EA004208B1 - Способ получения амлодипина бензолсульфоната - Google Patents

Способ получения амлодипина бензолсульфоната Download PDF

Info

Publication number
EA004208B1
EA004208B1 EA200200125A EA200200125A EA004208B1 EA 004208 B1 EA004208 B1 EA 004208B1 EA 200200125 A EA200200125 A EA 200200125A EA 200200125 A EA200200125 A EA 200200125A EA 004208 B1 EA004208 B1 EA 004208B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
acid
methyl
general formula
quaternary ammonium
reaction
Prior art date
Application number
EA200200125A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200200125A1 (ru
Inventor
Янош Фишер
Каталин Сёке
Ласло Добаи
Шандор Левай
Original Assignee
Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр Рт.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр Рт. filed Critical Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр Рт.
Publication of EA200200125A1 publication Critical patent/EA200200125A1/ru
Publication of EA004208B1 publication Critical patent/EA004208B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/82—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение касается способа получения амлодипина бензолсульфоната формулы I с помощью реакции между бензолсульфоновой кислотой и производными 2-[/2-N-(2-карбоксибензоил)аминоэтокси/метил]-4-(2-хлорофенил)-3-этоксикарбонил-5-метоксикарбонил-6-метил-1,4-дигидропиридина общей формулы II, где Х означает водород, щелочной или щелочно-земельный металл либо четвертичный аммоний.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к области органической химии и, в частности, к способу получения амлодипина бензолсульфоната (безилата) формулы (I)
(1) и содержащих его фармацевтических препаратов.
Согласно способу, раскрытому в изобретении, амлодипин бензолсульфонат получают с помощью реакции между бензолсульфоновой кислотой и {2-[/2-Ы-(2-карбоксибензоил)аминоэтокси/метил]-4-(2-хлорофенил)-3 -этоксикарбонил-5-метоксикарбонил-6-метил-1,4-дигидропиридин}овыми производными полуамида фталевой кислоты общей формулы (II)
где Х означает водород, щелочной или щелочно-земельный металл либо четвертичный аммоний.
Изобретение также относится к производным полуамида фталевой кислоты общей формулы II, где Х означает водород, щелочной или щелочно-земельный металл либо четвертичный аммоний, - самих производных и способа их получения. Эти соединения являются новыми ключевыми промежуточными соединениями (предшественниками) в синтезе амлодипина бензолсульфоната.
Уровень техники
Амлодипин, представляющий собой {2[(2-аминоэтокси)] -метил-4-(2-хлорофенил)-3этоксикарбонил-5-метоксикарбонил-6-метил-
1,4-дигидропиридин}бензолсульфонат, является блокатором кальциевых каналов длительного действия, применяется при лечении ишемической болезни сердца и гипертонии.
Об амлодипине и его солях впервые сообщалось в европейском патенте № 89167 в числе запатентованных новых 1,4-дигидропиридинов и их фармацевтически приемлемых солей. Из различных солей малеат был заявлен как наиболее предпочтительный.
В способе согласно ЕР 89167 1,4-дигидропиридины, включая амлодипин и его соли, получают из предшественников, которыми являются соответствующие производные азида, превращаемого в аминогруппу при восстановлении с помощью, например, трифенилфосфина или цинка и соляной кислоты, или при гидрогенизации над палладиевым катализатором. Недостатком этого способа является сравнительно малый выход соответствующего азидного предшественника, кроме того, работа с азидами достаточно опасна из-за взрывоопасности таких соединений.
Другим предшественником может быть
1,4-дигидропиридин с блокированной аминогруппой. В этом случае амино-1,4-дигидропиридин, включая амлодипин, можно получить путем удаления защитной группы, при этом образуется основание 1,4-дигидропиридина (к примеру, амлодипина), которое выделяют в виде масла, а затем обрабатывают кислотой.
В том случае, когда защитной группой является бензил, его удаляют путем каталитической гидрогенизации над палладиевым катализатором в растворителе типа метанола, при комнатной температуре. Если защитная группа представляет собой 2,2,2-трихлороэтоксикарбонил, то ее удаляют путем восстановления цинком в муравьиной или уксусной кислоте.
Если защитной группой является фталоил, его удаляют путем реакции с первичным амином, например, метиламином. Фталоильную группу также можно удалить с помощью гидразина гидрата при кипячении, например, в этаноле. Фталоильную группу также можно удалить двумя эквивалентами гидроокиси щелочного металла, например КОН, при комнатной температуре с последующим кипячением смеси в избытке соляной или серной кислоты в водном растворе тетрагидрофурана.
Недостатками вышеназванных способов является их относительно малый выход целевого продукта из предшественников 1,4-дигидропиридина, которые получают синтезом асимметричных эфиров 1,4-дигидропиридина по Хантшу (Ηαηΐζδοίι). Кроме того, каждому из этих способов присущи технические проблемы и проблемы безопасности окружающей среды.
Например, в случае удаления фталоильной группы из фталоиламлодипина с помощью метиламина выход конечной соли малеата достаточно низок (49%) и, кроме того, приходится применять ядовитый метиламин. Это вещество раздражает глаза и дыхательные органы (см. МетскПпбех р.5944, 11. Еб., Мегск апб Со., Ва11\\'ау. И8А, 1989). В случае применения гидразина гидрата конечный выход малеата амлодипина достигает 81%, однако гидразин однозначно является канцерогеном (см. Ό. ВеаЬет 81сйетйей, ИапбЬисй Гиг бак ЬаЬот, р. 136, СПУегкщ ИаттакГабГ, 1991). При применении гидроксидов щелочных металлов и соляной кислоты было указано, что выход конечной соли малеата амлодипина достигал 81%. Однако при попытке воспроизвести метод С (пример 22) авторам изобретения не удалось получить указанный выход целевого продукта.
В ЕР 244944 был запатентован сам амлодипин безилат как новое химическое соединение, а также содержащие его фармацевтические композиции. Было описано и запатентовано получение амлодипина безилата путем реакции основания амлодипина с бензолсульфоновой кислотой и получение фармацевтических композиций, его содержащих, путем смешивания безилата амлодипина с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем, поскольку было обнаружено, что амлодипин безилат обладает преимуществом перед ранее описанными солями - малеатом и другими, поскольку оказалось, что ранее описанные соли не подходят для приготовления фармацевтических композиций.
В ЕР 244944 были описаны два других способа получения амлодипина безилата.
В первом варианте основание амлодипина подвергали реакции со стехиометрическим, по меньшей мере, количеством бензолсульфоновой кислоты в метаноловой суспензии и получали амлодипин безилат с выходом 83,8%. Во втором варианте основание амлодипина подвергали реакции с бензолсульфонатом аммония в метаноле и после кратковременного кипячения с дефлегматором выделяли амлодипин безилат с выходом 70%.
В этом патенте получение исходного основания амлодипина не было описано.
В ЕР 599220 описан способ получения амлодипина бензолсульфоната путем реакции нового, блокированного тритилом, основания амлодипина с бензолсульфоновой кислотой в метаноловой или водно-метаноловой среде при температурах от 20°С до температуры закипания с последующим выделением и очисткой амлодипина бензолсульфоната.
Сущность изобретения
Несмотря на то, что цель указанного выше изобретения заключалась в поиске простого и легко осуществимого способа получения амлодипина бензолсульфоната высокой чистоты и с высоким выходом без дополнительного получения и выделения амлодипина в виде основания, как это описано в двух предыдущих европейских патентах, однако раскрытый в этом патенте способ имеет некоторые недостатки. Действительно, исходный Ν-тритилэтаноламин получают достаточно сложным способом, который очень трудно применить в промышленном масштабе. Кроме того, тритилалкилирование может произойти как по амино-, так и по гидроксильной группе исходного этаноламина, вследствие чего одновременно могут образоваться Νтритил, О-тритил и Ν,Θ-дитритилэтаноламин [см. 1.С. Ьаттег, Й.Н. уаи Воот: Вееией Тгау. Сотт. Раук-Вак. 98(4), 243 (1979)]. Вследствие лабильности тритиловой группы реакция Хантша не может проходить как следует. Продолжительность реакции между тритил-защищенным основанием амлодипина и бензолсульфоновой кислотой достаточно велика -реакционную смесь нужно перемешивать в течение 13 ч. Продукт получается в виде смолы, что чрезвычайно усложняет дальнейшую обработку, включая продолжительные экстракции.
Неожиданно было обнаружено, что соль амлодипин бензолсульфоната может быть получена прямо, без получения основания амлодипина, в отличие от способов, описанных в ЕР 89167 и 244944, путем реакции легко получаемого, стабильного и кристаллического производного полуамида фталевой кислоты общей формулы II, где Х означает водород, щелочной или щелочно-земельный металл либо четвертичный аммоний, с бензолсульфоновой кислотой в одностадийном синтезе.
Бензолсульфоновая кислота применяется в стехиометрическом количестве или с небольшим избытком. Продолжительность реакции от 3 до 4 ч.
Новые производные полуамида фталевой кислоты общей формулы II, где Х означает водород, щелочной или щелочно-земельный металл либо четвертичный аммоний, могут быть избирательно получены путем реакции 4-(2хлорофенил)-3-этоксикарбонил-5-метоксикарбонил-6-метил-2-(2-фталимидоэтокси)метил-
1,4-дигидропиридина с сильным основанием. Полученное таким образом соединение общей формулы II, где Х означает водород, щелочной или щелочно-земельный металл либо четвертичный аммоний, может быть подвергнуто, с выделением или без выделения, реакции с кислотой для получения производного полуамида фталевой кислоты общей формулы II, где Х означает водород. Исходный материал для этого процесса обычно получают реакцией Хантша. В качестве сильного основания могут применяться гидроокиси щелочных металлов - гидроокись калия, гидроокись натрия, гидроокись лития и т. д., окислы или гидроокиси щелочноземельных металлов - окись кальция и т. п., четвертичные аммонийные основания - гидроокись тетраметиламмония и другие.
Количество сильного основания не имеет решающего значения, однако на практике требуется стехиометрическое количество или небольшой избыток сильного основания.
На стадии нейтрализации требуется стехиометрическое количество кислоты соответственно внесенному основанию.
Реакцию с сильным основанием проводят при комнатной температуре, а стадия нейтрализации кислотой осуществляется на льду.
Более подробно изобретение описано ниже.
В способе по изобретению полуамид фталевой кислоты или ее основная соль общей формулы II, где Х означает водород, щелочной или щелочно-земельный металл либо четвертичный аммоний, подвергается реакции со стехиометрическим, по меньшей мере, количеством водного раствора бензолсульфоновой кислоты в атмосфере инертного газа, предпочтительно азота или аргона, в смеси органического растворителя и воды, предпочтительнее всего в смеси воды с ацетонитрилом в соотношении 2:1, при нагревании. Температура реакции составляет 70-80°С, а продолжительность реакции - от 3 до 4 ч. Амлодипинбензолсульфонат формулы I может быть получен с хорошим выходом (8090%) и высокой степенью чистоты (>99,5% методом НРЬС).
Преимущества способа по настоящему изобретению можно суммировать следующим образом:
1. Избирательное получение в кристаллическом виде производных полуамида фталевой кислоты, являющихся ключевыми интермедиатами в синтезе амлодипина бензолсульфоната. Вследствие этого амлодипинбензолсульфонат также получают с высокой степенью чистоты.
2. Общий выход амлодипина бензолсульфоната из производных полуамида фталевой кислоты гораздо выше, чем в предшествующем уровне техники в этой области, так как отсутствует стадия выделения основания амлодипина.
3. Способ настоящего изобретения существенно короче и проще, чем в предшествующем уровне техники.
4. Способ настоящего изобретения легко применим в промышленном масштабе.
5. Тот факт, что конечные интермедиаты процесса по изобретению получают избирательно и выделяют в кристаллическом виде, облегчает промышленное получение фармацевтически активного ингредиента.
6. Можно избежать применения таких реагентов, как гидразин или метиламин, которые опасны для здоровья и окружающей среды, поскольку становится ненужным деблокирование аминогруппы.
Нижеследующие примеры иллюстрируют способ по изобретению, ничем его не ограничивая.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения Пример 1. Амлодипин бензолсульфонат. 2-[/2-Ы-(2-карбоксибензоил)аминоэтокси/метил]-4-(2-хлорофенил)-3 -этоксикарбонил5-метоксикарбонил-6-метил-1,4-дигидропиридин (3,9 г) суспендировали в смеси воды (100 мл) с ацетонитрилом (60 мл) в атмосфере аргона при комнатной температуре и к суспензии добавляли бензолсульфоновую кислоту (1,2 г) в водном растворе (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при 80°С от 3 до 4 ч. Затем растворитель выпаривали, а продукт кристаллизировали охлаждением, после чего фильтровали и промывали водой. Указанный в заголовке продукт (3,5 г, 87%) перекристаллизовывали из смеси этилацетата и метанола.
Температура плавления: 200-204°С.
ТСХ (Ке8е1де1, Мегск 5719): Р(=0,31 (пиридин/уксусная кислота/вода/этилацетат=16/5/9/70).
Пример 2. Амлодипинбензолсульфонат.
Натриевую соль 2-[/2-Ы(2-карбоксибензоил)аминоэтокси/метил]-4-(2-хлорофенил)-3этоксикарбонил-5-метоксикарбонил-6-метил-
1,4-дигидропиридина (5,8 г) суспендировали в смеси дистиллированной воды (120 мл) с ацетонитрилом (70 мл) в атмосфере аргона, затем добавляли бензолсульфоновую кислоту (3,5 г), растворенную в дистиллированной воде (20 мл). Реакционную смесь перемешивали от 3 до 4 ч при 70-80°С. После выпаривания растворителя указанное соединение (5,5 г) кристаллизировали охлаждением. Указанное в заголовке соединение перекристаллизовывали из этанола и получали 4,5 г (80%) очищенного продукта.
Пример 3. 2-[/2-Ы-(2-Карбоксибензоил)аминоэтокси/метил]-4-(2-хлорофенил)-3-этоксикарбонил-5-метоксикарбонил-6-метил-1,4-дигидропиридин (формула II, где Х означает водород).
а) Получение с помощью гидроокиси калия.
4-(2-Хлорофенил)-3-этоксикарбонил-5метоксикарбонил-6-метил-2-[(2-фталимидоэтокси)метил]-1,4-дигидропиридин (10,8 г) суспенидровали в изопропаноле (80 мл), затем добавляли раствор КОН (1,6 г) в воде (40 мл) с перемешиванием при комнатной температуре в атмосфере азота от 3 до 4 ч. Раствор помещали на лед и добавляли 1Ν раствор НС1 (28 мл), выпавший осадок продукта отфильтровывали и промывали водой. Получали указанное в заголовке соединение (10,9 г, 98%) с температурой плавления 167-169°С.
ТСХ (К1е§е1де1): Р(=0.29 (бензол/метанол=14/3).
Характеристики 1 Н-ЯМР:
прибор: Уапаи υΝΙΤΥΙΝΟνΑ 500 (500 МГц для 1Н), растворитель: [Ό6]-ΌΜ8Ο, внутренний стандарт: ΤΜ8 (30°С).
δ: 1,10 1 (3Н, ОСН2СН3); 2,22 8 (3Н, СН3); 3,43-3,48 т (2Н, ОСН2-СН2ИН); 3,50 8 (3Н, ОСН3); 3,56-3,65 т (2Н) (2Н, ОСН2-СН2ИН);
3,92-4,10 т (2Н) [ОСН2СН3]; 4,58 б (1Н) и 4,67 б (1Н) [-СН2О-]; 5,31 8 (1Н) [СН]; 7,11 1б (1Н),
7,21 1б (1Н), 7,26 бб (1Н), 7,34 бб (1Н), 7,42 бб (1Н), 7,51 1б (1Н), 7,57 1б (1Н), 7,78 бб (1Н) [АН]; 8,41 1 (1Н) и 8,43 8 (1Н) [2хИН]; 12,90 Ьг 8 (1Н) [СООН].
б) Получение с помощью гидроокиси натрия.
4-(2-Хлорофенил)-3-этоксикарбонил-5метоксикарбонил-6-метил-2-[(2-фталимидоэтокси)метил]-1,4-дигидропиридин (6,5 г) суспендировали в изопропаноле (20 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона, затем добавляли 1Ν раствор №1ОН. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре от 3 до 4 ч. Остаток после выпаривания изопропанола остаток охлаждали во льду и добавляли 1Ν раствор НС1. Получали указанное в заголовке соединение (6,4 г, 96%) с температурой плавления 165,5-166°С.
Ί
в) Получение с помощью гидроокиси лития.
4-(2-Хлорофенил)-3-этоксикарбонил-5метоксикарбонил-6-метил-2-[(2-фталимидоэтокси)метил]-1,4-дигидропиридин (2,7 г) суспендировали в изопропаноле (20 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона, затем добавляли раствор ЫОН (0,4 г) в воде (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре от 2 до 3 ч. Остаток выпаривания изопропанола охлаждали во льду и добавляли 1Ν раствор НС1. Получали указанное в заголовке соединение (2,6 г, 93%) с температурой плавления 165,5-166°С.
г) Получение с помощью окиси кальция.
4-(2-Хлорофенил)-3-этоксикарбонил-5метоксикарбонил-6-метил-2-[(2-фталимидоэтокси)метил]-1,4-дигидропиридин (6,5 г) растворяли в смеси тетрагидрофурана (30 мл) с водой (20 мл) и добавляли при перемешивании окись кальция (0,31 г). Реакционную смесь перемешивали 1 ч при комнатной температуре, затем охлаждали во льду и добавляли 1Ν раствор НС1. Кристаллический продукт после выпаривания тетрагидрофурана отфильтровывали и промывали водой. Получали указанное в заголовке соединение (3,0 г, 97%) с температурой плавления 165,5-166°С.
д) Получение с помощью гидроокиси тетраметиламмония.
4-(2-Хлорофенил)-3-этоксикарбонил-5метоксикарбонил-6-метил-2-[(2-фталимидоэтокси)метил]-1,4-дигидропиридин (3,0 г) растворяли в тетрагидрофуране (30 мл) и в реакционную смесь добавляли 25% раствор гидроокиси тетраметиламмония (4,0 мл) в воде, перемешивая в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь подкисляли 2Ν раствором НС1 (6 мл). После выпаривания тетрагидрофурана под вакуумом остаток кристаллизировали диэтиловым эфиром, получая указанное в заголовке соединение (3,0 г, 97%) с температурой плавления 165-166°С.
Пример 4. Натриевая соль 2-[/2-Ν-(2карбоксибензоил)аминоэтокси/метил]-4-(2-хлорофенил)-3-этоксикарбонил-5-метоксикарбонил-6-метил-1,4-дигидропиридина.
4-(2-Хлорофенил)-3-этоксикарбонил-5метоксикарбонил-6-метил-2-[(2-фталимидоэтокси)метил]-1,4-дигидропиридин (6,5 г) суспендировали в изопропаноле (20 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона, добавляли 1Ν раствор ΝαΟΗ (20 мл). Реакционную смесь перемешивали от 3 до 4 ч при комнатной температуре. Образовывался чистый раствор. Растворитель выпаривали, а маслянистый остаток кристаллизировали из воды, фильтровали и промывали водой, получая указанное в заголовке соединение (6,9 г) с температурой плавления 140-146°С.
ТСХ (1<1С5сфс1): К(=0,72 (пиридин/уксусная кислота/вода/этилацетат=16/5/9/70).
Пример 5. Изготовление таблеток, содержащих амлодипинбензолсульфонат.
Безводный кислый фосфат кальция (315 г) смешивали с микрокристаллической целлюлозой (525 г, 90 мкм) и переносили в барабан. Затем смешивали амлодипинбензолсульфонат (70 г) с микрокристаллической целлюлозой (187,5 г, 50 мкм), пропускали через сито и подавали в барабан, содержащий указанную выше порошковую смесь. Через сито, использованное на предыдущей стадии, пропускали микрокристаллическую целлюлозу (525 г, 90 мкм). В эту смесь добавляли безводный кислый фосфат кальция (315 г) и всю смесь перемешивали в течение 10 мин. Затем добавляли крахмальный гликолат натрия (40 г) и перемешивали в течение 6 мин. Наконец, добавляли стеарат магния (20 г) и смесь перемешивали в течение 3 мин. После этого порошковую смесь таблетировали общепринятым способом.
Этим способом изготавливали таблетки, содержащие различные концентрации амлодипина бензолсульфоната.

Claims (10)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ получения амлодипина бензолсульфоната формулы (I) т
    включающий реакцию между бензолсульфоновой кислотой и производными полуамида фталевой кислоты общей формулы (II) (Ш где Х означает водород, щелочной или щелочно-земельный металл либо четвертичный аммоний.
  2. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что производное полуамида фталевой кислоты общей формулы II, где Х определен в п.1, реагирует со стехиометрическим количеством или небольшим избытком бензолсульфоновой кислоты.
  3. 3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что реакция проводится в инертном растворителе при повышенной температуре.
  4. 4. Производное полуамида фталевой кислоты общей формулы (II) где X означает водород, щелочной или щелочно-земельный металл либо четвертичный аммоний.
  5. 5. 2-[/2-Ы-(2-Карбоксибензоил)аминоэтокси/метил]-4-(2-хлорофенил)-3-этоксикарбонил5-метоксикарбонил-6-метил-1,4-дигидропиридин.
  6. 6. Способ получения производных полуамида фталевой кислоты общей формулы II, где Х означает водород, щелочной или щелочноземельный металл либо четвертичный аммоний, включающий реакцию между 4-(2-хлорофенил)3-этоксикарбонил-5-метоксикарбонил-6-метил2-(2-фталимидоэтокси)метил-1,4-дигидропиридином и сильным основанием, а при необходимости и реакцию с выделением или без выделения полученного соединения общей формулы II, где Х означает щелочной или щелочноземельный металл либо четвертичный аммоний, с кислотой.
  7. 7. Способ по п.6, отличающийся тем, что сильное основание представляет собой гидроокись щелочного металла, окись или гидроокись щелочно-земельного металла либо четвертичное аммониевое основание.
  8. 8. Способ по п.6 или 7, отличающийся тем, что сильное основание применяется в стехиометрическом количестве или с небольшим избытком и, при необходимости, подвергается нейтрализации стехиометрическим количеством кислоты.
  9. 9. Способ по любому из пп.6-8, отличающийся тем, что реакция с сильным основанием проводится при комнатной температуре, а реакция с кислотой проводится с охлаждением во льду.
  10. 10. Способ по п.1, отличающийся тем, что производное полуамида фталевой кислоты формулы (II) получают способом по любому из пп.6-9.
EA200200125A 1999-07-05 1999-07-05 Способ получения амлодипина бензолсульфоната EA004208B1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/HU1999/000050 WO2001002360A1 (en) 1999-07-05 1999-07-05 Process for preparing amlodipine benzenesulphonate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200200125A1 EA200200125A1 (ru) 2002-06-27
EA004208B1 true EA004208B1 (ru) 2004-02-26

Family

ID=10991279

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200200125A EA004208B1 (ru) 1999-07-05 1999-07-05 Способ получения амлодипина бензолсульфоната

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6596874B1 (ru)
EP (1) EP1196383B1 (ru)
JP (1) JP3764386B2 (ru)
KR (1) KR100585442B1 (ru)
CN (1) CN1141297C (ru)
AT (1) ATE283841T1 (ru)
AU (1) AU777565B2 (ru)
BG (1) BG65657B1 (ru)
CA (1) CA2376540C (ru)
CZ (1) CZ300509B6 (ru)
DE (1) DE69922417T2 (ru)
DK (1) DK1196383T3 (ru)
EA (1) EA004208B1 (ru)
EE (1) EE05398B1 (ru)
ES (1) ES2234272T3 (ru)
HK (1) HK1044151B (ru)
MX (1) MXPA01013407A (ru)
NO (1) NO321714B1 (ru)
NZ (1) NZ517013A (ru)
PL (1) PL194193B1 (ru)
PT (1) PT1196383E (ru)
SK (1) SK285611B6 (ru)
UA (1) UA72768C2 (ru)
WO (1) WO2001002360A1 (ru)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100354806B1 (ko) * 2000-06-21 2002-10-05 한국유나이티드제약 주식회사 암로디핀 베실레이트의 신규 중간체 및 그의 제조방법
ATE454890T1 (de) 2001-07-06 2010-01-15 Lek Pharmaceuticals Verfahren zur herstellung hochreines amlodipinbenzolsulfonat
US6680334B2 (en) 2001-08-28 2004-01-20 Pfizer Inc Crystalline material
AR037565A1 (es) * 2001-11-21 2004-11-17 Synthon Bv Formas de sales de amlodipina y procedimientos para prepararlas.
KR100496436B1 (ko) * 2002-07-30 2005-06-20 씨제이 주식회사 암로디핀의 유기산염
KR100462304B1 (ko) * 2002-07-30 2004-12-17 씨제이 주식회사 암로디핀의 유기산염
KR100467669B1 (ko) * 2002-08-21 2005-01-24 씨제이 주식회사 암로디핀의 유기산염
US6784297B2 (en) 2002-09-04 2004-08-31 Kopran Limited Process for the preparation of anti-ischemic and anti-hypertensive drug amlodipine besylate
JP2008013489A (ja) * 2006-07-06 2008-01-24 Ohara Yakuhin Kogyo Kk ベシル酸アムロジピン含有錠剤
EP1975167A1 (en) 2007-03-30 2008-10-01 Esteve Quimica, S.A. Acetone solvate of phthaloyl amlodipine
CN101812014B (zh) * 2010-04-28 2011-08-24 王明 一种苯磺酸氨氯地平化合物及其制法
CN102993083A (zh) * 2012-12-21 2013-03-27 王学军 一种苯磺酸氨氯地平的制备方法
CN104262237A (zh) * 2014-09-28 2015-01-07 常州瑞明药业有限公司 氨氯地平自由碱的合成方法
US11452690B1 (en) 2021-01-27 2022-09-27 ECI Pharmaceuticals, LLC Oral liquid compositions comprising amlodipine besylate and methods of using the same

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK161312C (da) * 1982-03-11 1991-12-09 Pfizer Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-aminoalkoxymethyl-4-phenyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyreestere eller syreadditionssalte deraf samt phthalimidoderivater til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden
GB8608335D0 (en) 1986-04-04 1986-05-08 Pfizer Ltd Pharmaceutically acceptable salts
SI9200344B (sl) * 1992-11-26 1998-06-30 Lek, Postopek za pripravo amlodipin benzensulfonata
HU221810B1 (hu) * 1997-08-12 2003-01-28 EGIS Gyógyszergyár Rt. Eljárás amlodipin-bezilát előállítására és az eljárás intermedierjei
DE19738943B4 (de) 1997-09-05 2008-01-03 Siemens Ag Verfahren und Einrichtung zur Bestimmung von Eigenschaften eines Stahls

Also Published As

Publication number Publication date
WO2001002360A1 (en) 2001-01-11
NO20020029L (no) 2002-03-05
UA72768C2 (en) 2005-04-15
EE05398B1 (et) 2011-04-15
MXPA01013407A (es) 2003-09-04
DE69922417T2 (de) 2005-12-01
NO321714B1 (no) 2006-06-26
EP1196383A1 (en) 2002-04-17
SK22002A3 (en) 2002-05-09
ATE283841T1 (de) 2004-12-15
BG65657B1 (bg) 2009-05-29
BG106164A (en) 2002-07-31
HK1044151B (zh) 2004-09-10
DE69922417D1 (de) 2005-01-05
AU777565B2 (en) 2004-10-21
SK285611B6 (sk) 2007-04-05
NO20020029D0 (no) 2002-01-04
EE200100686A (et) 2003-04-15
CN1352634A (zh) 2002-06-05
CA2376540A1 (en) 2001-01-11
CZ20014690A3 (cs) 2002-04-17
PL352493A1 (en) 2003-08-25
ES2234272T3 (es) 2005-06-16
EA200200125A1 (ru) 2002-06-27
HK1044151A1 (en) 2002-10-11
JP3764386B2 (ja) 2006-04-05
NZ517013A (en) 2003-08-29
DK1196383T3 (da) 2005-02-21
PT1196383E (pt) 2005-03-31
US6596874B1 (en) 2003-07-22
CA2376540C (en) 2007-03-13
KR100585442B1 (ko) 2006-06-02
PL194193B1 (pl) 2007-05-31
KR20020022760A (ko) 2002-03-27
AU4923799A (en) 2001-01-22
EP1196383B1 (en) 2004-12-01
CZ300509B6 (cs) 2009-06-03
JP2003503477A (ja) 2003-01-28
CN1141297C (zh) 2004-03-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2010498B1 (en) Synthesis of acylaminoalkenylene amides useful as substance p antagonists
KR100543614B1 (ko) 4-페닐피페리딘 화합물
EP0923554B1 (en) N-benzylpiperidine and tetrahydropyridine derivatives
EP0223403B1 (en) Piperidine derivative, its preparation, and its use as medicament
DK200300345U3 (da) Amlodipinmaleat og farmaceutisk præparat indeholdende amlodipinmaleat
RU2163597C2 (ru) Способ получения соли 3-этил-5-метил-2-(2-аминоэтоксиметил)-4-(2-хлорфенил)-6-метил-1,4-дигидро-3,5-пиридиндикарбоксилата и бензолсульфокислоты (безилата амлодипина)
EA004208B1 (ru) Способ получения амлодипина бензолсульфоната
KR920002295B1 (ko) 프롤리디논 유도체의 제조방법
KR100379058B1 (ko) 디히드로피리딘유도체의제조방법
WO2005023769A1 (en) Process for the preparation of amlodipine salts
KR100374405B1 (ko) 암로디핀 베실레이트의 제조방법
KR100469030B1 (ko) 시사프라이드의 합성방법
KR20060104761A (ko) 레르카니디핀 염산염의 제조 방법
JP3275232B2 (ja) ジヒドロピリジン誘導体の製法
US7153970B2 (en) High purity amlodipine benzenesulfonate and a process for its preparation
JPH08217749A (ja) 塩酸ニカルジピンの新規製造法及び新規合成中間体
EA008141B1 (ru) Способ получения малеата амлодипина

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU