M+-H2O,256.1233にて 元素分析：理論値（分子量C17H20N2O3)：C,65.68；H,6.
61,N,10.21。 実験値：C,65.60；H,6.63；N,10.13％ 実施例６ トランス−４−Ｎ−アセチルアミノ−６−シアノ−３，
４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕
ピラン−３−イルアセテート ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−
３，４−エポキシ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピランをエタノ
ール性水酸化アンモニウムと共に攪拌することにより得
た生成物を無水酢酸ナトリウム及び無水酢酸で室温で２
４時間処置したところ、表題化合物が酢酸エチルからの
融点１８１〜１８３℃の結晶として得られた。
NMR(CDCl3)δ1.33(6H,s) 2.03(3H,s) 2.09(3H,s) 4.89(1H,d,J＝9Hz) 5.22(1H,t,J＝9,9Hz) 6.07(1H,d,J＝9Hz) 6.85(1H,d,J＝8Hz) 7.32(1H,q,J＝8,2Hz) 下のものと重なつて 7.37(1H,d,J＝2Hz) 製造例７ トランス−４−Ｎ−プロピオニルアミノ−６−ジアノ−
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ
〔ｂ〕ピラン−３−オール 生成物（0.46ｇ，６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，
２−ジメチル−３，４−エポキシ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕
ピランをエタノール性水酸化アンモニウムと共に攪拌す
ることにより製造）及びトリエチルアミン（0.3ml）を
ジニトロメタン中で０℃で0.5時間攪拌した。塩化プロ
ピオニル（0.20ｇ）を添加し、反応混合物を０℃に冷却
しながら更に0.5時間攪拌した。反応混合物を室温に戻
し、水及び食塩水で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。乾燥剤を除去し、蒸発させることにより
固体を得、このものを酢酸エチルから再結晶することに
より表題アミド（１４７mg）を融点１１５〜１１７℃の
結晶として得た。
NMR(CDCl3)δ1.24(3H,t,J＝8,8Hz) 1.23(3H,s) 1.50(3H,s) 2.38(2H,q,J＝8,8Hz) 3.65(1H,d,J＝9Hz) 4.27（１Ｈ，交換可能） 5.05(1H,t,J＝9,8Hz,D
2O交換によりd,J＝9Hzに崩壊）， 6.13(1H,d,J＝8Hz,交換可能）。
6.88(1H,d,J＝8Hz) 7.45(1H,q,J＝8,2Hz) 7.55(1H,d,J＝2Hz) 実施例８ トランス−４−Ｎ−バレリルアミノ−６−シアノ−３，
４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕
ピラン−３−オール 生成物（0.51ｇ，６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，
２−ジメチル−３，４−エポキシ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕
ピランにエタノール性水酸化アンモニウムを作用させる
ことにより得た）及びトリエチルアミン（0.32ml）をジ
クロルメタン中で０℃で0.5時間攪拌した。塩化バレリ
ル（0.28ml）を添加し、反応混合物を０℃で更に0.5時
間攪拌した。混合物を室温に戻し、水及び食塩水で洗浄
し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤
及び溶媒を除去することにより固体を得これを酢酸エチ
ル−ペンタンから再結晶させることにより表題アミド
（0.24ｇ）を融点１５８〜１５９℃の結晶として得た。
NMR(CDCl3)δ0.95(3H,不規則t)1.26(3H,s)及び1.50(3H,
s)，前のものと重なつて1.15−1.90(4H,m) 2.34(2H,不規則t,J＝7Hz) 3.61(1H,d,J＝9Hz) 4.25(1H,m) 5.05(1H,t,J＝9,8Hz) 6.08(1H,d,J＝8Hz) 6.87(1H,d,J＝8Hz) 7.44(1H,q,J＝8,2Hz) 下のものと重なる。
7.53(1H,d,J＝2Hz) 元素分析：理論値（分子量C17H22N2O3)：C,67.53；H,7.
33；N,9.26。 実験値：C,67.84；H,7.46；N,9.51％ 実施例９ トランス−４−アセチルアミノ−６−クロル−３，４−
ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラ
ン−３−オール ６−クロル−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−
３，４−エポキシ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン（3.0
ｇ），水酸化アンモニウム溶液（15.5ml）及びエタノー
ル（6.0ml）を室温で3.75日間攪拌した。蒸発により固
体を得、このものを酢酸エチル中に取つた。有機相を５
Ｎ塩酸で抽出し、水性相を１０％水酸化ナトリウム溶液
で塩基性化した。酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネ
シウムを乾燥させ、過し、蒸発させることにより４−
アミノ−３−オール（1.74ｇ）を得た。
粗製アミノアルコール（0.5ｇ）及びトリエチルアミン
（0.36ml）をジクロルメタン（１５ml）中で0.5時間攪
拌した。塩化アセチル(0.18ml)を、０℃に冷却しながら
１回で添加し、反応物を更に0.5時間強攪拌した。反応
混合物を室温まで戻し、水及び食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥させ、過し、蒸発させた。かく
して得られた粗製固体を酢酸エチルから再結晶すること
により表題化合物（１３０mg）を融点１８６〜１８８℃
の結晶として得た。
NMR(CDCl3)δ1.23(3H,s) 1.47(3H,s) 2.15(3H,s) 3.60(1H,q,J＝9,3Hz) 4.20(1H,d,J＝3Hz) 4.97(1H,t,J＝8,8Hz) 5.85(1H,m) 6.77(1H,d,J＝9Hz) 7.05-7.30(2H,m) 実施例１０ トランス−６−アセチル−４−Ｎ−アセチルアミノ−
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ
〔ｂ〕ピラン−３−オール ３−アセチル−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−
３，４−エポキシ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン（2.0
ｇ，英国特許第１，５１１，１８７号の実施例１に記載
したように製造）をエタノール（１００ml）に溶解し、
アンモニアで飽和した。溶液を室温で７２時間攪拌し
た。蒸発により白色固体を得、このものを、実施例９の
４−アミノ−３−オールを精製するために使用したのと
同一の酸−塩基処理にかけた。
かくして得られたアルコール（0.75ｇ）をジクロルメタ
ン（２０ml）中でトリエチルアミン（0.44ml）と共に0.
5時間攪拌した。塩化アセチル（0.24ml）を０℃に冷却
しながら１回で添加し、攪拌を0.5時間続けた。溶液を
室温に戻し、次いで水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥させた。過及び蒸発により固体を
得、これを酢酸エチル−ペンタンから再結晶することに
より表題化合物（２００mg）を融点１８２〜１８３℃の
結晶として得た。
NMR(CDCl3)δ1.25(3H,s) 1.47(3H,s) 1.18(3H,s) 2.30(3H,s) 3.60(1H,q,J＝9,5Hz) 4.96(1H,t,J＝9,9Hz) 5.21(1H,d,J＝5Hz) 6.78(1H,d,J＝8Hz) 7.76(1H,q,J＝8,3Hz) 下のものと重なる 7.83(1H,d,J＝3Hz) 8.04(1H,d,J＝9Hz) マススペクトル (EI)M+,M／Z277。 1311にて 理論値C15H19NO4：277。1314 実施例１１ トランス−４，６−ビス（アセチルアミノ）−３，４−
ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−２Ｈ−ベン
ゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール 製造例６の化合物（２１０mg），水酸化ナトリウム（３
０mg），水（2.5ml）及びクロロホルム（７ml）を一緒
に攪拌し、次いで塩化アセチル（５８mg）を添加した。
反応混合物を0.5時間攪拌し、水（１０ml）及びクロロ
ホルム（１０ml）を添加し、層分離した。水性相を更に
クロロホルムで抽出し、有機層を合せ、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥させた。乾燥剤及び溶媒を除去することに
より黄橙色固体を得、このものを酢酸エチルから再結晶
することにより表題化合物（４５mg）を得た。融点２４
４〜２４５℃ NMR(CDCl3-DMSO d6)δ 1.23(3H,s) 1.45(3H,s) 2.03(3H,s) 2.09(3H,s) 3.60(1H,q,J＝9,5Hz) 4.87(1H,t,J＝9,9Hz) 5.37(1H,d,J＝5Hz) 7.30(1H,s) 7.58(1H,s) 8.17(1H,d,J＝9Hz) 9.84(1H,s) マススペクトル(EI)：M+,M／Z337。 １２７９にて 理論値： C15H19N3O6：337。1274 実施例１２ トランス−４，７−ビス（アセチルアミノ）−３，４−
ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−ニトロ−２Ｈ−ベン
ゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール 製造例７の化合物（９０mg）及びトリエチルアミン（0.
04ml）をトリクロルメタン（１０ml）中で室温で0.5時
間攪拌した。塩化アセチル（0.02ml）を、０℃で冷却し
ながら反応混合物に添加し、添加後攪拌を0.5時間続け
た。
反応混合物が室温に戻つた後、有機層を水洗し、硫酸マ
グネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣を酢酸エチル
から再結晶することにより表題化合物（２４mg）を融点
２５６〜２５９℃の結晶として得た。
マススペクトル (EI)：M+-H2O,M／Z319。1171にて 理論値 C15H17N3O5：319。1168 実施例１３ トランス−４−クロルアセチルアミノ−６−シアノ−
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ
〔ｂ〕ピラン−３−オール アミノアルコール（4.0ｇ，６−シアノ−３，４−ジヒ
ドロ−２，２−ジメチル−３，４−エポキシ−２Ｈ−ベ
ンゾ〔ｂ〕ピランをエタノール性水酸化アンモニウムと
共に攪拌することにより得た）及びトリエチルアミン
（2.55ml）をジクロルメタン（１２０ml）中で0.5時間
攪拌した。塩化クロルアセチル（1.46ml）を、０℃に冷
却しながら１回で添加し、反応混合物を更に0.5時間攪
拌した。反応混合物を水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶液を過し、蒸発させるこ
とにより灰色固体を得た。酢酸エチルから２回再結晶す
ることにより融点１９６〜１９７℃の表題化合物（1.48
ｇ）を得た。
NMR(CDCl3+DMSOd6)δ 1.38(3H,s) 1.51(3H,s) 3.60(1H,d,J＝9Hz) 4.14(2H,s) 4.90(1H,t,J＝9,9Hz) 6.81(1H,d,J＝9,Hz) 7.30-7.57(2H,m) 8.46(1H,d,J＝9Hz)。 実施例１４ ４−アセチルアミノ−６−シアノ−２，２−ジメチル−
２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン 実施例２の化合物（0.5ｇ）及び水素化ナトリウム（0.0
58ｇ，８０％油中分散液）を乾燥キシレン（５０ml）中
で窒素雰囲気中で４８時間還流加熱した。冷却後、水
（２５ml）を慎重に添加し、層分離した。有機相を水及
び食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ
た。過及び蒸発によりガム状物質を得、このものをク
ロマトグラフイー（クロマトトロン、濃度勾配溶離、酢
酸エチル−ペンタン、２mmシリカゲル、６ml／min）に
かけることにより第一画分中に表題化合物（２３０mg）
を得、これをジエチルエーテルから融点１４６〜１４７
℃の針状晶（６５mg）として得た。
NMR(CDCl3)δ1.50(6H,s) 2.23(3H,s) 6.37(1H,s) 6.90(1H,d,J＝9Hz) 重なつて7.00(1H,m) 7.45(1H,q,J-9,2Hz) 下のものと重なる 7.52(1H,d,J＝2Hz) 実施例１５ トランス−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−４−メトキ
シアセチルアミノ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ
〔ｂ〕ピラン−３−オール アミノアルコール（4.37ｇ，６−シアノ−３，４，ジヒ
ドロ−２，２−ジメチル−３，４−エポキシ−２Ｈ−ベ
ンゾ〔ｂ〕ピランをエタノール性水酸化アンモニウムと
共に攪拌することにより得た）及びトリエチルアミン
（2.79ｇ）をジクロルメタン（３０ml）中で0.5時間攪
拌した。攪拌した溶液を０℃に冷却し、塩化メトキシア
セチル（2.18ｇ）を１回で添加し、反応混合物を更に0.
75時間攪拌し、室温に戻した。反応混合物を水及び食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液
を過し、蒸発させることにより固体を得、これを酢酸
エチルから再結晶することにより融点１６２〜１６３℃
の表題化合物（3.01ｇ）を得た。
NMR(CDCl3)δ1.30(3H,s) 1.52(3H,s) 3.48(3H,s) 3.67(1H,d,J＝9Hz) 4.07(2H,s) 5.10(1H,t,J＝9,9Hz) D2O交換によりα，Ｊ＝9Hz に崩壊 6.93(1H,d,J＝9Hz) 下のものと重なる 6.95-7.00（1H,m, 交換可能） 7.50(1H,q,J＝9,2Hz) 7.55(1H,d,J＝2Hz) 上のものと重なる 実施例１６ トランス−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジ
メチル−４−チオアセチルアミノ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕
ピラン−３−オール 実施例２の化合物（５２０mg）及びLawesson試薬（４４
４mg）を乾燥トルエン中で１時間還流加熱した。蒸発に
より泡状物質を得、このものを４５ｇのシリカゲル上濃
度勾配溶離において１０％までのエタノールを含有する
クロロホルムを用いるクロマトグラフイーにかけた。所
望の物質（0.64ｇ）を含有する画分を合せ、クロマトト
ロン（２mmシリカゲル、クロロホルム流量９ml／min）
を用いるクロマトグラフイーに再度かけることにより粗
生成物（１１０mg）を得、このものはヘキサンで粉末化
することにより表題化合物を融点１７６〜１８０℃の黄
色固体（６８mg）として得た。
実施例１７ トランス−６−シアノ−４−ホルミルアミノ−３，４−
ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラ
ン−３−オール ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−
３，４−エポキシ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピランをエタノ
ール性水酸化アンモニウムと共に攪拌することにより得
た）を蟻酸（１５ml）及びピリジン（１ml）中で１９時
間還流加熱した。冷却した溶液を水に注加し、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥させた。過及び蒸発により橙色油状物質を得、
これをクロマトグラフイー（クロマトトロン、シリカゲ
ル２mm上、酢酸エチル−ペンタン濃度勾配溶離、流量９
ml／min）にかけ、酢酸エチルから再結晶することによ
り融点228.5〜230.5℃の表題化合物（２２０mg）を得
た。
マススペクトルＭ+，Ｍ／Z246.0992にて 理論値：C13H14N2O3 246.1004。 薬理学的データ 収縮期血圧をI.M.Claxton，M,G, Palfreyman，R.H.Poyser,R.L.Whiting，European Journ
al of Pharmacology，37，179（1976）により記載され
た尾錠方法の一部修正法により記録した。Ｗ＋ＷBP記録
計8005型を用いて脈搏を表示した。全測定前にラツトを
高温環境（33.5±0.5℃）下に置き、次いで拘束鑑へ移
した。血圧の各決定は少なくとも６回の読み取りの平均
値であつた。１７０mmHgの収縮期血圧を有する自然発生
的高血圧性ラツト（１２〜１８週令）を高血圧とみなし
た。
毒性 上記試験において何ら毒性は観察されなかつた。

Claims (22)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（Ｉ） 〔式中、Ｒ1はシアノ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキルカルボ
    ニル、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノまたはニトロで
    あり； Ｒ2は水素、ニトロまたはアルキルカルボニルアミノで
    あり； Ｒ3はＣ1-4アルキルであり； Ｒ4はＣ1-4アルキルであり； Ｒ5はヒドロキシまたはＣ2-7アシルオキシであり；そし
    て Ｒ6は水素であり； Ｒ7は水素であるかまたは、アルコキシアルキル、また
    はアルキル、またはハロゲンにより置換されているＣ
    1-2アルキル、またはＣ2-6アルケニルであり； Ｒ8は水素またはＣ1-6アルキルであり、そして Ｘは酸素または硫黄であり、そして Ｒ8−Ｎ−ＣＸ−Ｒ7基はＲ5及びＲ6が一緒に結合ではな
    いときＲ5基に対してトランスである〕で表される化合
    物、またはＲ1及びＲ2のいずれかがアミノまたはアミノ
    含有基であるとき、その医薬として適当な塩。
  2. 【請求項２】Ｒ1はＣ1-6アルキルカルボニル、ニトロま
    たはシアノであり、Ｒ2は水素である特許請求の範囲第
    （１）項記載の化合物。
  3. 【請求項３】Ｒ1はニトロ、シアノまたはＣ1-3アルキル
    カルボニルであり、そしてＲ2はＣ2-7アルカノイルによ
    り置換されていてもよいアミノである特許請求の範囲第
    （１）項記載の化合物。
  4. 【請求項４】Ｒ1がニトロまたはシアノであり、そして
    Ｒ2がアミノである特許請求の範囲第（３）項記載の化
    合物。
  5. 【請求項５】Ｒ1またはＲ2としてのアルキル基またはア
    ルキル含有基のアルキル基がメチルまたはエチルである
    特許請求の範囲第（１）〜（３）項のいずれかに記載の
    化合物。
  6. 【請求項６】Ｒ3及びＲ4はいずれもメチルである特許請
    求の範囲第（１）〜（５）項のいずれかに記載の化合
    物。
  7. 【請求項７】Ｒ7が水素であるかまたは、アルコキシア
    ルキル、またはＣ1-6アルキル、またはハロゲンにより
    置換されているＣ1-2アルキルである特許請求の範囲第
    （１）〜（６）項のいずれかに記載の化合物。
  8. 【請求項８】Ｒ7が水素、メチルまたはエチルである特
    許請求の範囲第（７）項記載の化合物。
  9. 【請求項９】Ｒ7は末端がメトキシもしくはエトキシに
    より置換されているメチルもしくはエチルである特許請
    求の範囲第（７）項に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】Ｒ7は末端がクロルもしくはブロムによ
    り置換されているメチルもしくはエチルである特許請求
    の範囲第（７）項に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】Ｒ8は水素またはメチルである特許請求
    の範囲第（１）〜（１０）項のいずれかに記載の化合
    物。
  12. 【請求項１２】Ｒ8が水素である特許請求の範囲第（１
    １）項記載の化合物。
  13. 【請求項１３】トランス−４−Ｎ−アセチルエチルアミ
    ノ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル
    −２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール、 トランス−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジ
    メチル−４−Ｎ−プロペノイルアミノ−２Ｈ−ベンゾ
    〔ｂ〕ピラン−３−オール、 トランス−４−（Ｎ−アセチル）エチルアミノ−６−シ
    アノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベ
    ンゾ〔ｂ〕ピラン−３−イルアセテート、 トランス−４−（Ｎ−アセチル）メチルアミノ−６−シ
    アノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベ
    ンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール、 トランス−４−Ｎ−プロピオニルアミノ−６−シアノ−
    ３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ
    〔ｂ〕ピラン−３−オール、 トランス−４−Ｎ−バレリルアミノ−６−シアノ−３，
    ４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕
    ピラン−３−オール、 トランス−４−Ｎ−アセチルアミノ−６−クロル−３，
    ４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕
    ピラン−３−オール、 トランス−４，６−ビス（アセチルアミノ）−３，４−
    ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−２Ｈ−ベン
    ゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール、 トランス−４，７−ビス（アセチルアミノ）−３，４−
    ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−ニトロ−２Ｈ−ベン
    ゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール、 トランス−４−クロルアセチルアミノ−６−シアノ−
    ３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ
    〔ｂ〕ピラン−３−オール、 ４−アセチルアミノ−６−シアノ−２，２−ジメチル−
    ２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン、 トランス−４−メトキシアセチルアミノ−６−シアノ−
    ３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ
    〔ｂ〕ピラン−３−オール、 トランス−４−チオアセチルアミノ−６−シアノ−３，
    ４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕
    ピラン−３−オールまたは トランス−４−ホルミルアミノ−３，４−ジヒドロ−
    ２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オ
    ールである特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。
  14. 【請求項１４】トランス−４−Ｎ−アセチルアミノ−６
    −シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ
    −ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール、 トランス−４−Ｎ−アセチルアミノ−６−シアノ−３，
    ４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕
    ピラン−３−イルアセテート、 トランス−４−Ｎ−アセチルアミノ−６−アセチル−
    ３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ
    〔ｂ〕ピラン−３−オールまたは トランス−４，７−ビス（アセチルアミノ）−６−ニト
    ロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベン
    ゾ〔ｂ〕ピラン−３−オールである特許請求の範囲第
    （１）項記載の化合物。
  15. 【請求項１５】実質的に純粋な形態をしている特許請求
    の範囲第（１）〜（１４）項のいずれかに記載の化合
    物。
  16. 【請求項１６】式（Ｉ） 〔式中、Ｒ1はシアノ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキルカルボ
    ニル、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノまたはニトロで
    あり； Ｒ2は水素、ニトロまたはアルキルカルボニルアミノで
    あり； Ｒ3はＣ1-4アルキルであり； Ｒ4はＣ1-4アキルであり； Ｒ5はヒドロキシまたはＣ2-7アシルオキシであり；そし
    て Ｒ6は水素であり； Ｒ7は水素であるかまたは、アルコキシアルキル、また
    はアルキル、またはハロゲンにより置換されているＣ
    1-2アルキル、またはＣ2-6アルケニルであり； Ｒ8は水素またはＣ1-6アルキルであり、そして Ｘは酸素又は硫黄であり、そして Ｒ8−Ｎ−ＣＸ−Ｒ7基はＲ5及びＲ6が一緒に結合ではな
    いとき基Ｒ5基に対してトランスである〕で表わされる
    化合物、またはＲ1及びＲ2のいずれかがアミノまたはア
    ミノ含有基であるとき、その医薬として適当な塩を製造
    する方法において、 式（II） （式中Ｒ1′及びＲ2′は式（Ｉ）におけると同一の意義
    を有するＲ1及びＲ2またはそれらに転換されうる基また
    は原子であり、Ｒ3，Ｒ4及びＲ8は式（Ｉ）におけると
    同一の意義を有し、Ｒ5′はヒドロキシまたはＣ2-7アシ
    ルオキシであり、そしてＲ6′は水素であり、Ｒ8ＮＨ基
    はＲ5′基に対してトランスである）で表わされる化合
    物を式（III） Ｒ7−ＣＯ−Ｌ1 （III） （式中Ｒ7は式（Ｉ）におけると同一の意義を有し、そ
    してＬ1は離脱基である）で表わされるアシル化剤でア
    シル化し、Ｒ1′及びＲ2′がＲ1またはＲ2に転換されう
    る基または原子である場合は、その基または原子をＲ1
    またはＲ2に転換し、所望ならば得られた式（Ｉ）で表
    わされる化合物中のＲ1，Ｒ2及びＲ5を他のＲ1，Ｒ2及
    びＲ5に転換し、得られた式（Ｉ）で表わされる化合物
    中のＲ5及びＲ6が各々ヒドロキシ及び水素である場合、
    所望ならば化合物を脱水することにより式（Ｉ）で表わ
    され、式中Ｒ5及びＲ6が一緒に結合である化合物を得、
    所望ならば得られた式（Ｉ）で表わされる化合物中のＲ
    8−Ｎ−ＣＯ−Ｒ7基をチア化することにより式（Ｉ）で
    表わされた式中Ｘが硫黄である他の化合物を得、そして
    得られた式（Ｉ）で表わされる化合物のＲ1及びＲ2のい
    ずれかがアミノまたはアミノ含有基であるとき、所望な
    らば医薬として適当な塩を形成することを含む式（Ｉ）
    で表わされる化合物及びその医薬として適当な塩を製造
    する方法。
  17. 【請求項１７】式（III）で表わされるアシル化剤中の
    Ｌ1がＣ2-9アシルオキシまたはＣ1-4アルキルカルボニ
    ルオキシである特許請求の範囲第（１６）項記載の方
    法。
  18. 【請求項１８】式（Ｉ） 〔式中、Ｒ1はシアノであり； Ｒ2は水素であり； Ｒ3はＣ1-4アルキルであり； Ｒ4はＣ1-4アルキルであり； Ｒ5はヒドロキシであり； Ｒ6は水素であり； Ｒ7はＣ1-6アルキルであり； Ｒ8は水素またはＣ1-6アルキルであり；そして Ｘは酸素であり；そして Ｒ8−Ｎ−ＣＸ−Ｒ7基はＲ5及びＲ6が一緒に結合ではな
    いときＲ5基に対してトランスである〕で表される化合
    物、その医薬として適当な塩及び医薬として適当な担体
    を含む高血圧の治療用医薬組成物。
  19. 【請求項１９】高血圧の治療に使用するための特許請求
    の範囲第（１）〜（１５）項のいずれか一つの項に記載
    の化合物。
  20. 【請求項２０】４位が非環式カルボニルアミノ−又はチ
    オカルボニルアミノ−含有基で置換されており、このア
    ミノ部分が４位の炭素原子に直接結合されている特許請
    求の範囲第（Ｉ）項記載の化合物。
  21. 【請求項２１】ベンゾピランが２Ｈ−ベンゾピランであ
    る特許請求の範囲第（２０）項記載の化合物。
  22. 【請求項２２】ベンゾピランが３，４−ジヒドロ−２Ｈ
    −ベンゾピランである特許請求の範囲第（２０）項記載
    の化合物。
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