NO321714B1 - Fremgangsmate for fremstilling av amlodipinbenzensulfonat og farmasoytisk preparat omfattende dette, ftalamidinsyrederivat, forbindelse samt fremgangsmate for fremstilling av nye ftalamidinsyrederivater. - Google Patents
Fremgangsmate for fremstilling av amlodipinbenzensulfonat og farmasoytisk preparat omfattende dette, ftalamidinsyrederivat, forbindelse samt fremgangsmate for fremstilling av nye ftalamidinsyrederivater. Download PDFInfo
- Publication number
- NO321714B1 NO321714B1 NO20020029A NO20020029A NO321714B1 NO 321714 B1 NO321714 B1 NO 321714B1 NO 20020029 A NO20020029 A NO 20020029A NO 20020029 A NO20020029 A NO 20020029A NO 321714 B1 NO321714 B1 NO 321714B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methyl
- amlodipine
- acid
- preparation
- general formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 34
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 9
- ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N amlodipine benzenesulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 33
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 12
- CYMRPDYINXWJFU-UHFFFAOYSA-N 2-carbamoylbenzoic acid Chemical class NC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O CYMRPDYINXWJFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 2
- 229910052783 alkali metal Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 229910052784 alkaline earth metal Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 9
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- GVTLFGJNTIRUEG-ZHACJKMWSA-N (e)-n-(3-methoxyphenyl)-3-phenylprop-2-enamide Chemical class COC1=CC=CC(NC(=O)\C=C\C=2C=CC=CC=2)=C1 GVTLFGJNTIRUEG-ZHACJKMWSA-N 0.000 claims description 14
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 14
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 claims description 11
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- -1 2-phthalimidoethoxy Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 5
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 4
- 229910000287 alkaline earth metal oxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 2
- 125000001557 phthalyl group Chemical group C(=O)(O)C1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- WWIWLTSSHDKOKO-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 WWIWLTSSHDKOKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 description 8
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AHHPZGUFLGCZCF-UHFFFAOYSA-N 3-o-ethyl 5-o-methyl 4-(2-chlorophenyl)-2-[2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)ethoxymethyl]-6-methyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl AHHPZGUFLGCZCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960004005 amlodipine besylate Drugs 0.000 description 6
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M tetramethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)C WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 3
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- TZNOWAJJWCGILX-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;3-o-ethyl 5-o-methyl 2-(2-aminoethoxymethyl)-4-(2-chlorophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical class OC(=O)\C=C/C(O)=O.CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl TZNOWAJJWCGILX-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003445 Hantzsch reaction Methods 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GHSBJDZSBNDAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(tritylamino)ethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(NCCO)C1=CC=CC=C1 GHSBJDZSBNDAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZMUXRUTQGTTTH-UHFFFAOYSA-N 4h-pyridin-1-amine Chemical compound NN1C=CCC=C1 JZMUXRUTQGTTTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- WWLOCCUNZXBJFR-UHFFFAOYSA-N azanium;benzenesulfonate Chemical compound [NH4+].[O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 WWLOCCUNZXBJFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000011194 good manufacturing practice Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- RWYUAMAONSKQNH-UHFFFAOYSA-N n-trityl-2-trityloxyethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)NCCOC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RWYUAMAONSKQNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127285 new chemical entity Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/82—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse omfatter en ny fremgangsmåte for fremstilling av amlodipinbenzensulfonat (besylat) med formel
og farmasøytiske preparater inneholdende dette.
Ifølge fremgangsmåten beskrevet i oppfinnelsen fremstilles amlodipinbenzensulfonat ved å omdanne en ny ftalamidinsyre {2-[/2-N-(2-karboksybenzoyl)-aminoetoksy-/metyl]-4-(2-klorfenyl)-3-etoksykarbonyl-5-metoksykarbonyl-6-metyl-l,4-dihydropyridin}-derivat med generell formel
- der X representerer hydrogen eller alkalimetall eller jordalkalimetall eller kvarternær ammonium - med benzensulfonsyre.
Oppfinnelsen omfatter også de nye ftalamidinsyrederivatene med generell formel II - hvori X representerer hydrogen eller alkalimetall eller jordalkalimetall eller kvartemærammonium - per se og fremgangsmåten for fremstilling av dette. Disse forbindelser er nye, endelige nøkkelbestanddeler (forløpere) ved syntesen av amlodipinbenzensulfonat.
Amlodipin {2-[(2-aminoetoksy)]-metyl-4-(2-klorfenyl)-3-etoksykarbonyl-5-metoksykarbonyI-6-metyl-l)4-dihydropyridin}-benzensulforiat er et kalsiumkanal-blokkerende middel med lang virkningstid, som er meget anvendbar for behandling av ischemisk kjertesykdom og hypertensjon.
Amlodipin og salter derav ble omtalt først i europeisk patentsøknad nr. 89167 som en av de krevde, nye 1,4-dihydropyridiner og farmasøytisk akseptable salter derav. Av de ulike salter er maleat beskrevet som å være den særlig foretrukne.
I fremgangsmåten ifølge europeisk patentsøknad nr. 89167 omfatter 1,4-dihydropyridiner amlodipin og salter derav fremstilt som en forløper som kan tilsvare azidoderivater som er omdannet til aminogruppen ved hjelp av reduksjon, for eksempel med trifenylfosfin eller sink og saltsyre eller ved hydrogenering over palladiumkatalysator. Ulempene ved denne fremgangsmåten er det relativt dårlige utbyttet av fremgangsmåten for fremstilling av den tilsvarende azidforløper, videre er manipuleringen av azidforbindelser mindre praktisk på grunn av den velkjente eksplosiviteten til azidstrukturene.
Andre forløper kan være en aminobeskyttet 1,4-dihydropyridin. I disse tilfeller omfatter amino- 1,4-dihydropyridin amlodipin som kan dannes ved fjerning av beskyttelsesgruppen, deretter ble de erholdte 1,4-dihydropyridinbaser omfattende amlodipin isolert i form av en olje og så behandlet med syre.
I tilfelle når beskyttelsesgruppen er benzyl, kan denne fjernes ved hjelp av katalytisk hydrogenering over palladiumkatalysator i et løsningsmiddel som er metanol ved romtemperatur. Når den beskyttende gruppe er 2^2,2-trikloretoksykarbonyl, fjernes denne ved reduksjon med sink i enten maursyre eller eddiksyre.
I tilfelle når beskyttelsesgruppen er ftalolje, kan denne fjernes ved omdanning med et primæramin, slik som metylamin. Ftaloljegruppen kan også fjernes med hydrazinhydrat ved tilbakestrømstemperatur i et løsningsmiddel, slik som etanol. Ftaloljegruppen kan også fjernes med to ekvivalenser av alkalimetallhydroksid, slik som kaliumhydroksid ved romtemperatur, etterfulgt av koking med tilbakestrøm av blandingen med et overskudd av saltsyre eller svovelsyre i tetrahydrofuran og vannoppløsning.
Ulemper med de ovennevnte fremgangsmåter er de relativt dårlige utbytter ved fremgangsmåtene på grunn av de dårlige utbytter av produksjonen av 1,4-dihydropyridinforløpere, hvis fremstilling utføres ved hjelp av Hantzschs syntese av asymmetrisk 1,4-dihydropyridinestere. Det er også tekniske problemer, sikkerhetsproblemer og miljøproblemer forbundet med hver av fremgangsmåtene.
I tilfelle med fjerning av ftaloljegruppen fra ftaloljeamlodipinet, når metylamin anvendes, er utbyttet av det endelige maleatsalt lite (49 %), og det er påkrevet med anvendelse av det skadelige metylamin. Dette reagens er irriterende for øynene og for de respiratoriske organer (se: Merck-Index s. 5944,11. utg., Merck and Co., Rahway, USA, 1989). Når hydrazinhydrat anvendes, blir det endelige amlodipinmaleatsalt dannet med et utbytte på 81 %, hydrazinet er imidlertid klart karsinogent (se: D. Beabei, Sicherheit, Handbuch fur das Labor, s. 136, GIT-Verlag, Darmstadt, 1991). Når alkalimetallhydroksid og saltsyre anvendes, blir det endelige, erholdte amlodipinmaleatsalt beskrevet med et utbytte på 81 %, prosessen kan imidlertid ikke reproduseres når beskrivelsen i eksempel 22, metode C, ble fulgt.
I europeisk patentsøknad nr. 244 944 er amlodipinbesylat, per se i form av en ny kjemisk enhet og farmasøytiske preparater inneholdende det samme, omtalt. Både fremstillingen av amlodipinbesylat ved omdannelse av amlodipinbase og benzensulfonsyre, og at de farmasøytiske preparater inneholdende dette ved blanding av besylatsaltet fra amlodipin med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærer, er også beskrevet og omfattet av oppfinnelsen, ettersom amlodipinbesylat er funnet å være mer fordelaktig sammenlignet med de tidligere beskrevne salter, for eksempel maleatsalt, etc, ettersom de tidligere beskrevne salter ikke var akseptable for farmasøytiske formuleringsformål.
De følgende to fremgangsmåter for fremstilling av amlodipinbesylat ble beskrevet i europeisk patentsøknad nr. 244 944.
I det første tilfellet ble amlodipinbase omdannet med en nesten støkiometrisk mengde av benzensulfonsyre i en metanolsuspensjon og amlodipinbesylatet ble erholdt med et utbytte på 83,8 %. I den andre versjon ble amlodipinbase omdannet med ammoniumbenzensulfonat i metanol, og deretter etter en kort oppvarming under koking ved tilbakestrøm, ble amlodipinbesylatet isolert med et utbytte på 70 %.
I denne patentbeskrivelse ble fremstillingen av utgangsamlodipinbasen ikke beskrevet.
Europeisk patentsøknad nr. 599 220 beskriver en fremgangsmåte for fremstilling av amlodipinbenzensulfonat ved å omdanne en ny trityl-beskyttet amlodipinbase med benzensulfonsyre i et metanolholdig eller et vandig, metanolholdig medium ved en temperatur i området fra 20 °C til koking med tilbakestrømstemperaturen, og så ble amlodipinbenzensulfonsyren isolert og renset.
Selv om målet med den ovenfor nevnte oppfinnelse var å finne en enkel og lett
gjennomførbar måte for å fremskaffe de ønskede amlodipinbenzensulfonat i et høyt utbytte og med stor renhet uten ytterligere fremstilling og isolering av amlodipin i en form av base, slik det var beskrevet i de tidligere nevnte, to europeiske patentsøknader, fremgangsmåtene beskrevet i disse søknader har imidlertid enkelte ulemper. Det vil si at utgangsforbindelsen N-trityl-etanolamin ble fremstilt på en heller komplisert måte som er meget vanskelig å tilpasse for industriell skala. I tillegg kan trityl-alkylering skje både på aminogruppen og hydroksygruppen av etanolamin'et anvendt i begynnelsen, følgelig kan N-trityl, O-trityl og N, O-ditrityl-etanolamin fremstilles samtidig, [se: J.G. Lammer. J. H. van Boom: Recueil Trav. Comm. Nederland, 98(4), 243 (1979)]. På grunn av labiliteten til syren av
tritylgruppen kan ikke Hantzsch-reaksjonen utføres som ønsket. Av varigheten av reaksjonen mellom trityl-beskyttet amlodipinbase og benzensulfonsyre er ganske lang, det vil si at reaksjonsblandingen må omrøres i 13 timer. Produktet erholdes i form av resin, hvorved prosesseringen av denne er ekstremt komplisert og omfatter kontinuerlige ekstraksjoner.
Det er nå uventet funnet at amlodipinbenzensulfonatsalt kan fremstilles direkte uten preparering av amlodipinbase, i motsetning til det som er beskrevet i europeiske patentsøknader nr. 89 167 og 244 944, som beskrevet ovenfor, ved omdanning av en lett preparerbar, ny, stabil og ren krystallinsk ftalamidsyrederivat med generell formel II - hvori X representerer hydrogen eller alkalimetall eller jordalkalimetall eller kvartemær ammonium med benzensulfonsyre i en ett-trinns-syntese.
Mengden benzensulfonsyre er i det minste en støkiometrisk mengde eller et lite overskudd av benzensulfonsyre som tilsettes. Reaksjonstiden er 3 til 4 timer.
De nye ftalamidmsyrederivater med generell formel II - hvori X utgjør hydrogen eller alkalimetall eller jordalkalimetall eller kvarternært ammonium - kan fremstilles selektivt ved å omdanne 4-(2-klorfenyl)-3-etoksykarbonyl-5-metoksykarbonyl-6-metyl-2-(2-ftalimidoetoksy)metyl- 1,4-dihydropyridin med kraftig base. Den således erholdte forbindelse med generell formel II - hvori X representerer alkalimetall eller jordalkalimetall eller kvarternær ammoniumgruppe - kan isoleres uten isolering, dersom ønskelig, kan denne omdannes med en syre for å erholde ftalamidinsyrederivat med generell formel II, hvori X representerer hydrogen.
Utgangsmaterialet for denne fremgangsmåten kan erholdes på vanlig vis ved hjelp av Hantzsch-reaksjon.
Akseptable, kraftige baser kan være alkalimetallhydroksider, for eksempel kaliumhydroksid, natriumhydroksid, litiumhydroksid, etc, eller jordalkalimetalloksider, for eksempel kalsiumoksid, etc, eller hydroksider eller kvartemære ammoniumbaser, for eksempel tetrametylammoniumhydroksid, etc.
Mengden av de kraftige baser er ikke avgjørende, imidlertid er særlig minst én støkiometrisk mengde av kraftig base, eller mer vanlig, et lite overskudd av sterk baser, anbefalt.
For nøytraliseirngstrinnet anvendes støkiometrisk mengde syre avhengig av basen som er påkrevet.
Reaksjonen med en sterk base utføres ved romtemperatur, og nøytraliseirngstrinnet med syre utføres under isavkjøling.
Slik de er definert med de i kravene anførte trekk frembringer fremgangsmåten for fremstilling av amlodipinbenzensulfonat og farmasøytisk prepatat omfattende dette, ftalamidinsyrederivat, forbindelse samt fremgangsmåten for fremstilling av nye ftalamidmsyrederivater ifølge foreliggende oppfinnelse en løsning på problemene angitt ovenfor.
Oppfinnelsen er beskrevet i mer detalj som følger.
Ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen omdannes den nye ftalamidinsyre eller dens basiske salt med generell formel II - hvori X representerer hydrogen eller alkalimetall eller jordalkalimetall eller kvarternært ammonium - med minst én støkiometrisk mengde av den vandige oppløsning av benzensulfonsyre under inert atmosfære, vanligvis under nitrogen eller argon i en blanding av et organisk løsningsmiddel og vann, vanligvis i en 2:1-blanding av vann og acetonitril under oppvarming. Reaksjonstemperaturen er 70 - 80 °C og reaksjonstiden er ca 3 - 4 timer. Amlodipinbenzensulfonat med formel I kan erholdes med godt utbytte (80 - 90 %) og med høy renhet (> 99,5 % ved hjelp av HPLC).
Fordelene med fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse kan oppsummeres som følger. 1. De nye ftalamidtnsyrederiver som er nye nøkkelintermediater i syntesen av amlodipinbenzensulfonat erholdes selektivt og på en ren krystallinsk form. Følgelig fremstilles amlodipinbenzensulfonat også med høy renhet fra det nye, rene, krystallinske ftalamidinsyrederivat. 2. Det generelle utbyttet ved fremgangsmåten for fremstilling av amlodipinbenzensulfonat via de nye ftalamidinsyrederivater er mye høyere enn det ifølge teknikkens stand, ettersom isoleringen av amlodipinbase er unngått 3. Hele arbeidsprosedyren ifølge foreliggende oppfinnelse er betydelig kortere og enklere enn den beskrevet ifølge teknikkens stand. 4. Fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse er lett å applisere på industriell skala. 5. Det faktum at de endelige intermediater ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse erholdes selektivt og isolert på en ren, krystallinsk form er meget fordelaktig for det formål å få god fremstillingspraksis, som er essensielt for en aktiv, farmasøytisk bestanddel. 6. Anvendelsen av hydrazin eller metylamin, som er skadelig for helsen og for miljøet, kan unngås ettersom ingen avbeskyttelse av aminogruppen er nødvendig.
Følgende eksempler illustrerer fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen uten begrensning.
Eksempel 1
Amlodipinbenzensulfonat
2-[/2-N-(2-karboksybenzoyl)-aminoetoksy/me1yl]-4-(2-klorfenyl)-3-etoksykarbonyl-5-metoksykarbonyl-6-metyl-l,4-dihydropyridin (3,9 g) ble suspendert i en blanding av vann (100 ml) og acetonitril (60 ml) under argon ved romtemperatur og benzensulfonsyre (1,2 g) i en oppløsning av vann (20 ml) ble tilsatt suspensjonen.
Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 80 °C i 3 til 4 timer. Så ble løsningsmiddelet fordampet, og produktet ble krystallisert ved avkjøling, deretter filtrert og vasket med vann. Tittelproduktet (3,5 g; 87 %) ble erholdt, som ble rekrystallisert fra en blanding av etylacetat og metanol.
Smeltepunkt: 200 - 204 °C
TLC (kieselgel, Merck 5719), Rf: 0,31 (pyridin/eddiksyre/vann/etylacetat 16/5/9/70).
Eksempel 2
Amlodipinbenzensulfonat
2-[/2-N-(2-karboksybenzoyl)-aminoetoksy/metyl]-4-(2-klorfenyl)-3-etoksykarbonyl-5-metoksykarbonyl-6-metyl-l,4-dihydropyridinnatriumsalt (5,8 g) ble suspendert under argon i en blanding av destillert vann (120 ml) og acetonitril (70 ml), deretter ble benzensulfonsyre (3,5 g) i en oppløsning av destillert vann (20 ml) tilsatt til blandingen. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 til 4 timer ved 70 - 80 °C. Etter fordampning av løsningsmiddelet ble tittelforbindelsen (5,5 g) krystallisert ved avkjøling. Tittelforbindelsen ble rekrystallisert fra etanol for å gi 4,5 g (80 %) av det rensede produkt.
Eksempel 3
2-[/2-N-(2-kaiboksybenzoyl)-aminoetoksy/metyl]-4-(2-klorfenyl)-3-etoksykarbonyl-5-metoksyl(^bonyl-6-metyl-l,4-dihydropyrid^ (formel II, hvori X representerer hydrogen)
a.) Fremstilling med kaliumhydroksid
4-(2-ldorfenyl)-3-etoksykaibonyl-5-metoksykarbonyl-6-metyl-2-[(2-ftalimidoetoksy)-metyl]-1,4-dihydropyridin (10,8 g) ble suspendert i isopropanol (80 ml), deretter ble en oppløsning av kaliumhydroksid (1,6 g) i vann (40 ml) tilsatt til suspensjonen med omrøring ved romtemperatur under nitrogen i 3 til 4 timer. Under isavkjøling ble 1 N saltsyreoppløsning (28 ml) tilsatt og det presipiterte produkt ble filtrert og vasket med vann. Tittelforbindelsen (10,9 g, 98 %) ble erholdt, smeltepunkt: 167-169 °C.
TLC (kieselgel) Rf: 0,29 (benzen/metanol 14/3).
1H NMR-karakterisering
Instrument: Varian UNITYINOVA 500 (500 MHz for 1H): [D6] DMSO som løsningsmiddel, TMS som intem standard; (30 °C).
5: 1,101 (3H. OCH2CH3); 2,22 s (3H, CH3): 3,43-3,48 m (2H, OCH2-CH2NH); 3,50 s (3H, OCH3); 3,56-3,65 M (2H) (2H, OCH2-CH2NH); 3,92-4,10 m (2H) [OCH2CH3]; 4,58 d (1H) og 4,67 d (1H) [-CH20-]; 5,31 s (1H) [CH]; 7,11 td (1H), 7,21 td (1H), 7,26
dd (1H), 7,34 dd (1H), 7,42 dd (1H), 7,51 td (1H), 7,57 td (1H), 7,78 dd (1H) [ArH]; 8,41 t (1H) & 8,43 s (1H) [2 x NH]; 12,90 br s (1H) [COOH].
b. ) Fremstilling med natriumhydroksid
4-(2-klorfenyl)-3-etoksykarbonyl-5-metoksykarbonyl-6-metyl-2-[(2-ftalimidoetoksy)-metyl]- 1,4-dihydropyridin (6,5 g) ble suspendert i isopropanol (20 ml) ved romtemperatur under argon, deretter ble 1 N natriumhydroksidoppløsning tilsatt til suspensjonen. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 til 4 timer. Etter fordampning av isopropanolen ble resten avkjølt på is og 1N saltsyreoppløsning ble tilsatt. Den erholdte tittetforbindelse (6,4 g, 96 %) ble erholdt, smeltepunkt: 165,5 - 166 °C.
c. ) Fremstilling med litiumhydroksid
4-(2-klorfenyl)-3-etoksykarbonyl-5-metoksykarbonyl-6-metyl-2-[(2-ftalimidoeotksy)-metyl]-1,4-dihydropyridin (2,7 g) ble suspendert i isopropanol (20 ml) ved romtemperatur under argon, deretter ble oppløsningen av litiumhydroksid (0,4 g) i vann (20 ml) tilsatt suspensjonen. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 til 3 timer. Etter fordampning av isopropanol ble løsningen avkjølt på is og IN saltsyre-oppløsning ble tilsatt. Tittelforbindelsen (2,6 g, 93 %) ble erholdt, smeltepunkt: 165,5 - 166 °C.
b. ) Fremstilling med kalsiumoksid
4-(2-klorfenyl)-3-etoksykarbonyl-5-metoksylcarbonyl-6-metyl-2-[(2-ftalimidoetoksy)-metyl]- 1,4-dihydropyridin (3,0 g) ble oppløst en blanding av tetrahydrofuran (30 ml) og vann (20 ml) og kalsiumoksid (0,31 g) ble tilsatt blandingen med omrøring. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur, deretter ble den avkjølt på is, og 1N saltsyreoppløsning ble tilsatt. Etter fordampning av tetrahydrofuran ble det krystallinske produkt filtrert og vasket med vann. Tittelforbindelsen (3,0 g, 97 %) ble erholdt, smeltepunkt: 165,5 -166 °C.
c. ) Fremstilling med tetrametylammoniumhydroksid
4-(2-klorfenyl)-3-etoksykarbonyl-5-metoksykarbonyl-6-metyl-2-[(2-ftalimidoetoksy)-metyl]- 1,4-dihydropyridin (3,0 g) ble oppløst i tetrahydrofuran (30 ml) og 25 % tetrametylammoniumhydroksid (4,0 ml) i vann ble tilsalt reaksjonsblandingen, som ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Deretter ble reaksjonsblandingen surgjort med 2 N saltsyreoppløsning (6 ml). Etter fordampning av tetrahydrofuran i vakuum ble resten krystallisert med dietyleter for å gi tittelforbindelsen (3,0 g, 97 %), smeltepunkt: 165-166 °C.
Eksempel 4
2-[/2-N-(2-karboksybenzoyl)-aminoetoksy/m etoksykarbonyl-5-metoksykarbonyl-6-metyl-1,4-d^ydropyridinnatriumsalt
4-(2-klorfenyl)-3-etoksykarbonyl-5-^ ftalimidoetoksy)-metyl]- 1,4-dihydropyridin (6,5 g) ble suspendert i isopropanol (20 ml) ved romtemperatur under argon, deretter ble 1N natriumhydroksidoppløsning (20 ml) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 til 4 timer ved romtemperatur. En ren oppløsning ble dannet. Løsningsmiddelet ble fordampet, og den oljeaktige rest ble krystallisert fra vann, filtrert, vasket med vann for å gi tittelforbindelsen (6,9 g), smeltepunkt: 140 -146 °C.
TLC (kieselgel) Rf: 0,72 (pyridin, eddiksyre, vann, etylacetat 16/5/9/70).
Eksempel 5
Fremstilling av tabletter inneholdende amlodipinbenzensulfonat
Vannfri kalsiumhydrogenfosfat (315 g) og mikrokrystallinsk cellulose (525 g,
90 um) ble kombinert og overført inn i en trommel. Deretter ble amlodipinbenzensulfonat (70 g) og mikrokrystallinsk cellulose (187,5 g, 50 um) kombinert og ført gjennom en sil inn i trommelen inneholdende den ovenfor nevnte pulverblanding. Den anvendte sil i foregående trinn ble renset med mikrokrystallinsk cellulose (525 g, 90 nm). Vannfri kalsiumhydrogenfosfat (315 g) ble tilsatt blandingen, og hele blandingen ble blandet i 10 minutter. Deretter ble natriumstivelsesglykolat (40 g) tilsatt til blandingen etterfulgt av blanding i 6 minutter. Til slutt ble magnesiumstearat (20 g) tilsatt, og den resulterende blanding ble blandet i 3 minutter. Pulverblandingen ble så presset til tabletter ved hjelp av vanlige fremgangsmåter.
Foreliggende fremgangsmåte ble anvendt for å fremstille tabletter inneholdende ulike konsentrasjoner av amlodipinbenzensulfonatsalt.
Claims (10)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av amlodipinbenzensulfonat med formel
karakterisert ved at den omfatter omdanning med nytt ftalamidinsyrederivat med generell formel
hvori X representerer hydrogen eller alkalimetall eller jordalkalimetall eller kvarternært ammonium - med benzensulfonsyre.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at ftalamidinsyrederivatet med generell formel II - hvori X er som definert i krav 1 - omdannes med minst én støkiometrisk mengde eller med et lite overskudd av benzensulfonsyre.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 og 2,
karakterisert ved at reaksjonen ble utført i et inert løsningsmiddel ved en forhøyet temperatur.
4. Ftalamidinsyrederivat,
karakterisert ved at det har generell formel - hvori X representerer hydrogen eller alkalimetall eller jordalkalimetall eller kvarternært ammounium.
5. Forbindelse,
karakterisert ved at den omfatter 2-[/2-N-(2-karboksybenzoyl)-ammoetoksy/metyl]-4-(2-klorfenyl)-3-etoksykarbonyl-5-metoksyka^ dihydropyridin.
6. Fremgangsmåte for fremstilling av nye ftalamidinsyrederivater med generell formel II - hvori X representerer hydrogen eller alkalimetall eller jordalkalimetall eller kvarternært ammounium -
karakterisert ved at den omfatter omdanning av 4-(2-klorfenyl)-3-etoksykarbonyl-5-metoksykarbonyl-6-metyl-2-[(2-ftalimidoetoksy)-metyl-l,4-dihydropyridin med en kraftig base, dersom dette er ønskelig, omdanning av den erholdte forbindelse med generell formel II - hvori X representerer alkalimetall eller jordalkalimetall eller kvarternært ammounium - med eller uten isolering med en syre.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 6,
karakterisert ved at den sterke base er alkalimetallhydroksid, jordalkalimetalloksid eller hydroksid, eller kvarternær ammoniumbase.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 6 og 7,
karakterisert ved at den kraftige base anvendes i en mengde som er minst et støkiometrisk eller et lite overskudd, og dersom det er ønskelig, nøytraliseres med en støkiometrisk mengde syre.
9. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 6 til 8, karakterisert ved at reaksjonen med den kraftige base utføres ved romtemperatur, og reaksjonen med syre utføres under isavkjøling.
10. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 6 til 9,
karakterisert ved at den anvendes for å fremstille amlodipinbenzensulfonat.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/HU1999/000050 WO2001002360A1 (en) | 1999-07-05 | 1999-07-05 | Process for preparing amlodipine benzenesulphonate |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20020029D0 NO20020029D0 (no) | 2002-01-04 |
| NO20020029L NO20020029L (no) | 2002-03-05 |
| NO321714B1 true NO321714B1 (no) | 2006-06-26 |
Family
ID=10991279
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20020029A NO321714B1 (no) | 1999-07-05 | 2002-01-04 | Fremgangsmate for fremstilling av amlodipinbenzensulfonat og farmasoytisk preparat omfattende dette, ftalamidinsyrederivat, forbindelse samt fremgangsmate for fremstilling av nye ftalamidinsyrederivater. |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6596874B1 (no) |
| EP (1) | EP1196383B1 (no) |
| JP (1) | JP3764386B2 (no) |
| KR (1) | KR100585442B1 (no) |
| CN (1) | CN1141297C (no) |
| AT (1) | ATE283841T1 (no) |
| AU (1) | AU777565B2 (no) |
| BG (1) | BG65657B1 (no) |
| CA (1) | CA2376540C (no) |
| CZ (1) | CZ300509B6 (no) |
| DE (1) | DE69922417T2 (no) |
| DK (1) | DK1196383T3 (no) |
| EA (1) | EA004208B1 (no) |
| EE (1) | EE05398B1 (no) |
| ES (1) | ES2234272T3 (no) |
| HK (1) | HK1044151B (no) |
| MX (1) | MXPA01013407A (no) |
| NO (1) | NO321714B1 (no) |
| NZ (1) | NZ517013A (no) |
| PL (1) | PL194193B1 (no) |
| PT (1) | PT1196383E (no) |
| SK (1) | SK285611B6 (no) |
| UA (1) | UA72768C2 (no) |
| WO (1) | WO2001002360A1 (no) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100354806B1 (ko) * | 2000-06-21 | 2002-10-05 | 한국유나이티드제약 주식회사 | 암로디핀 베실레이트의 신규 중간체 및 그의 제조방법 |
| ATE454890T1 (de) | 2001-07-06 | 2010-01-15 | Lek Pharmaceuticals | Verfahren zur herstellung hochreines amlodipinbenzolsulfonat |
| US6680334B2 (en) | 2001-08-28 | 2004-01-20 | Pfizer Inc | Crystalline material |
| AR037565A1 (es) * | 2001-11-21 | 2004-11-17 | Synthon Bv | Formas de sales de amlodipina y procedimientos para prepararlas. |
| KR100496436B1 (ko) * | 2002-07-30 | 2005-06-20 | 씨제이 주식회사 | 암로디핀의 유기산염 |
| KR100462304B1 (ko) * | 2002-07-30 | 2004-12-17 | 씨제이 주식회사 | 암로디핀의 유기산염 |
| KR100467669B1 (ko) * | 2002-08-21 | 2005-01-24 | 씨제이 주식회사 | 암로디핀의 유기산염 |
| US6784297B2 (en) | 2002-09-04 | 2004-08-31 | Kopran Limited | Process for the preparation of anti-ischemic and anti-hypertensive drug amlodipine besylate |
| JP2008013489A (ja) * | 2006-07-06 | 2008-01-24 | Ohara Yakuhin Kogyo Kk | ベシル酸アムロジピン含有錠剤 |
| EP1975167A1 (en) | 2007-03-30 | 2008-10-01 | Esteve Quimica, S.A. | Acetone solvate of phthaloyl amlodipine |
| CN101812014B (zh) * | 2010-04-28 | 2011-08-24 | 王明 | 一种苯磺酸氨氯地平化合物及其制法 |
| CN102993083A (zh) * | 2012-12-21 | 2013-03-27 | 王学军 | 一种苯磺酸氨氯地平的制备方法 |
| CN104262237A (zh) * | 2014-09-28 | 2015-01-07 | 常州瑞明药业有限公司 | 氨氯地平自由碱的合成方法 |
| US11452690B1 (en) | 2021-01-27 | 2022-09-27 | ECI Pharmaceuticals, LLC | Oral liquid compositions comprising amlodipine besylate and methods of using the same |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK161312C (da) * | 1982-03-11 | 1991-12-09 | Pfizer | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-aminoalkoxymethyl-4-phenyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyreestere eller syreadditionssalte deraf samt phthalimidoderivater til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden |
| GB8608335D0 (en) | 1986-04-04 | 1986-05-08 | Pfizer Ltd | Pharmaceutically acceptable salts |
| SI9200344B (sl) * | 1992-11-26 | 1998-06-30 | Lek, | Postopek za pripravo amlodipin benzensulfonata |
| HU221810B1 (hu) * | 1997-08-12 | 2003-01-28 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Eljárás amlodipin-bezilát előállítására és az eljárás intermedierjei |
| DE19738943B4 (de) | 1997-09-05 | 2008-01-03 | Siemens Ag | Verfahren und Einrichtung zur Bestimmung von Eigenschaften eines Stahls |
-
1999
- 1999-05-07 UA UA2002020897A patent/UA72768C2/uk unknown
- 1999-07-05 CN CNB998167746A patent/CN1141297C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-05 WO PCT/HU1999/000050 patent/WO2001002360A1/en active IP Right Grant
- 1999-07-05 DK DK99933061T patent/DK1196383T3/da active
- 1999-07-05 CZ CZ20014690A patent/CZ300509B6/cs unknown
- 1999-07-05 PT PT99933061T patent/PT1196383E/pt unknown
- 1999-07-05 EP EP99933061A patent/EP1196383B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-05 JP JP2001507800A patent/JP3764386B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-05 ES ES99933061T patent/ES2234272T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-05 PL PL99352493A patent/PL194193B1/pl unknown
- 1999-07-05 US US10/019,424 patent/US6596874B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-05 AU AU49237/99A patent/AU777565B2/en not_active Expired
- 1999-07-05 EE EEP200100686A patent/EE05398B1/xx unknown
- 1999-07-05 KR KR1020027000052A patent/KR100585442B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-07-05 MX MXPA01013407A patent/MXPA01013407A/es not_active IP Right Cessation
- 1999-07-05 DE DE69922417T patent/DE69922417T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-05 SK SK2-2002A patent/SK285611B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-07-05 EA EA200200125A patent/EA004208B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-07-05 CA CA002376540A patent/CA2376540C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-05 AT AT99933061T patent/ATE283841T1/de active
- 1999-07-05 NZ NZ517013A patent/NZ517013A/en not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-12-03 BG BG106164A patent/BG65657B1/bg unknown
-
2002
- 2002-01-04 NO NO20020029A patent/NO321714B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-08-06 HK HK02105733.9A patent/HK1044151B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4721723A (en) | Anti-depressant crystalline paroxetine hydrochloride hemihydrate | |
| NO321714B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av amlodipinbenzensulfonat og farmasoytisk preparat omfattende dette, ftalamidinsyrederivat, forbindelse samt fremgangsmate for fremstilling av nye ftalamidinsyrederivater. | |
| IL193071A (en) | Esters of carboxylic acid cyclopropyl acid and derivatives | |
| CA2350956C (en) | New crystals of celecoxib | |
| NO151876B (no) | Fremgangsmaate og anordning for foring av dyr | |
| US5354760A (en) | Crystalline Tiagabine monohydrate, its preparation and use | |
| SK283422B6 (sk) | Spôsob prípravy 3-etyl-5-metyl-2-(2-aminoetoxymetyl)-4-(2- chlórfenyl)-6-metyl-1,4-dihydro-3,5-pyridíndikarboxylátovej soli benzénsulfónovej kyseliny a medziprodukty na jej prípravu | |
| KR100794955B1 (ko) | 트란스-4-아미노-1-시클로헥산카르복실산 유도체의 제조방법 | |
| UA75353C2 (en) | N-[2-hydroxy-3-(1-piperidinyl)propoxy]piridine-1-oxide-3-carboxamidine and a method for transformation thereof into pharmaceutically effective compounds | |
| EP1789412B1 (en) | Crystalline alfuzosin base | |
| AU2001278094B2 (en) | Novel crystalline forms of 4-[4-[4-(hydroxydiphenylmethyl)-1-piperindinyl]-1-hydroxybutyl]-alpha, alpha-dimethylbenzene acetic acid and its hydrochloride | |
| AU2001278094A1 (en) | Novel crystalline forms of 4-[4-[4-(hydroxydiphenylmethyl)-1-piperindinyl]-1-hydroxybutyl]-alpha, alpha-dimethylbenzene acetic acid and its hydrochloride | |
| US20040077683A1 (en) | Novel crystalline forms of 4-[4-[4-(hydroxydiphenylmethyl)-1- piperidinyl]-1-hydroxybutyl]-$g(a)-dimethylbenzene acetic acid and its hydrochloride | |
| WO2005023769A1 (en) | Process for the preparation of amlodipine salts | |
| KR100469030B1 (ko) | 시사프라이드의 합성방법 | |
| US7153970B2 (en) | High purity amlodipine benzenesulfonate and a process for its preparation | |
| CA2094164A1 (en) | Arylpiperidine derivative, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing it | |
| SI21233A (sl) | Kristalni hidratni obliki amlodipin benzensulfonata visoke čistote, postopki za njuno pripravo in uporaba | |
| KR20000063287A (ko) | 암로디핀 베실레이트의 제조방법 | |
| WO2007131759A1 (en) | A process for the preparation of amlodipine benzenesulfonate | |
| JPS63196574A (ja) | １，３−オキサゾリジン−２−オン誘導体の製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |