RU2163597C2 - Способ получения соли 3-этил-5-метил-2-(2-аминоэтоксиметил)-4-(2-хлорфенил)-6-метил-1,4-дигидро-3,5-пиридиндикарбоксилата и бензолсульфокислоты (безилата амлодипина) - Google Patents
Способ получения соли 3-этил-5-метил-2-(2-аминоэтоксиметил)-4-(2-хлорфенил)-6-метил-1,4-дигидро-3,5-пиридиндикарбоксилата и бензолсульфокислоты (безилата амлодипина) Download PDFInfo
- Publication number
- RU2163597C2 RU2163597C2 RU98115586/04A RU98115586A RU2163597C2 RU 2163597 C2 RU2163597 C2 RU 2163597C2 RU 98115586/04 A RU98115586/04 A RU 98115586/04A RU 98115586 A RU98115586 A RU 98115586A RU 2163597 C2 RU2163597 C2 RU 2163597C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- methyl
- reaction
- compound
- ethyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 40
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 title claims abstract description 12
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 18
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract description 22
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims abstract description 7
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 5
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 24
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 17
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 6
- NWDQBIRZEWCIMO-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethoxymethyl)-4-(2-chlorophenyl)-3-ethyl-5,6-dimethylpiperidine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound CCC1(C(O)=O)C(COCCN)NC(C)C(C)(C(O)=O)C1C1=CC=CC=C1Cl NWDQBIRZEWCIMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 50
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 26
- -1 for example Substances 0.000 abstract description 14
- 239000004312 hexamethylene tetramine Substances 0.000 abstract description 14
- 235000010299 hexamethylene tetramine Nutrition 0.000 abstract description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 12
- 238000002955 isolation Methods 0.000 abstract description 3
- 230000003257 anti-anginal effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 abstract description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 46
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N amlodipine benzenesulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 20
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 229960004005 amlodipine besylate Drugs 0.000 description 14
- FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C=O FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- GIGQADAFYQQKLX-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-chloroethoxy)-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)COCCCl GIGQADAFYQQKLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 8
- ZEYZVDNRETZDPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-chloroethoxy)-2-[(2-chlorophenyl)methylidene]-3-oxobutanoate Chemical compound ClCCOCC(=O)C(C(=O)OCC)=CC1=CC=CC=C1Cl ZEYZVDNRETZDPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KYTJTKMOZQPKAB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethoxymethyl)-4-(2-chlorophenyl)-3-ethyl-5,6-dimethylpiperidine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound CCC1(C(O)=O)C(COCCCl)NC(C)C(C)(C(O)=O)C1C1=CC=CC=C1Cl KYTJTKMOZQPKAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanol Chemical compound OCCCl SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 7
- XKORCTIIRYKLLG-ARJAWSKDSA-N methyl (z)-3-aminobut-2-enoate Chemical compound COC(=O)\C=C(\C)N XKORCTIIRYKLLG-ARJAWSKDSA-N 0.000 description 7
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RSBOYMJARBOYMP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(2-chlorophenyl)methylidene]-4-(2-iodoethoxy)-3-oxobutanoate Chemical compound ICCOCC(=O)C(C(=O)OCC)=CC1=CC=CC=C1Cl RSBOYMJARBOYMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LLKNNWAVRRHMMC-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-iodoethoxy)-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)COCCI LLKNNWAVRRHMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 0 CCC1CC(C2)C2(CC(CCOCC2=C(*)C(C3C(*)=CC=CC3)C(*)=C(C)C2=N)C2)CC2(C2)C2C1 Chemical compound CCC1CC(C2)C2(CC(CCOCC2=C(*)C(C3C(*)=CC=CC3)C(*)=C(C)C2=N)C2)CC2(C2)C2C1 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 4
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 4
- RAIYODFGMLZUDF-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-ium;acetate Chemical compound CC([O-])=O.C1CC[NH2+]CC1 RAIYODFGMLZUDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ATPFRGQBOVFFQM-WJIDAKASSA-N [(1s,3r,7r,8r,8as)-3-(hydroxymethyl)-8-[2-[(2r,4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl] 2,2-dimethylbutanoate Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C)C=CC2=C[C@H](CO)C[C@@H]([C@@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 ATPFRGQBOVFFQM-WJIDAKASSA-N 0.000 description 3
- RLKBOGLIOLFMEK-NSCUHMNNSA-N amino (e)-but-2-enoate Chemical compound C\C=C\C(=O)ON RLKBOGLIOLFMEK-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 3
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HVIAZYLTLJYOJU-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethoxy)-2h-pyridine Chemical class ClCCON1CC=CC=C1 HVIAZYLTLJYOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ARFGCFFWYYOSFY-UHFFFAOYSA-N 1-(2-iodoethoxy)-2h-pyridine Chemical class ICCON1CC=CC=C1 ARFGCFFWYYOSFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZDWUAGEAUZJHQ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethoxy)-3-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(=O)COCCCl RZDWUAGEAUZJHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLMCCOPFYJURPS-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(=O)CBr PLMCCOPFYJURPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDVPNGVFQUJMBA-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-3-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(=O)CI FDVPNGVFQUJMBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N Acetoacetic acid Natural products CC(=O)CC(O)=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZINCOKVUOFDDAE-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C(C(=C1)C=C(C(=O)CC(=O)O)OCCCl)Cl Chemical compound C1=CC=C(C(=C1)C=C(C(=O)CC(=O)O)OCCCl)Cl ZINCOKVUOFDDAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229910020366 ClO 4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005967 Finkelstein reaction Methods 0.000 description 1
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M acetoacetate Chemical compound CC(=O)CC([O-])=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004729 acetoacetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 238000005882 aldol condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005915 ammonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000008107 benzenesulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 150000002496 iodine Chemical class 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
- C07C69/716—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
- C07C69/738—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новому способу получения безилата амлодипина формулы I, обладающему выраженными антигипертензивными и антиангинальными свойствами. Способ заключается в том, что соединение II подвергают гидролизу бензолсульфокислотой III в смеси воды и органического растворителя, как смешиваемого, так и не смешиваемого с водой, например н.бутанола, этилацетата, одноатомного спирта с 1 - 3 атомами углерода. Исходное соединение формулы II получают взаимодействием соединения формулы IX с гексаметилентетрамином X. Достоинство способа по настоящему изобретению заключается в том, что он прост в исполнении, обеспечивает высокий выход продуктов реакций и нет необходимости выделять основание амплодипина. 5 з.п. ф-лы.
Description
Настоящее изобретение относится к новому способу получения 3-этил-5-метил-2-(2-аминоэтокси-метил)-4-(2-хлор-фенил)-6-метил-1,4- дигидро-3,5-пиридин-дикарбоксилата бензолсульфокислоты. Это соединение является известным фармакологически активным ингредиентом, имеющим Международное непатентованное название (МНН) безилат амлодипина.
Безилат амлодипина является кальциевым антагонистом дигидропиридиндикарбоксилатного типа и обладает выраженными антигипертензивными и антиангинальными свойствами.
В соответствии с известными методиками, дигидропиридиновый фрагмент амлодипина получают, используя синтез Ганча, предложенный ранее для реакций данного типа. Главной особенностью метода, описанного в патентных публикациях ЕР 89, 167 и HU 186,868, является то, что первичная аминогруппа образуется на последней стадии синтеза, либо в результате удаления защитной группировки из защищенной аминогруппы, либо в результате восстановления соответствующего азида. Защищенная аминогруппа либо азидогруппа вводятся в молекулу путем взаимодействия с ацетоацетатной компонентой синтеза Ганча.
В соответствии с первым вышеуказанным способом в синтезе Ганча взаимодействуют 4-(2-аминоэтокси)-ацетоуксусный эфир, 2- хлор-бензальдегид и эфир аминокротоновой кислоты, либо в частном случае данного способа, 4-(2-аминоэтокси)-ацетоуксусный эфир сначала конденсируется с 2-хлорбензальдегидом, и далее таким образом полученное "илидное" производное взаимодействует с аминокротоновым эфиром. Амлодипин получают путем удаления защитной группировки из производного дигидропиридина, содержащего защищенную первичную аминогруппу, полученного в ходе синтеза Ганча.
В соответствии с другим вышеуказанным способом в синтезе Ганча взаимодействуют 4-(2-азидоэтокси)-ацетоуксусный эфир, 2- хлорбензальдегид и эфир аминокротоновой кислоты. Первичная аминогруппа амлодипина образуется при восстановлении азидогруппы.
В отмеченной выше публикации ЕР описываются соли амлодипина и подходящих кислот. Указанные соли получают из амлодипина путем реакции солеобразования. Наиболее важной из них является соль малеиновой кислоты.
Недостатком вышеуказанных методов является относительно низкий выход продукта на каждой стадии реакции (выход в синтезе Ганча даже не описывается). Более того, известно, что азиды являются взрывоопасными веществами (см. ссылку С.А. 105. 11321t в отношении азидосоединений).
В патентной публикации DE 3,710,457 описываются соль амлодипина и бензолсульфокислоты и способ ее получения. Согласно данному патенту указанная соль обладает значительными преимуществами перед другими известными солями амлодипина, в особенности при введении этой соли в лекарственные композиции. Безилат амлодипина получают путем реакции амлодипинового основания или аммонийной соли амлодипииа с раствором бензолсульфокислоты в инертном растворителе и последующим выделением таким образом полученного безилата амлодипина из реакционной смеси.
В патентной публикации ЕР 599,220 описывается новый способ получения безилата амлодипина. Производную амлодипина, содержащую тритильную защитную группировку на первичной аминогруппе, получают путем стандартного синтеза Ганча. Тритильная защитная группировка удаляется в процессе гидролиза, проводимом в присутствии бензолсульфокислоты. Таким образом, безилат амлодипина получают без выделения амлодипинового основания. Существенным недостатком данного способа является низкий выход продукта. Другим значительным недостатком является то, что чистый конечный продукт можно получить только с использованием довольно сложных методов. По отношению к 2-хлорбензальдегиду полный выход составляет 7%.
Целью данного изобретения было преодолеть указанные недостатки известных методов и разработать способ, позволяющий получить безилат амлодинина с высоким выходом, простой в исполнении и исключающий выделение амлодипинового основания.
Указанная цель была достигнута и был получен способ, описанный в данном изобретении.
Согласно данному изобретению был разработан способ получения соли 3-этил-5-метил-2-(2-аминоэтокси-метил)-4-(2-хлор-фенил)-6- метил-1,4-дигидро-3,5-пиридин-дикарбоксилата и бензолсульфокислоты формулы
включающий
a1) гидролиз соединения формулы
бензолсульфокислотой формулы
в смеси воды и органического растворителя. Безилат амлодипина также может быть получен:
а2) реакцией соединения формулы.
включающий
a1) гидролиз соединения формулы
бензолсульфокислотой формулы
в смеси воды и органического растворителя. Безилат амлодипина также может быть получен:
а2) реакцией соединения формулы.
с гексаметилентетрамином формулы
и реакцию таким образом полученного соединения формулы II с бензолсульфокислотой формулы III, или
a3) замещением в соединении
хлора на иод, реакцию таким образом полученного соединения формулы IX с гексаметилентетрамином формулы X и реакцию таким образом полученного соединения формулы II с бензолсульфокислотой формулы III; или реакций
a4) соединения формулы
с метил-3-аминокротонатом формулы
замещением в полученном таким образом соединении формулы VIII хлора на иод, реакцию таким образом полученного соединения формулы IX с гексаметилентетрамином формулы X и реакцию таким образом полученного соединения формулы II с бензолсульфокислотой формулы III; или
a5) реакций соединения формулы
с 2-хлорбензальдегидом формулы
реакцией таким образом полученного соединения формулы VI с метил-3-аминокротонатом формулы VII, замещением в полученном таким образом соединении формулы VIII хлора на иод, реакцию таким образом полученного соединения формулы IX с гексаметилентетрамином формулы X и реакцию таким образом полученного соединения формулы XI с бензолсульфокислотой формулы XII; или
а6) реакцией этил-4-бром-ацетоацетата формулы
с этиленхлоргидрином формулы
реакцией таким образом полученного соединения формулы IV с 2-хлорбензальдегидом формулы V, реакцию таким образом полученного соединения формулы VI с метил-3-аминокротонатом формулы VII, замещением в полученном таким образом соединении формулы VIII хлора на иод, реакцию таким образом полученного соединения формулы IX с гексаметилентетрамином формулы X и реакцию таким образом полученного соединения формулы II с бензолсульфокислотой формулы III; или
а7) замещением в соединении формулы IV хлора на иод, реакций таким образом полученного соединения формулы
с 2-хлорбензальдегидом формулы V, реакций таким образом полученного соединения формулы
с метил-3-аминокротонатом формулы VII, реакцию таким образом полученного соединения формулы IX с гексаметилентетрамином формулы X и реакцию таким образом полученного соединения формулы II с бензолсульфокислотой формулы III.
Отличительной чертой данного изобретения является то, что в синтезе Ганча бензилиденовое производное формулы VI, полученное из этил-4-(2-хлорэтокси)-ацетоацетата формулы IV и 2-хлор- бензальдегида формулы V, взаимодействует с эфиром аминокротоновой кислоты формулы VII, в результате чего получают с хорошим выходом новое производное 2-хлорэтокси-дигидропиридина формулы VIII и после замещения хлора на иод новое производное 2-иодэтокси- дигидропиридина формулы IX.
Соединения формул VIII и IX являются новыми, ранее не описанными в литературе. Безилат амлодипина получают с помощью нового, обладающего рядом достоинств метода аммонолиза галогенопроизводного путем так называемой реакции Делепина. Галоген замещается на аминогруппу, причем в качестве источника аммиака используется гексаметилентетрамин. Полученная соль уротропина разлагается бензолсульфокислотой, безилат амлодипина выделяют прямо из реакционной смеси. Данный процесс является новым, ранее не описанным в литературе.
Способ по данному изобретению отличается от описанных ранее тем, что первичная аминогруппа вводится в молекулу не в составе эфира ацетоуксусной кислоты в защищенной форме и последующим снятием защитной группировки, но посредством реакции замещения галогена на аминогруппу, проводимой после синтеза Ганча, с использованием соответствующего соединения галогена. Отличительной чертой данного изобретения является то, что указанная реакция проводится способом, ранее не описанным в литературе, в результате которого образуется не амлодипиновое основание, а требуемая соль - безилат амлодипина.
Данная реакция представлена на схеме. Первая стадия синтеза по данному изобретению представляет собой реакцию алкилирования этиленхлоргидрина формулы XII (2-хлорэтанола) этил-4- бромацетоацетатом формулы XI. Таким образом полученное соединение формулы IV является новым. Данная реакция проводится известным способом: применяется подходящий инертный растворитель, предпочтительно алифатический или алициклический эфир, например тетрагидрофуран, температура около - 10oC или ниже. Образующийся бромистый водород связывается с веществом основного характера, предпочтительно с гидридом натрия, который используется в форме суспензии в масле, либо в форме, предварительно очищенной от парафинов. Реакционная смесь обрабатывается обычным способом кислотой, нейтрализуется и экстрагируется. Чистый продукт получают фракционной перегонкой в вакууме.
Следующая стадия синтеза представляет собой реакцию альдольной конденсации эфира хлорэтоксиацетоуксусной кислоты формулы IV с 2-хлорбензальдегидом формулы V. Продуктом реакции является "илидное" производное формулы VI. Реакцию между альдегидом и производным ацетоуксусной кислоты предпочтительно проводить в присутствии катализатора ацетата пиперидина, в результате чего получают 2-хлорбензилиден-4-хлорэтоксиацетоацетат формулы VI с довольно высоком выходом. Используемое количество катализатора ацетата пиперидина - 0,01 - 0,1 моля в расчете на 1 моль соединения формулы IV. Для проведения реакции могут быть использованы полярные протонные растворители, предпочтительно спирты, особенно изопропанол. Температура реакции - 10-60oC, хотя можно проводить реакцию и при комнатной температуре. Время проведения реакции от 5 до 10 часов, предпочтительно - 10 часов. Затем из реакционной смеси отгоняют растворитель и промывают ее водой. Таким образом полученный продукт используется для дальнейших химических превращений.
Также можно использовать соединение формулы VI для последующей химической реакции без отгонки растворителя.
Следующая стадия синтеза заключается в получении соединения формулы VIII с помощью синтеза Ганча. Реакцию проводят при кипячении смеси производного бензилидена формулы VI и аминокротоната формулы VII в подходящем органическом растворителе. В качестве растворителя предпочтительно использовать C1-4 - спирт (в частности, изопропанол, метанол или этанол), либо полярный апротонный растворитель (напр. ацетонитрил), либо смесь указанных растворителей.
Также реакцию можно проводить между 2-хлорбензальдегидом формулы V, кетоэфиром формулы IV и аминокротонатом формулы VII без выделения производного бензилидена формулы VI. Время реакции - не более 15-20 часов. После завершения реакции реакционную смесь обрабатывают обычным способом, (охлаждение, фильтрация).
На следующей стадии синтеза соединение формулы VIII превращают в соединение формулы IX. Хлор замещают на иод с помощью известной реакции Финкельштейна. Реакцию проводят с иодидом щелочного металла, например иодидом натрия. Согласно литературным данным, с точки зрения растворимости взаимодействующих веществ, в качестве растворителя лучше использовать ацетон. По настоящему изобретению реакцию можно проводить в ацетоне. Однако использование высококипящих спиртов (например, изопропанола) дает ряд преимуществ. Реакцию можно проводить при нагревании, предпочтительно при кипении реакционной смеси. Время реакции составляет не более 20-25 часов. Далее реакционную смесь обрабатывают обычным способом (фильтрация после интенсивного охлаждения). Производное дигидропиридина формулы IX получают с высоким выходом.
Альтернативным способом по данному изобретению является замещение хлора на иод в хлорэтоксиацетоацетате формулы IV. В результате реакции получают иодацетоацетат формулы XIII. Реакцию проводят в ацетоне при температуре кипения реакционной смеси. Конечный продукт очищают фракционной перегонкой. Таким образом полученное соединение формулы XIII превращают в производное бензидилена формулы XIV путем реакции с 2-хлорбензальдегидом формулы V. Данную реакцию проводят как описано выше (см. реакцию между соединениями Формул IV и V). Таким образом полученное соединение формулы XIV реагирует с соединением формулы VII с получением производного иодэтокси-дигидропиридина формулы IX. Данная реакция проводится аналогично описанной ранее реакции Ганча.
Следующая стадия синтеза по данному изобретению заключается в получении четвертичной соли путем реакции иод-производного формулы IX - как более реакционноспособного, чем хлорэтоксидигидропиридин формулы VIII - с гексаметилентетрамином (уротропином) формулы X. По литературным данным соли такого типа обычно получают в неполярных апротонных растворителях. Однако было обнаружено, что применение в качестве растворителей низших спиртов (например, метанола, этанола, изопропанола) или ацетонитрила дает лучшие результаты для реакции между соединениями формул IX и X. Реагенты можно использовать в эквимолярных количествах, однако уротропин формулы X лучше взять в избытке 10- 15%. Реакцию следует проводить при температуре в диапазоне от комнатной до точки кипения, оптимальная температура 40-55oC. Реагенты можно одновременно добавлять в растворитель, либо, что предпочтительнее, постепенно добавлять небольшими порциями иодпроизводное формулы IX в раствор гексаметилентетрамина. Время реакции составляет 20-50 часов, как правило, 30-40 часов. Четвертичная соль дигидропиридин-уротропина формулы II осаждается в виде твердого осадка и может быть легко отфильтрована при комнатной температуре. Степень чистоты полученного продукта является достаточной для получения конечного продукта и не требует дополнительной очистки.
Следующая стадия синтеза представляет собой гидролиз четвертичной соли формулы II с бензолсульфокислотой формулы III, в результате которого получают безилат амлодипина формулы I.
Гидролиз с бензолсульфокислотой проводят в смеси воды и органического растворителя. Для этой цели можно использовать смешиваемые с водой, частично смешиваемые с водой или не смешиваемые с водой органические растворители. Из смешиваемых с водой растворителей лучше применять спирты с неразветвленной и разветвленной цепью, имеющие 1-3 атома углерода (метанол, этанол, изопропанол). Из частично смешиваемых и не смешиваемых с водой растворителей лучше использовать спирты с 4-8 атомами углерода (например, n-бутанол) или этилцетат. Реакцию можно проводить в диапазоне температур от комнатной до точки кипения растворителя, либо при кипячении. Бензолсульфокислоту следует брать, по крайней мере, в 4-мольном избытке по отношению к соединению формулы II. Для практических целей избыток бензолсульфокислоты не должен превышать 10 молярных эквивалентов. Для создания наиболее благоприятной среды реакцию проводят с использованием 5 молярных эквивалентов бензолсульфокислоты. Далее реакционную смесь обрабатывают обычным способом.
Исходные реагенты формул XII, V, X и III имеются в продаже. Бромацетоацетат формулы XI - известное соединение и может быть получено методами, описанными в патентных публикациях US 3,786,082 и ЕР 102,893. Аминокротонат формулы VI также хорошо известен (HU 202,474).
Промежуточные соединения Формул IV, VI, VIII, IX, II, XIII и XIV являются новыми, ранее не описанными в литературе.
Новизна по настоящему изобретению состоит в том, что получены новые соединения формул IV, VI, VIII, IX, XIII и XIV и разработаны методы их синтеза.
Соединения дигидропиридин-дикарбоксилатной структуры являются смешанными эфирами и содержат асимметрический центр. Такие соединения могут существовать в виде пары энантиомеров, которые можно разделить методами, известными из литературных источников. Настоящее изобретение включает индивидуальные изомеры (право- и левовращающие изомеры) и их смеси (включая рацемические смеси).
Согласно способу по настоящему изобретению, конечный продукт формулы I получают из новых промежуточных продуктов, ранее не описанные в литературе. Гидролиз четвертичной соли формулы II бензолсульфокислотой является новым процессом.
Достоинство способа по настоящему изобретению состоит в высоком выходе продуктов на каждой стадии синтеза. Выход на стадии циклизации Ганча по данному изобретению выше, чем в других известных реакциях циклизации при получении амлодипина. Другое достоинство способа по настоящему изобретению состоит в том, что нет необходимости выделять основание амлодипина, так как четвертичная соль получается за одну стадию при осаждении. Данный способ подходит для промышленного производства, причем не требует специального оборудования.
Другие детали по настоящему изобретению описаны в следующих примерах без ограничения объема охраны указанных примеров.
Пример 1 Этил-4-(2-хлорэтокси)-ацетоацетат (IV)
10,38 г (0,25 моля) 57,8 % гидрида натрия добавляют к 110 мл тетрагидрофурана. Смесь охлаждают до температуры между -10oC и -20oC, затем при этой температуре добавляют 10,08 г (0,125 моля) этиленхлоргидрина (XII), продувая смесь азотом. Смесь перемешивают 20 минут, после чего добавляют раствор 26,18 г (0,125 моля) этил-4- бромацетоацетата (XI) в 35 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают 20 минут, допуская нагревание до комнатной температуры, выдерживают при этой температуре 6 часов и вливают в 270 мл 1 N соляной кислоты при охлаждении, затем экстрагируют дихлорметаном. Органический слой высушивают, растворитель отгоняют. Кубовый остаток очищают от парафинов обработкой смесью ацетонитрила и бензола (1:1). Продукт получают фракционной перегонкой в вакууме. Таким образом получают 17,47 г требуемого вещества с выходом 67%, с температурой кипения 110oC при 2 мм рт.ст.
10,38 г (0,25 моля) 57,8 % гидрида натрия добавляют к 110 мл тетрагидрофурана. Смесь охлаждают до температуры между -10oC и -20oC, затем при этой температуре добавляют 10,08 г (0,125 моля) этиленхлоргидрина (XII), продувая смесь азотом. Смесь перемешивают 20 минут, после чего добавляют раствор 26,18 г (0,125 моля) этил-4- бромацетоацетата (XI) в 35 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают 20 минут, допуская нагревание до комнатной температуры, выдерживают при этой температуре 6 часов и вливают в 270 мл 1 N соляной кислоты при охлаждении, затем экстрагируют дихлорметаном. Органический слой высушивают, растворитель отгоняют. Кубовый остаток очищают от парафинов обработкой смесью ацетонитрила и бензола (1:1). Продукт получают фракционной перегонкой в вакууме. Таким образом получают 17,47 г требуемого вещества с выходом 67%, с температурой кипения 110oC при 2 мм рт.ст.
Элементарный анализ соединения формулы C8H13ClO4 (208,41):
рассчитанный: C 46,05%, H 6,28%, Cl 16,99%
определенный: C 46,45%; H 6,11%; Cl 16,52%.
рассчитанный: C 46,05%, H 6,28%, Cl 16,99%
определенный: C 46,45%; H 6,11%; Cl 16,52%.
Пример 2
Этнил-4-(2-иодэтокси)-ацетоацетат (XIII)
К раствору 19 г (91 милимоль) этил-4-(2-хлорэтокси)- ацетоацетата (IV) в 380 мл ацетона добавляют 134,4 г (91 милимоль) иодида натрия. Реакционную смесь кипятят 13 часов. Неорганическое вещество отфильтровывают, фильтрат отгоняют в вакууме. Кубовый остаток растворяют в дихлорметане, раствор промывают водой, высушивают и отгоняют. Продукт получают фракционной перегонкой в вакууме. Точка кипения 170oC при 0,1 мм рт. ст. Таким образом получают 18,9 г требуемого вещества с выходом 67%.
Этнил-4-(2-иодэтокси)-ацетоацетат (XIII)
К раствору 19 г (91 милимоль) этил-4-(2-хлорэтокси)- ацетоацетата (IV) в 380 мл ацетона добавляют 134,4 г (91 милимоль) иодида натрия. Реакционную смесь кипятят 13 часов. Неорганическое вещество отфильтровывают, фильтрат отгоняют в вакууме. Кубовый остаток растворяют в дихлорметане, раствор промывают водой, высушивают и отгоняют. Продукт получают фракционной перегонкой в вакууме. Точка кипения 170oC при 0,1 мм рт. ст. Таким образом получают 18,9 г требуемого вещества с выходом 67%.
Элементарный анализ соединения формулы C8H13JO4 (300,091):
рассчитанный C 32,02%; H 4,37%;
определенный C 31,86%; H 4,36%.
рассчитанный C 32,02%; H 4,37%;
определенный C 31,86%; H 4,36%.
Пример 3
Этил-4(2-хлорэтокси)-2-(2-хлорбензилиден)-ацетоацетат (VI)
16,64 г (0,118 милимоля) 2-хлорбензальдегида (V) и 24,7 г (0,118 милимоля) этил-4-(2-хлорэтокси)-ацетоацетата (IV), растворенные в 365 мл изопропанола, в присутствии ацетата пиперидина, в качестве катализатора [10 г (11,8 милимоля) пиперидина +0,7 г (11,8 милимоля) уксусной кислоты] реагируют при комнатной температуре в течение 10 часов. Затем растворитель отгоняют, кубовый остаток растворяют в дихлорметане, промывают водой и высушивают. Органическую фазу отгоняют в вакууме. Таким образом получают 37,9 г требуемого продукта в виде масла желтого цвета, с выходом 97%.
Этил-4(2-хлорэтокси)-2-(2-хлорбензилиден)-ацетоацетат (VI)
16,64 г (0,118 милимоля) 2-хлорбензальдегида (V) и 24,7 г (0,118 милимоля) этил-4-(2-хлорэтокси)-ацетоацетата (IV), растворенные в 365 мл изопропанола, в присутствии ацетата пиперидина, в качестве катализатора [10 г (11,8 милимоля) пиперидина +0,7 г (11,8 милимоля) уксусной кислоты] реагируют при комнатной температуре в течение 10 часов. Затем растворитель отгоняют, кубовый остаток растворяют в дихлорметане, промывают водой и высушивают. Органическую фазу отгоняют в вакууме. Таким образом получают 37,9 г требуемого продукта в виде масла желтого цвета, с выходом 97%.
Элементарный анализ соединения формулы C15H16Cl2O4 (331,203):
рассчитанный: C 54,39%; H 4,87%; Cl 21,41%;
определенный: C 53,69%; H 5,03%; Cl 20,98%.
рассчитанный: C 54,39%; H 4,87%; Cl 21,41%;
определенный: C 53,69%; H 5,03%; Cl 20,98%.
Пример 4
Этил-4-(2-иодэтокси)-2-(2-хлорбензилиден)-ацетоацетат (XIV)
10 г (33 милимоля) этил-4-(2-иодэтокси)-ацетоацетата (XIII) и 4,64 г (33 милимоля) 2-хлорбензальдегида (V), растворенные в 100 мл изопропанола, реагируют в присутствии ацетата пиперидина в качестве катализатора [0,28 г (3,3 милимоля) пиперидина +1,198 г (3,3 милимоля) уксусной кислоты] при комнатной температуре в течение 10 часов. Затем растворитель отгоняют, кубовый остаток растворяют в дихлорметане, промывают водой и высушивают. Органическую фазу отгоняют в вакууме. Таким образом получают 11,55 г требуемого продукта в виде масла красно-бурого цвета, с выходом 83%.
Этил-4-(2-иодэтокси)-2-(2-хлорбензилиден)-ацетоацетат (XIV)
10 г (33 милимоля) этил-4-(2-иодэтокси)-ацетоацетата (XIII) и 4,64 г (33 милимоля) 2-хлорбензальдегида (V), растворенные в 100 мл изопропанола, реагируют в присутствии ацетата пиперидина в качестве катализатора [0,28 г (3,3 милимоля) пиперидина +1,198 г (3,3 милимоля) уксусной кислоты] при комнатной температуре в течение 10 часов. Затем растворитель отгоняют, кубовый остаток растворяют в дихлорметане, промывают водой и высушивают. Органическую фазу отгоняют в вакууме. Таким образом получают 11,55 г требуемого продукта в виде масла красно-бурого цвета, с выходом 83%.
Элементарный анализ соединения формулы C15H16ClJO4 (422,643):
рассчитанный: C 42,63%; H 3,82%; Cl 8,39%;
определенный C 43,00%; H 4,12%; Cl 8,13%.
рассчитанный: C 42,63%; H 3,82%; Cl 8,39%;
определенный C 43,00%; H 4,12%; Cl 8,13%.
Пример 5
3-этил-5-метил-2-(2-хлорэтоксиметил)-4-2-хлорфенил)-6-метил-1,4- дигидро-3,5-пиридиндикарбоксилат (VIII)
36 г (0,1087 моля) этил-4-(2-хлорэтокси)-2-(2-хлорбензилиден)- ацетоацетата (VI) и 12,5 г (0,1087 моля) метил-3-аминокротоната (VII), растворенные в 355 мл изопропанола реагируют при температуре кипения реакционной смеси в течение 20 часов. Затем смесь охлаждают до температуры от 0oC до -5oC и оставляют на ночь в холодильнике. На следующее утро осадок отфильтровывают, хорошо промывают холодным изопропанолом и диизопропиловым эфиром. Далее продукт перекристаллизовывают из диизопропилового эфира или водного раствора уксусной кислоты (если необходимо). Таким образом получают 21,88 г требуемого вещества с температурой плавления 152-154oC, выход составляет 47%.
3-этил-5-метил-2-(2-хлорэтоксиметил)-4-2-хлорфенил)-6-метил-1,4- дигидро-3,5-пиридиндикарбоксилат (VIII)
36 г (0,1087 моля) этил-4-(2-хлорэтокси)-2-(2-хлорбензилиден)- ацетоацетата (VI) и 12,5 г (0,1087 моля) метил-3-аминокротоната (VII), растворенные в 355 мл изопропанола реагируют при температуре кипения реакционной смеси в течение 20 часов. Затем смесь охлаждают до температуры от 0oC до -5oC и оставляют на ночь в холодильнике. На следующее утро осадок отфильтровывают, хорошо промывают холодным изопропанолом и диизопропиловым эфиром. Далее продукт перекристаллизовывают из диизопропилового эфира или водного раствора уксусной кислоты (если необходимо). Таким образом получают 21,88 г требуемого вещества с температурой плавления 152-154oC, выход составляет 47%.
Элементарный анализ соединения формулы C20H23Cl2NO5 (428,32)
рассчитанный: C 56,08%; H 5,41%; N 3,27%; Cl 16,56%;
определенный: C 56,10%; H 5,42%; N 3,37%; Cl 16,18%.
рассчитанный: C 56,08%; H 5,41%; N 3,27%; Cl 16,56%;
определенный: C 56,10%; H 5,42%; N 3,37%; Cl 16,18%.
Пример 6
3-этил-5-метил-2-(2-иодэтокси)-метил-4-(2-хлорфенил)-6-метил-1,4- дигидро-3,5-пиридиндикарбоксилат (IX)
Метод а)
Смесь из 16 г (37 милимолей) 3-этил-5-метил-2-(2- хлорэтоксиметил)-4-(2-хлорфенил)-6-метил-1,4-дигидро-3,5- пиридиндикарбоксилата (VIII), 55,46 г (370 милимолей) иодида натрия и 183 мл изопропанола перемешивают при кипячении в течение 20 часов. Затем реакционную смесь охлаждают до температуры между 0oC и -5oC и выдерживают в холодильнике в течение ночи. На следующее утро осадок отфильтровывают и промывают холодным изопропанолом. Продукт перекристаллизовывают из изопропанола. Таким образом получают 16,35 г требуемого вещества, температура плавления которого 152-154oC, с выходом 85%.
3-этил-5-метил-2-(2-иодэтокси)-метил-4-(2-хлорфенил)-6-метил-1,4- дигидро-3,5-пиридиндикарбоксилат (IX)
Метод а)
Смесь из 16 г (37 милимолей) 3-этил-5-метил-2-(2- хлорэтоксиметил)-4-(2-хлорфенил)-6-метил-1,4-дигидро-3,5- пиридиндикарбоксилата (VIII), 55,46 г (370 милимолей) иодида натрия и 183 мл изопропанола перемешивают при кипячении в течение 20 часов. Затем реакционную смесь охлаждают до температуры между 0oC и -5oC и выдерживают в холодильнике в течение ночи. На следующее утро осадок отфильтровывают и промывают холодным изопропанолом. Продукт перекристаллизовывают из изопропанола. Таким образом получают 16,35 г требуемого вещества, температура плавления которого 152-154oC, с выходом 85%.
Элементарный анализ соединения формулы C20H23ClJNO5 (428,32):
рассчитанный: C 46,22%; H 4,46%; N 2,69%; Cl 6,82%;
определенный: C 45,92%; H 4,45%; N 2,73%; Cl 6,77%.
рассчитанный: C 46,22%; H 4,46%; N 2,69%; Cl 6,82%;
определенный: C 45,92%; H 4,45%; N 2,73%; Cl 6,77%.
Метод b)
Смесь из 11 г (26 милимолей) этил-4-(2-иодэтокси)- 2-(2-хлорбензилиден)-ацетоацетата (XIV), 2,99 г (26 милимолей) метил-3-аминокротоната (Vll) и 110 мл изопропанола кипятят в течение 8 часов. Затем растворитель отгоняют, кубовый остаток перекристаллизовывают из холодного изопропанола, фильтруют и промывают холодным изопропанолом. Продукт перекристаллизовывают из изопропанола. Таким образом получают 2,97 г требуемого вещества, температура плавления которого 152-155oC, с выходом 22%.
Смесь из 11 г (26 милимолей) этил-4-(2-иодэтокси)- 2-(2-хлорбензилиден)-ацетоацетата (XIV), 2,99 г (26 милимолей) метил-3-аминокротоната (Vll) и 110 мл изопропанола кипятят в течение 8 часов. Затем растворитель отгоняют, кубовый остаток перекристаллизовывают из холодного изопропанола, фильтруют и промывают холодным изопропанолом. Продукт перекристаллизовывают из изопропанола. Таким образом получают 2,97 г требуемого вещества, температура плавления которого 152-155oC, с выходом 22%.
Пример 7
Иодид-3-этил-5-метил-2-(2-ил-этоксиметил)-4-(2- хлорфенил)-6-метил-1,4-дигидро-3,5-пиридинкарбоксилат-гексамина (II)
1,77 г (12,7 милимоля) гексаметилентетрамина (X) добавляют к 15 мл ацетонитрила. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 минут, нагревают до 45-50oC, затем 6,0 г (115 милимолей) 3-этил-5-метил-2-(2-иодэтокси)-метил-4-(2-хлорфенил)-6- метил-1-, 4-дигидро-3,5-пиридиндикарбо-ксилата (IX) добавляют небольшими порциями в течение 2 часов. Реакционную смесь перемешивают при этой температуре 40 часов, охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и хорошо промывают ацетонитрилом и дихлорметаном. Таким образом получают 6,83 г требуемого вещества в виде белого порошка, температура плавления которого 177-179oC, с выходом 90%.
Иодид-3-этил-5-метил-2-(2-ил-этоксиметил)-4-(2- хлорфенил)-6-метил-1,4-дигидро-3,5-пиридинкарбоксилат-гексамина (II)
1,77 г (12,7 милимоля) гексаметилентетрамина (X) добавляют к 15 мл ацетонитрила. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 минут, нагревают до 45-50oC, затем 6,0 г (115 милимолей) 3-этил-5-метил-2-(2-иодэтокси)-метил-4-(2-хлорфенил)-6- метил-1-, 4-дигидро-3,5-пиридиндикарбо-ксилата (IX) добавляют небольшими порциями в течение 2 часов. Реакционную смесь перемешивают при этой температуре 40 часов, охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и хорошо промывают ацетонитрилом и дихлорметаном. Таким образом получают 6,83 г требуемого вещества в виде белого порошка, температура плавления которого 177-179oC, с выходом 90%.
Элементарный анализ соединения формулы C26H35ClJNO5O5 (659,957):
рассчитанный: C 47,32%; H 3,35%; N 10,61%;
определенный: C 46,84%; H 5,42%; N 10,40%.
рассчитанный: C 47,32%; H 3,35%; N 10,61%;
определенный: C 46,84%; H 5,42%; N 10,40%.
Пример 8.
Соль 3-этил-5-метил-2-(2-аминоэтоксиметил)-4(2-хлорфенил)-6-метил-1,4- дигидро-3,5-пиридиндикарбоксилата и бензолсульфокислоты (безилат амлодипина) (I)
Метод а)
Смесь 3.3 г (5 милимолей) иoдидa 3-этил-5-метил-2-(2-ил-этoкcимeтил)-4-(2-хлорфенил)-6-метил-1,4-дигидро- 3,5-пиридиндикарбоксилат-гексамина (II), 3,95 г (25 милимолей) бензолсульфокислоты (III), 350 мл n-бутанола и 350 мл воды нагревают до кипения и кипятят в течение 45 минут при интенсивном перемешивании. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разделяют водный и органический слои. Органический слой промывают водой, высушивают и отгоняют растворитель.
Метод а)
Смесь 3.3 г (5 милимолей) иoдидa 3-этил-5-метил-2-(2-ил-этoкcимeтил)-4-(2-хлорфенил)-6-метил-1,4-дигидро- 3,5-пиридиндикарбоксилат-гексамина (II), 3,95 г (25 милимолей) бензолсульфокислоты (III), 350 мл n-бутанола и 350 мл воды нагревают до кипения и кипятят в течение 45 минут при интенсивном перемешивании. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разделяют водный и органический слои. Органический слой промывают водой, высушивают и отгоняют растворитель.
Кубовый остаток кристаллизуют при выдерживании в холодном этилацетате в холодильнике в течение ночи. На следующее утро кристаллический продукт отфильтровывают, промывают холодным этилацетатом и высушивают. Высушенный продукт тщательно промывают водой, сушат и перекристаллизовывают из ацетонитрила. Таким образом получают 1,5 г безилата амлодипина. Выход 52,9 %, температура плавления 202-203oC.
Метод b)
Смесь 8,9 г (0,013 моля) иодида 3-этил-5-метил-2-(2- ил-этоксиметил)-4-(2-хлорфенил)-6-метил-1,4-дигидро-3,5- пиридиндикарбоксилат-гексамина (II), 10,54 г (0,066 моля) бензолсульфокислоты (III), 535 мл метанола и 535 мл воды кипятят в течение 1 часа. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, промывают водой, высушивают и отгоняют растворитель. Кубовый остаток кристаллизуют при выдерживании в ацетонитриле в холодильнике в течение ночи. Таким образом получают 4,18 г безилата амлодипина. Выход 55,4%, температура плавления 205-206oC (ацетонитрил).
Смесь 8,9 г (0,013 моля) иодида 3-этил-5-метил-2-(2- ил-этоксиметил)-4-(2-хлорфенил)-6-метил-1,4-дигидро-3,5- пиридиндикарбоксилат-гексамина (II), 10,54 г (0,066 моля) бензолсульфокислоты (III), 535 мл метанола и 535 мл воды кипятят в течение 1 часа. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, промывают водой, высушивают и отгоняют растворитель. Кубовый остаток кристаллизуют при выдерживании в ацетонитриле в холодильнике в течение ночи. Таким образом получают 4,18 г безилата амлодипина. Выход 55,4%, температура плавления 205-206oC (ацетонитрил).
Элементарный анализ соединения формулы C26H31ClN2O8S (567,055):
рассчитанный: C 55,07%; H 5,51%; N 4,94%; Cl 6,25%; S 5,65%;
определенный: C 54,71%; H 5,55%; N 4,95%; Cl 6,05%, S 5,57%.
рассчитанный: C 55,07%; H 5,51%; N 4,94%; Cl 6,25%; S 5,65%;
определенный: C 54,71%; H 5,55%; N 4,95%; Cl 6,05%, S 5,57%.
Claims (6)
1. Способ получения соли 3-этил-5-метил-2-(2-аминоэтоксиметил)-4-(2-хлорфенил)-6-метил-1,4-дигидро-3,5-пиридиндикарбоксилата и бензолсульфокислоты (бензилата амлодипина) формулы I
отличающийся тем, что соединение формулы II
подвергают гидролизу бензолсульфокислотой формулы III
в смеси воды и органического растворителя.
отличающийся тем, что соединение формулы II
подвергают гидролизу бензолсульфокислотой формулы III
в смеси воды и органического растворителя.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что гидролиз проводят в смеси воды и смешиваемого с водой органического растворителя.
3. Способ по п.2, отличающийся тем, что используют одноатомный спирт с 1 - 3 атомами углерода.
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что используют растворитель, частично смешивающийся с водой или не смешивающийся с водой.
5. Способ по п.4, отличающийся тем, что используют одноатомный спирт с 4 - 8 атомами углерода, преимущественно н-бутанол, или этилацетат.
6. Способ по пп.1 - 5, отличающийся тем, что используют бензолсульфокислоту в по крайней мере 4-х-кратном молярном избытке на моль соединения формулы II.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU9701379A HU221810B1 (hu) | 1997-08-12 | 1997-08-12 | Eljárás amlodipin-bezilát előállítására és az eljárás intermedierjei |
HUP9701379 | 1997-08-12 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU98115586A RU98115586A (ru) | 2000-06-20 |
RU2163597C2 true RU2163597C2 (ru) | 2001-02-27 |
Family
ID=89995490
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU98115586/04A RU2163597C2 (ru) | 1997-08-12 | 1998-08-11 | Способ получения соли 3-этил-5-метил-2-(2-аминоэтоксиметил)-4-(2-хлорфенил)-6-метил-1,4-дигидро-3,5-пиридиндикарбоксилата и бензолсульфокислоты (безилата амлодипина) |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6046337A (ru) |
EP (1) | EP0902016B1 (ru) |
AT (1) | ATE216988T1 (ru) |
CZ (1) | CZ291430B6 (ru) |
DE (1) | DE69805143T2 (ru) |
ES (1) | ES2175573T3 (ru) |
HR (1) | HRP980440B1 (ru) |
HU (1) | HU221810B1 (ru) |
PL (2) | PL191995B1 (ru) |
RU (1) | RU2163597C2 (ru) |
SI (1) | SI0902016T1 (ru) |
SK (1) | SK283422B6 (ru) |
UA (1) | UA57722C2 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2755349C1 (ru) * | 2021-02-16 | 2021-09-15 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ") | Применение бензил 6-({ 2-[(3,4-диметилфенил)амино]-2-оксоэтил} тио)-2-метил-4-(4-хлорфенил)-5-циано-1,4-дигидропиридин-3-карбоксилата в качестве гепатопротекторного средства |
Families Citing this family (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
UA72768C2 (en) * | 1999-07-05 | 2005-04-15 | Richter Gedeon Vegyeszet | A method for obtaining amilodipine benzenesulphonate |
US7266501B2 (en) * | 2000-03-02 | 2007-09-04 | Akiba Electronics Institute Llc | Method and apparatus for accommodating primary content audio and secondary content remaining audio capability in the digital audio production process |
GB2372036B (en) | 2000-12-29 | 2004-05-19 | Bioorg Bv | Aspartate derivative of amlodipine |
EP1346214A2 (en) | 2000-12-29 | 2003-09-24 | Pfizer Limited | Reference standards and processes for determining the purity or stability of amlodipine maleate |
US6653481B2 (en) * | 2000-12-29 | 2003-11-25 | Synthon Bv | Process for making amlodipine |
MXPA03005882A (es) | 2000-12-29 | 2005-04-19 | Pfizer Ltd | Derivado amida de amlodipina. |
CA2433288C (en) * | 2000-12-29 | 2006-06-13 | Pfizer Limited | Process for making amlodipine maleate |
AT5874U1 (de) | 2000-12-29 | 2003-01-27 | Bioorg Bv | Pharmazeutische zubereitungen enthaltend amlodipinmaleat |
CA2433190C (en) | 2000-12-29 | 2005-11-15 | Pfizer Limited | Amlodipine hemimaleate |
EP1309556B1 (en) | 2000-12-29 | 2004-11-24 | Pfizer Limited | Amlodipine fumarate |
US7335380B2 (en) | 2000-12-29 | 2008-02-26 | Synthon Ip Inc. | Amlodipine free base |
WO2002053541A1 (en) | 2000-12-29 | 2002-07-11 | Pfizer Limited | Amide derivative of amlodipine |
KR100374767B1 (ko) * | 2001-03-13 | 2003-03-03 | 한미약품공업 주식회사 | 개선된 암로디핀의 제조 방법 |
ATE454890T1 (de) * | 2001-07-06 | 2010-01-15 | Lek Pharmaceuticals | Verfahren zur herstellung hochreines amlodipinbenzolsulfonat |
US6680334B2 (en) | 2001-08-28 | 2004-01-20 | Pfizer Inc | Crystalline material |
US6828339B2 (en) * | 2001-11-21 | 2004-12-07 | Synthon Bv | Amlodipine salt forms and processes for preparing them |
US6699892B2 (en) | 2002-06-04 | 2004-03-02 | Yung Shin Pharmaceutical Industrial Co., Ltd. | Pharmaceutically acceptable salt of amlodipine and method of preparing the same |
US6784297B2 (en) | 2002-09-04 | 2004-08-31 | Kopran Limited | Process for the preparation of anti-ischemic and anti-hypertensive drug amlodipine besylate |
US6608206B1 (en) * | 2002-10-30 | 2003-08-19 | Council Of Scientific & Industrial Research | Process for making S(-) Amlodipine salts |
WO2005089353A2 (en) * | 2004-03-16 | 2005-09-29 | Sepracor Inc. | (s)-amlodipine malate |
KR100807336B1 (ko) | 2006-10-23 | 2008-02-28 | 명문제약주식회사 | 암로디핀의 제조를 위한 신규한 중간체 화합물, 이의 제조방법 및 이를 이용한 암로디핀의 제조 방법 |
HU230877B1 (hu) * | 2008-09-30 | 2018-11-29 | EGIS Gyógyszergyár NyR | Stabil kombinációs gyógyszerkészítmény |
CN102070516A (zh) * | 2011-02-22 | 2011-05-25 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种制备氨氯地平的方法 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK161312C (da) * | 1982-03-11 | 1991-12-09 | Pfizer | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-aminoalkoxymethyl-4-phenyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyreestere eller syreadditionssalte deraf samt phthalimidoderivater til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden |
GB8608335D0 (en) * | 1986-04-04 | 1986-05-08 | Pfizer Ltd | Pharmaceutically acceptable salts |
US5001119A (en) * | 1987-11-25 | 1991-03-19 | Schwartz Arthur G | 16-substituted androstanes and 16-substituted androstenes |
US5352684A (en) * | 1990-04-10 | 1994-10-04 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Pyridines as medicaments |
US5389654A (en) * | 1992-11-26 | 1995-02-14 | Lek, Tovarna, Farmacevtskih In Kemicnih . . . | 3-ethyl 5-methyl(±)2-[2-(N-tritylamino)ethoxymethyl]-4-(2-chlorophenyl)-1,4-dihydro-6-methyl-6-methyl-3,5-pyridinedicarboxylate |
SI9200344B (sl) * | 1992-11-26 | 1998-06-30 | Lek, | Postopek za pripravo amlodipin benzensulfonata |
-
1997
- 1997-08-12 HU HU9701379A patent/HU221810B1/hu not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-07-30 CZ CZ19982396A patent/CZ291430B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-08-03 SK SK1045-98A patent/SK283422B6/sk unknown
- 1998-08-10 UA UA98084353A patent/UA57722C2/ru unknown
- 1998-08-11 PL PL327952A patent/PL191995B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-08-11 PL PL375449A patent/PL192097B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-08-11 RU RU98115586/04A patent/RU2163597C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-08-11 HR HR980440A patent/HRP980440B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-08-12 SI SI9830190T patent/SI0902016T1/xx unknown
- 1998-08-12 DE DE69805143T patent/DE69805143T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-12 EP EP98115155A patent/EP0902016B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-12 AT AT98115155T patent/ATE216988T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-08-12 ES ES98115155T patent/ES2175573T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-12 US US09/133,108 patent/US6046337A/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2755349C1 (ru) * | 2021-02-16 | 2021-09-15 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ") | Применение бензил 6-({ 2-[(3,4-диметилфенил)амино]-2-оксоэтил} тио)-2-метил-4-(4-хлорфенил)-5-циано-1,4-дигидропиридин-3-карбоксилата в качестве гепатопротекторного средства |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0902016A1 (en) | 1999-03-17 |
DE69805143D1 (de) | 2002-06-06 |
HUP9701379A2 (hu) | 2000-05-28 |
ATE216988T1 (de) | 2002-05-15 |
PL327952A1 (en) | 1999-02-15 |
SK283422B6 (sk) | 2003-07-01 |
EP0902016A3 (en) | 2000-01-05 |
CZ239698A3 (cs) | 1999-02-17 |
HU221810B1 (hu) | 2003-01-28 |
HUP9701379A3 (en) | 2000-06-28 |
UA57722C2 (ru) | 2003-07-15 |
SK104598A3 (en) | 1999-03-12 |
ES2175573T3 (es) | 2002-11-16 |
HRP980440B1 (en) | 2003-06-30 |
US6046337A (en) | 2000-04-04 |
SI0902016T1 (en) | 2002-08-31 |
PL192097B1 (pl) | 2006-08-31 |
HU9701379D0 (en) | 1997-10-28 |
CZ291430B6 (cs) | 2003-03-12 |
HRP980440A2 (en) | 1999-06-30 |
DE69805143T2 (de) | 2002-11-28 |
EP0902016B1 (en) | 2002-05-02 |
PL191995B1 (pl) | 2006-08-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2163597C2 (ru) | Способ получения соли 3-этил-5-метил-2-(2-аминоэтоксиметил)-4-(2-хлорфенил)-6-метил-1,4-дигидро-3,5-пиридиндикарбоксилата и бензолсульфокислоты (безилата амлодипина) | |
AU593295B2 (en) | Paroxetine hydrochloride hemihydrate | |
EP0923554B1 (en) | N-benzylpiperidine and tetrahydropyridine derivatives | |
EP0902016A2 (en) | A process and intermediate compounds for the preparation of amlodipine benzene sulphonate | |
AU2005310406B2 (en) | Optical resolution method of amlodipine | |
EA004208B1 (ru) | Способ получения амлодипина бензолсульфоната | |
SU1662349A3 (ru) | Способ получени замещенных 1Н-имидазолов или их солей присоединени нетоксичных, фармацевтически приемлемых кислот | |
KR100379058B1 (ko) | 디히드로피리딘유도체의제조방법 | |
JPH0791266B2 (ja) | ピロリドン誘導体の製造方法 | |
EP0371492B1 (en) | Process for the preparation of 1,4-dihydropyridine derivatives | |
US6492523B2 (en) | Method for preparing amlodipine | |
CA2217171C (en) | New process for preparing (-)-trans-n-p-fluorobenzoylmethyl-4-(p-fluorophenyl)-3-¢¢3,4-(methylenedioxy)phenoxy!methyl!-piperidine | |
WO2005023769A1 (en) | Process for the preparation of amlodipine salts | |
JPH0521105B2 (ru) | ||
KR100374405B1 (ko) | 암로디핀 베실레이트의 제조방법 | |
JP3275232B2 (ja) | ジヒドロピリジン誘導体の製法 | |
KR100559800B1 (ko) | 메틸1,1,질소-트리메틸-(3,3-디페닐프로필)-2-아미노에틸-1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4(3-니트로페닐)-피리딘-3,5-디카르복실레이트 하이드로클로라이드의 새로운 제조방법 | |
US6506907B1 (en) | Process | |
US7153970B2 (en) | High purity amlodipine benzenesulfonate and a process for its preparation | |
JP2000515855A (ja) | ジヒドロピリジン類の製造方法 | |
KR19990008135A (ko) | (-)-트랜스-엔-피-플루오르벤조일메틸-4-(피-플루오르페닐)-3-[[3,4-(메틸렌디옥시)페녹시]메틸]-피페리딘의 제조방법 | |
JPH04321682A (ja) | 1,4−ジヒドロピリジン誘導体の製造法及びその中間体 | |
WO2007131759A1 (en) | A process for the preparation of amlodipine benzenesulfonate | |
KR20050122481A (ko) | 암로디핀 베실레이트염의 신규한 중간체 화합물 및 이를이용한 암로디핀 베실레이트염의 제조 방법 | |
KR20020000077A (ko) | 암로디핀 베실레이트의 신규 중간체 및 그의 제조방법 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20080812 |