RU2483116C1 - Способ прогнозирования риска раннего развития ишемической болезни сердца у пациентов с клиническим диагнозом семейная гиперхолестеринемия - Google Patents

Способ прогнозирования риска раннего развития ишемической болезни сердца у пациентов с клиническим диагнозом семейная гиперхолестеринемия Download PDF

Info

Publication number
RU2483116C1
RU2483116C1 RU2012109402/10A RU2012109402A RU2483116C1 RU 2483116 C1 RU2483116 C1 RU 2483116C1 RU 2012109402/10 A RU2012109402/10 A RU 2012109402/10A RU 2012109402 A RU2012109402 A RU 2012109402A RU 2483116 C1 RU2483116 C1 RU 2483116C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
patients
ldlr
heart disease
risk
mutations
Prior art date
Application number
RU2012109402/10A
Other languages
English (en)
Inventor
Алексей Николаевич Мешков
Зухра Биляловна Хасанова
Нина Валерьевна Коновалова
Original Assignee
Федеральное государственное бюджетное учреждение "Российский кардиологический научно-производственный комплекс" Министерства здравоохранения и социального развития РФ (ФГБУ РКНПК МЗ и СР РФ)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Федеральное государственное бюджетное учреждение "Российский кардиологический научно-производственный комплекс" Министерства здравоохранения и социального развития РФ (ФГБУ РКНПК МЗ и СР РФ) filed Critical Федеральное государственное бюджетное учреждение "Российский кардиологический научно-производственный комплекс" Министерства здравоохранения и социального развития РФ (ФГБУ РКНПК МЗ и СР РФ)
Priority to RU2012109402/10A priority Critical patent/RU2483116C1/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2483116C1 publication Critical patent/RU2483116C1/ru

Links

Landscapes

  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области медицины, а именно кардиологии. Предложен способ прогнозирования риска раннего развития ишемической болезни сердца у пациентов с семейной гиперхолестеринемией по одной любой мутации из списка 5 мутации гена LDLR: 478T>G (C139G), 1252G>T (Е397Х), 1696А>Т (I545F), 2389+5G>A или 2389+5G>C. Использование предлагаемого способа позволяет прогнозировать риск раннего развития ИБС у пациентов с клиническим диагнозом семейная гиперхолестеринемия, гетерозиготная форма. 5 табл.

Description

Изобретение относится к области медицины, а именно кардиологии, и может быть использовано при определении риска раннего развития ишемической болезни сердца (ИБС) у пациентов с клиническим диагнозом семейная гиперхолестеринемия, гетерозиготная форма (СГХС).
СГХС - моногенное аутосомно-доминантное заболевание, характеризующееся высокой концентрацией холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП), сухожильными ксантомами и повышенным риском раннего возникновения ИБС [Civeira F., 2004]. СГХС является одним из наиболее частых моногенных заболеваний. Гетерозиготная форма СГХС в большинстве стран встречается с частотой 1 на 500 в общей популяции. СГХС может быть обусловлена мутациями нескольких генов: гена рецептора ЛПНП - LDLR, гена аполипопротеина В 100 - АРОВ, гена PCSK9 кодирующего конвертазу. Наиболее часто встречаются мутации генов LDLR и АРОВ, мутации гена PCSK9 встречаются только в 1-2% случаев. В настоящее время в мире известно более 1000 разных мутаций в гене LDLR, приводящих к развитию СГХС и три патогенные мутации в гене АРОВ: R3500Q, R3500W, R3531C [Soutar AK, 2007].
СГХС характеризуется высокой частотой раннего развития ИБС (в возрасте <55 лет у мужчин и <60 лет у женщин), что во многих семьях приводит к уменьшению продолжительности жизни. При этом заболевании клинически распознаваемая ИБС обычно отмечается в возрасте 45-48 лет у пациентов мужского пола и 55-58 лет - женского. Приблизительно у 85% мужчин и 50% женщин с не леченной СГХС развивается какое-либо сердечно-сосудистое осложнение до 65 лет. Длительные наблюдения показали, что ИБС является основной причиной смерти пациентов с СГХС [DeMott К, 2008; Civeira F, 2004; Sijbrands EJ, 2000]. В некоторых семьях отмечается особенно тяжёлое течение СГХС с ранними фатальными исходами у многих членов одной семьи, особенно при отсутствии адекватной терапии или при несвоевременном ее начале. Нередки случаи, когда ИБС появляется у мужчин-гетерозигот в 3-й декаде жизни, а у пациенток - до наступления менопаузы. Ежегодно в мире погибает около 200 тыс больных с СГХС вследствие потенциально предотвратимых сердечных приступов, а при длительной адекватной медикаментозной терапии, существенно снижающей уровень ХС ЛПНП, можно увеличить продолжительность жизни многих пациентов на 10-30 лет [Civeira F, 2004]. Вместе с тем ранний атеросклероз развивается далеко не у всех больных с СГХС, и нередко эти пациенты имеют нормальную продолжительность жизни даже без лечения, направленного на снижение уровня ХС [Jansen AC, 2005; Sijbrands EJ, 2000].
Понимание причин фенотипической разнородности СГХС необходимо для оценки индивидуального риска развития ИБС и подбора адекватной гиполипидемической терапии, в том числе с применением ЛПНП-афереза, в связи с чем в последнее время проводится активное изучение факторов риска развития ИБС у этих больных. Все факторы, так или иначе влияющие на сердечно-сосудистый риск при СГХС, можно разделить на 3 основные группы: 1) связанные с характером основного генетического дефекта (наличие мутации в одном из трех генов LDLR АРОВ PCSK9), 2) классические и 3) другие генетические-полигенные.
В заявляемом техническом решении разработан метод определения риска развития ранней ИБС, основанный на характеристике основного генетического дефекта.
Риск ИБС у больных СГХС в 20 раз выше, чем в общей популяции [Hopkins PN, 2011]. Согласно данным Slack и др. у больных СГХС мужчин ИБС развивалась к 30 годам у 5,4%, к 50 годам - 51,4%, к 60 годам - 85,4%, а у женщин к 50 годам - 12,2% и к 60 годам - 53,3% [Slack J., 1969]. По данным регистра Саймона Брума при исследовании 282 мужчин и 244 женщин больных СГХС смертность от ИБС самой высокой была в возрасте 20-39 лет и достоверно уменьшалась с возрастом [Betteridge DJ, 1991]. При исследовании больных СГХС из российской популяции у 61,5% больных была диагностирована ИБС, и у 31% - инфаркт миокарда [Мешков А.Н., 2009].
На клинический фенотип заболевания может оказывать влияние функциональный класс мутации, приводящей к дефектному рецептору. В одном из наиболее крупных исследований в неотобранной группе пациентов с СГХС [Defesche et al. 2003] показано, что риск ССЗ значительно различается в зависимости от типа мутации гена LDLR; у носителей мутации 1359-1 отмечался наибольший сердечно-сосудистый риск по сравнению со здоровыми родственниками, а у носителей мутации V408M наименьший (таблица 1).
Таблица 1.
Риск ИБС у пациентов с семейной гиперхолестеринемией относительно здоровых родственников соответственно возрасту, полу и родству [Defesche et al. 2003]
Мутации N OP Риск ИБС
(носители/здоровые) 95%-ный ИД
N543H/2393del9bp 241/401 7,83 3,11-19,67
V408M 77/181 7,01 2,18-22,59
1359-1 102/176 15,95 5,52-46,14
313+1/2 83/151 11,14 4,67-26,57
ОР - относительный риск, ИД - интервал доверия
Следует отметить, что вышеуказанная работа имела ряд недостатков, затрудняющих применение результатов в клинической практике: в работе сравнивались носители мутаций гена LDLR только со здоровыми родственниками и не проводилось сравнение с больными СГХС, у которых мутации в генах LDLR и АРОВ отсутствовали, некоторые пациенты до включения в исследования ранее принимали гиполипидемические препараты, что искажало естественную картину заболевания, мутации, которые описаны в работе, не встречаются в России. Работы других авторов также показали, что риск ССЗ значительно различается в зависимости от типа мутации гена LDLR, и для каждой новой описанной мутации гена LDLR требуется проведение исследований подтверждающих и уточняющих степень сердечно-сосудистого риска [Gudnason V, 1994; Gudnason V, 1995; Bertolini S,
2000; Dedoussis G.V.Z., 2004].
С учетом этих фактов были проведены исследования по поиску таких мутаций гена LDLR, по которым можно было бы делать более достоверный прогноз о крайне высоком риске раннего развития ИБС. В исследовании была проведена выборка пациентов с СГХС, ранее не получавших гиполипидемическую терапию, и сравнение с пациентами у которых при генетическом анализе мутации в генах LDLR и АРОВ отсутствовали. В результате исследований были выявлены 5 мутаций гена LDLR: 478T>G (C139G), 1252GТ (Е397Х), 1696А>Т (I545F), 2389+5G>A, 2389+5G>C, являющихся индикаторами крайне высокого риска раннего развития ИБС. Полученные результаты не известны из уровня техники, каждая мутация встречается у 2 и более неродственных пациентов.
Задачей изобретения является создание более достоверного способа прогнозирования риска раннего развития ишемической болезни сердца у пациентов с клиническим диагнозом семейная гиперхолестеринемия.
Достигаемым техническим результатом является определение риска раннего развития ишемической болезни сердца у пациентов с клиническим диагнозом семейная гиперхолестеринемия.
Поставленная задача решается тем, что в способе прогнозирования риска раннего развития ишемической болезни сердца у пациентов с семейной гиперхолестеринемией по мутации гена LDLR вывод о крайне-высоком риске раннего развития ИБС делают при наличии одной любой мутации из списка 5 мутации гена LDLR: 478T>G (C139G), 1252G>T (Е397Х), 1696А>Т (I545F), 2389+5G>A или 2389+5G>C.
В основе предлагаемого способа прогнозирования риска раннего развития ишемической болезни сердца (у мужчин до 55 лет, у женщин до 60 лет) лежит определение мутаций в генах АРОВ и LDLR. При выявлении любой мутации гена LDLR из списка (478T>G (C139G), 1252GТ (Е397Х), 1696А>Т (I545F), 2389+5G>A или 2389+5G>С) прогнозируют крайне-высокий риск раннего развития ИБС (абсолютный риск развития ИБС у мужчин до 55 лет и у женщин до 60 лет составляет более 50%); при отсутствии мутаций генов АРОВ или LDLR прогнозируют средний риск
раннего развития ИБС (абсолютный риск около 30%).
Выявленные прогностические признаки были получены в результате
проведения следующего исследования:
1. Критерии отбора больных для исследования
В исследование включались пациенты с клиническим диагнозом СГХС, гетерозиготная форма установленным на основании диагностической системы The Dutch Lipid Clinic Network (Таблица 2) - с количеством баллов 6 и более, обоих полов, ранее не получавшие гиполипидемическую терапию [DeMott К, 2008]. В исследование включались как пробанды, так и их больные родственники 1 и 2 степени родства. Пациентам проводилось обследование на наличие ИБС и наличие мутаций генов LDLR и АРОВ. Мутации в генах определяли методом анализа кривых плавления высокого разрешения (АКП) с последующим секвенированием фрагментов с аномальной кривой плавления.
Таблица 2. Диагностические баллы, используемые при постановке диагноза семейной гиперхолестеринемии
Показатели
Семейный анамнез
Баллы
а Родственник 1-й степени родства с ранней (мужчины <55 лет, женщины <60
лет) ИБС или другим сосудистым поражением
б Родственник 1-й степени родства с ХС ЛПНП >95-й персентили и/или 1
а Родственник 1-й степени родства с ксантомами сухожилий и/или дугой роговицы
б Дети моложе 18 лет с ХС ЛПНП >95-й персентили 2
История заболевания
а У пациента ранняя ИБС 2
б У пациента раннее церебро-васкулярное или поражение периферических сосудов 1
Физикальное обследование
а Ксантомы сухожилий 6
б Дуга роговицы в возрасте моложе 45 лет 4
Лабораторный анализ
а ХС ЛПНП >8,5 ммоль/л 8
б ХС ЛПНП 6,5-8,4 ммоль/л 5
в ХС ЛПНП 5-6,4 ммоль/л 3
г ХС ЛПНП 4-4,9 ммоль/л 1
(ХС ЛПВП и ТГ - в норме)
2. Диагностика ИБС
Диагноз ИБС устанавливали, когда: 1) отмечалась типичная ангинозная боль, а ЭКГ-проба с нагрузкой не проводилась, 2) отмечались стенокардия и положительный ЭКГ-тест с нагрузкой (когда такая проба проводилась), 3) пациент перенёс документированный инфаркт миокарда (ИМ) (см. ниже), 4) при проведении коронарографии выявлялось гемодинамически значимое поражение коронарного русла - более 50% для ствола левой коронарной артерии или более 70% при иной локализации, 5) проводились эндоваскулярные коронарные вмешательства или операция коронарного шунтирования.
3. Выделение геномной ДНК
Выделение ДНК из исследуемых образцов крови проводилось с помощью стандартной методики, селективным осаждением ДНК из лизата при помощи детергентов, с использованием коммерческих наборов фирмы «Синтол».
4. Выполнение метода анализа кривых плавления высокого разрешения
ПЦР проводилась в термоциклере «ABI 7500 fast» фирмы "Applied Biosystems". Использовалась смесь, содержащая 10 мкл ×2 MeltDoctor™ HRM master mix(Applied Biosystems), смысловой и антисмысловой праймеры к соответствующим участкам исследуемых генов, MgCl2, геномную ДНК (200 нг/мкл), H2O. Последовательность праймеров для амплификации фрагментов генов LDLR, АРОВ, используемых в тест системе на основе метода анализа кривых плавления высокого разрешения, представлены в Таблице 3. Анализ кривых высокого разрешения проводился с помощью пакета программ High Resolution Melting (HRM) Software, фирмы Applied Biosystems.
Таблица 3
Последовательность праймеров для амплификации фрагментов генов LDLR, АРОВ, используемых в тест системе на основе метода анализа кривых плавления высокого разрешения
Ген Экзон Праймер S Праймер AS
LDLr Prom CAGCTCTTCACCGGAGACCC ACCTGCTGTGTCCTAGCTGG
LDLr 1 ACTCCTCCCCCTGCTAGAAACCTCA CTATTCTGGCGCCTGGAGCAAGCC
LDLr 2 TTGAGAGACCCTTTCTCCTTTTCC GCATATCATGCCCAAAGGGG
LDLr 3 TCAGTGGGTCTTTCCTTTGAG CAGGACCCCGTAGAGACAAA
LDLr 4(1) TGGTGTTGGGAGACTTCACA CACTCATCCGAGCCATCTTC
LDLr 4(2) AAGTG CATCTCTCGGCAGIT CCCCTTGGAACACGTAAAGA
LDLr 4(3) AGCTTCCAGTGCAACAGCTC CATACCGCAGTTTTCCTCGT
LDLr 4(4) TGTTCCAAGGGGACAGTAGC AAATCACTGCATGTCCCACA
LDLr 5 AGAAAATCAACACACTCTGTCCTG GGAAAACCAGATGGCCAGCG
LDLr 6 TCCTCCTTCCTCTCTCTGGC TCTGCAAGCCGCCTGCACCG
LDLr 7 GGCGAAGGGATGGGTAGGGG GTTGCCATGTCAGGAAGCGC
LDLr 8 CATTGGGGAAGAGCCTCCCC GCCTGCAAGGGGTGAGGCCG
LDLr 9 TCCATCGACGGGTCCCCTCTGACCC AGCCCTCATCTCACCTGCGGGCCAA
LDLr 10 AGATGAGGGCTCCTGGTGCGATGCC GCCCTTGGTATCCGCAACAGAGACA
LDLr 10 GATCCACAGCAACATCTACTGGACC AGCCCTCAGCGTCGTGGATA
LDLr 11 TCCTCCCCCGCCCTCCAGCC GCTGGGACGGCTGTCCTGCG
LDLr 12 GCACGTGACCTCTCCTTATCCACTT CACCTAAGTGCTTCGATCTCGTACG
LDLr 13 GTCATCTTCCITGCTGCCTG GTTTCCACAAGGAGGITTCAAGGTT
LDLr 14 GAATCTTCTGGTATAGCTGAT GCAGAGAGAGGCTCAGGAGG
LDLr 15 GAAGGGCCTGCAGGCACGTGGCACT GTGTGGTGGCGGGCCCAGTCTTT
LDLr 16 CCTTCCTTTAGACCTGGGCC CATAGCGGGAGGCTGTGACC
LDLr 17 GGGTCTCTGGTCTCGGGCGC GGCTCTGGCTTTCTAGAGAGGG
LDLr 18 GCCTGTTTCCTGAGTGCTGG TCTCAGGAAGGGTTCTGGGC
АРОВ 26 TGTCAAGGGTTCGGTTCTTT GGGTGGCTTTGCTTGTATGT
5. Секвенирование фрагментов с аномальной температурой плавления ПЦР-амплификация фрагментов генов для ссквенирования: ПЦР проводилась в термоциклере «Mastercycler Gradien» фирмы "Eppendorf". Использовалась смесь, содержащая 2 мкл ×10 ПЦР-буфера с 15 мМ MgCl2 (MBI Fermentas), смысловой и антисмысловой праймеры к соответствующим участкам исследуемых генов, смесь дезоксинуклеотидтрифосфатов, геномную ДНК (200 нг/мкл), 2-3 ед рекомбинантной термостабильной Taq-полимеразы (MBI Fermentas) и деионизированную воду до конечного объема. Последовательность праймеров для амплификации фрагментов генов LDLR, АРОВ, используемых в тест-системе на основе метода прямого секвенирования, представлены в Таблице 4.
Таблица 4.
Последовательность праймеров для амплификации фрагментов генов LDLR, АРОВ, используемых в тест системе на основе метода прямого секвенирования
Ген и экзон Прямой праймер (5'-3') Обратный праймер (5'-3')
LDLR 1 TCCTCCCCCTGCTAGAAACC CCAGCCGTTTGGGAAGG
2 TTTTCCCATACCCCAGAGAGTC ТСАТТСТСТССССАССТССТААТ
3 TCAGTGGGTCTTTCCTTTGAGTG AGCGGCTTGCCAGTGTGT
4 CGAGAGGGCAGTGGTTCAGAGTC TCCACTTCGGCACCTAAATCA
5 GCAAAAGGCCCTGCTTCTTT GCAAGCAGCAAGGCACAGA
6 TTTGCATGCGTTCTTATGTGAAT TCTGCAAGCCGCCTGC
7 CCGGGAGGTGGAGGTTGTAA GAGGCATGAGGGGTTTGGTT
8 GGTTCCCGTGGTGAATGATG GAGCCCTCAGGAGCAAACAG
9-10 GGTGCCTCCTCTGGCTCAG TTCCTGCTCCCTCCATTCC
11 CCTGAGCCTGGCTGTTTCTTC GCTTGTCCCAGAGCCACCT
12 TGGAGAGGGCGTCACAGG TGCGTTCATCTTGGCTTGAGT
13-14 TGGCCTGTGTCTCATCCCA CAAGCCCGGTGCTGATGT
15 CTTTCGTCATTAGGCGCACA TTGCAAAGAGGGCAAGAACTG
16 CCGGAATTGAGTCCTACAACCT GAGGCTATTCCACAGCACGG
17 CGCAAGGCGATCTCTAAACAA CCGCTGACATTCTGAATGAGC
18 GCAGGAGGCTACCAGGCAG CATTGCATGGGCACTGTCC
АРОВ 26 CCAACACTTACTTGAATTCCAAGAGCAC AAGGATCCTGCAATGTCAAGGTGTGCCTTT
Перед секвенированием исследуемый фрагмент ДНК очищался от неспецифических продуктов ПЦР с использованием коммерческого реактива ExoSAP-ITR по протоколу фирмы ABI[Applied Biosystems Chemistry Guide]. Нуклеотидная последовательность продуктов ПЦР определялась методом циклического секвенирования с помощью набора реактивов ABI PRISM® BigDye™ Terminator v. 3.1 с последующим анализом продуктов реакции на автоматическом секвенаторе ДНК ABI PRISM 3730 Applied Biosystems.
При выявлении нуклеотидной замены в последовательности гена АРОВ или LDLR, описанной в базе мутаций как вызывающей развитие СГХС, пациенту выставляется генетически подтвержденный диагноз СГХС. База мутаций доступна по адресу (http://www.ucl.ac.uk/ldlr/Current/) и насчитывает более 1000 патогенных мутаций гена LDLR. Для гена АРОВ известны три патогенные мутации, вызывающие развитие СГХС: R3500Q, R3500W, R3531C. В анализ включались пациенты с мутациями гена LDLR (478T>G (C139G), 1252G>T (E397X), 1696А>Т (I545F), 2389+5G>A, 2389+5G>C), в сравнении с пациентами у которых при генетическом анализе мутации в генах LDLR и АРОВ отсутствовали.
Статистическая обработка результатов
Статистический анализ был выполнен с помощью статистической программы Statistica 6.0. Для проведения сравнения при нормальном распределении переменных применяли параметрический метод (непарный t-тест), при отклонении от нормального - непараметрический (тест Манна-Уитни); величины выражали как среднее ± стандартное отклонение. Частоту ИБС в группах сравнивали с помощью χ2-теста.
Таким образом, в исследование было включено 294 пациента с клиническим диагнозом СГХС гетерозиготная форма. 158 мужчин и 136 женщин в возрасте от 25 до 55 лет у мужчин и от 30 до 60 лет у женщин. У 37 пациентов была выявлена одна из 5 мутаций гена LDLR: (478T>G (C139G), 1252G>T (E397X), 1696А>Т (I545F), 2389+5G>A, 2389+5G>C). У 124 пациентов были выявлены другие мутации гена LDLR или мутации гена АРОВ. У 133 пациентов мутаций генов LDLR и АРОВ не было выявлено.
Таблица 5
Сравнение частоты развития ранней ИБС
Показатели Больные СГ с одной из 5 мутаций гена LDLR: (478T>G(C139G), 1252G>T(E397X), 1696A>T(I545F), 2389+5G>A, 2389+5G>C) (N=37) Больные СГ без мутаций (N=133) Р
LDLR vs
Без мутации
% мужчин 49 55 NS
% курящих 35 29 NS
% АГ 38 46 NS
(%) больных с ИБС 57 31 <0,05
Средний возраст (лет) 46,4±9,3 43±13,4 NS
н.д. - различия не достоверны (p>0,05)
Частота ИБС была достоверно выше в группе больных с мутацией в гене LDLR, чем у больных с СГХС без выявленной мутацией (табл.5). По частоте классических факторов риска ИБС (мужской пол, факт курения, наличие артериальной гипертензии (АГ), возраст) группы статистически не отличались. В связи с этим можно сделать вывод, что риск ИБС зависит от типа основного генетического дефекта (наличие мутации гена LDLR или иного дефекта).
Использование предлагаемого способа позволяет прогнозировать риск раннего развития ИБС у пациента с СГХС. Что способствует выбору правильной тактики лечения данных пациентов: проведению более агрессивной терапии пациентам с СГХС с крайне-высоким риском ранней ИБС с помощью комбинированной гиполипидемической терапии или проведением процедур ЛПНП-афереза.
Способ апробирован в отделе возрастных проблем сердечно-сосудистых заболеваний НИИ кардиологии им. А.Л.Мясникова ФГУ «РКНПК МЗ и СР РФ». Он дал достоверно положительные результаты и найдет широкое применение в медицинской практике.

Claims (1)

  1. Способ прогнозирования риска раннего развития ишемической болезни сердца у пациентов с семейной гиперхолестеринемией по мутации гена LDLR, характеризующийся тем, что определяют наличие мутации гена LDLR и при выявлении хотя бы одной мутации из 478T>G (C139G), 1252G>Т (E397Х), 1696А>Т (I545F), 2389+5G>А или 2389+5G>С прогнозируют крайне высокий риск раннего развития ИБС.
RU2012109402/10A 2012-03-13 2012-03-13 Способ прогнозирования риска раннего развития ишемической болезни сердца у пациентов с клиническим диагнозом семейная гиперхолестеринемия RU2483116C1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2012109402/10A RU2483116C1 (ru) 2012-03-13 2012-03-13 Способ прогнозирования риска раннего развития ишемической болезни сердца у пациентов с клиническим диагнозом семейная гиперхолестеринемия

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2012109402/10A RU2483116C1 (ru) 2012-03-13 2012-03-13 Способ прогнозирования риска раннего развития ишемической болезни сердца у пациентов с клиническим диагнозом семейная гиперхолестеринемия

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2483116C1 true RU2483116C1 (ru) 2013-05-27

Family

ID=48791903

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2012109402/10A RU2483116C1 (ru) 2012-03-13 2012-03-13 Способ прогнозирования риска раннего развития ишемической болезни сердца у пациентов с клиническим диагнозом семейная гиперхолестеринемия

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2483116C1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2564759C1 (ru) * 2014-07-22 2015-10-10 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Южно-Уральский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО ЮУГМУ Минздрава России) Способ определения возраста наступления менопаузы у женщин как фактора риска развития сердечно-сосудистых заболеваний

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0156644A1 (en) * 1984-04-02 1985-10-02 Pfizer Inc. Process and intermediates for 4-acetylimidazoles
US20050266419A1 (en) * 2003-09-25 2005-12-01 Mgp Biotech, Inc. Apparatus and method for detecting genetic mutations and single nucleotide polymorphisms
US20110118181A1 (en) * 2008-05-30 2011-05-19 Institut De Recherhes Cliniques De Montreal Pcsk9 inhibitors and methods of use thereof

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0156644A1 (en) * 1984-04-02 1985-10-02 Pfizer Inc. Process and intermediates for 4-acetylimidazoles
US20050266419A1 (en) * 2003-09-25 2005-12-01 Mgp Biotech, Inc. Apparatus and method for detecting genetic mutations and single nucleotide polymorphisms
US20110118181A1 (en) * 2008-05-30 2011-05-19 Institut De Recherhes Cliniques De Montreal Pcsk9 inhibitors and methods of use thereof

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2564759C1 (ru) * 2014-07-22 2015-10-10 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Южно-Уральский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО ЮУГМУ Минздрава России) Способ определения возраста наступления менопаузы у женщин как фактора риска развития сердечно-сосудистых заболеваний

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Zambón et al. Higher incidence of mild cognitive impairment in familial hypercholesterolemia
Reinthaler et al. 16p11. 2 600 kb Duplications confer risk for typical and atypical Rolandic epilepsy
Houlden et al. The phenotype of Charcot–Marie–Tooth disease type 4C due to SH3TC2 mutations and possible predisposition to an inflammatory neuropathy
US20050255458A1 (en) Drug discovery assays based on the biology of chronic disease
Weber et al. Identification of 47 novel mutations in patients with Alport syndrome and thin basement membrane nephropathy
Ruggieri et al. Complete loss of the DNAJB6 G/F domain and novel missense mutations cause distal-onset DNAJB6 myopathy
Hirschfeldova et al. SHOX gene defects and selected dysmorphic signs in patients of idiopathic short stature and Léri–Weill dyschondrosteosis
Nishiguchi et al. Exome sequencing extends the phenotypic spectrum for ABHD12 mutations: from syndromic to nonsyndromic retinal degeneration
Petean et al. Genetic polymorphisms in RANK and RANKL are associated with persistent apical periodontitis
Çakmak et al. Evaluation of association between common genetic variants on chromosome 9p21 and coronary artery disease in Turkish population
Huang et al. MiR-103a targeting Piezo1 is involved in acute myocardial infarction through regulating endothelium function
Besnard et al. G908R NOD2 variant in a family with sarcoidosis
Séguro et al. Genetic diagnosis of familial hypercholesterolemia is associated with a premature and high coronary heart disease risk
Song et al. Endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms and the risk of silent brain infarction
Delahaye et al. Chromosome 22q13. 3 deletion syndrome with a de novo interstitial 22q13. 3 cryptic deletion disrupting SHANK3
Palmirotta et al. VEGF-A gene promoter polymorphisms and microvascular complications in patients with essential hypertension
Hussein et al. Interaction between TGF-β1 (869C/T) polymorphism and biochemical risk factor for prediction of disease progression in rheumatoid arthritis
Morcel et al. Clinical utility gene card for: Mayer–Rokitansky–Küster–Hauser syndrome
Martin et al. Uveitis in patients with sarcoidosis is not associated with mutations in NOD2 (CARD15)
Qiu et al. Clinical profile and HLA-DRB1 genotype of late onset multiple sclerosis in Western Australia
Vukašinović et al. Telomere-telomerase system status in patients with acute myocardial infarction with ST-segment elevation–relationship with oxidative stress
Galati et al. CETP TaqIB polymorphism, serum lipid levels and risk of atrial fibrillation: A case-control study
Yu et al. Single nucleotide polymorphism rs1333049 on chromosome 9p21. 3 is associated with Alzheimer's disease in Han Chinese
RU2483116C1 (ru) Способ прогнозирования риска раннего развития ишемической болезни сердца у пациентов с клиническим диагнозом семейная гиперхолестеринемия
Xu et al. Renal function and klotho gene polymorphisms among Uygur and Kazak populations in Xinjiang, China