CZ20014690A3

CZ20014690A3 - Způsob přípravy amlodipinbenzensulfonátu

Info

Publication number: CZ20014690A3
Application number: CZ20014690A
Authority: CZ
Inventors: János Fischer; Katalin Szöke; László Dobay; Sándor Lévai
Original assignee: Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt.
Priority date: 1999-07-05
Filing date: 1999-07-05
Publication date: 2002-04-17
Also published as: WO2001002360A1; NO20020029L; UA72768C2; EE05398B1; MXPA01013407A; DE69922417T2; NO321714B1; EP1196383A1; SK22002A3; ATE283841T1; BG65657B1; BG106164A; HK1044151B; DE69922417D1; AU777565B2; SK285611B6; NO20020029D0; EE200100686A; CN1352634A; CA2376540A1

Description

ZPŮSOB PŘÍPRAVY AMLODIPIN-BENZENSULFONÁTU

Oblast techniky

Předložený vynález se týká nového způsobu přípravy amlodipin-benzensulfonátu (besylátu) obecného vzorce (I)

CH₃OOC\^k_/COOC₂H5

CH ^Nch_{3 h}

2—o—ch₂—-ch₂-nh₃ so₃ (I) .

a farmaceutických přípravků obsahujících tuto sloučeninu.

Dosavadní stav techniky

Podle způsobu uvedeného v předloženém vynálezu se amlodipin-benzensulfonát připraví reakcí nového derivátu ftalamové kyseliny {2-[/2-7V-(2-karboxybenzoyl)aminoethoxy/-methyl]-4-(2-chlorfenyl)-3-ethoxykarbonyl-5-methoxykarbonyl-6methyl-1,4-dihydropyridin} obecného vzorce (II)

ve kterém X znamená atom vodíku nebo alkalický kov nebo kov alkalických zemin nebo kvartemí amonium, s benzensulfonovou kyselinou.

Vynález se týká nových derivátů ftalamové kyseliny obecného vzorce (II), ve kterých X znamená atom vodíku nebo alkalický kov nebo kov alkalických zemin nebo kvartemí amonium, a způsobu jejich přípravy. Tyto sloučeniny jsou nové, klíčové meziprodukty (prekurzory) při syntéze amlodipin-benzensulfonátu.

Vynález se také týká způsobu přípravy farmaceutického přípravku obsahujícího amlodipin-benzensulfonát připravený způsobem podle předloženého vynálezu.

Benzensulfonát amlodipinu {2-[(2-aminoethoxy)]-methyl-4-(2-chlorfenyl)-3ethoxykarbonyl-5-methoxykarbonyl-6-methyl-l,4-dihydropyridin} je agens blokující kanál vápníku s dlouhou dobou účinku. Tato látka je velmi účinná při ošetření ischemické nemoci srdeční a hypertenzi.

Amlodipin a jeho soli byly publikovány v evropské přihlášce vynálezu č. 89167 jako jeden z nárokovaných, nových 1,4-dihydropyridinů a jeho farmaceuticky přijatelných solí. Z různých solí byl jako jeho zejména výhodná sůl uveden maleát.

Ve způsobu podle evropské přihlášky vynálezu č. 89167 jsou 1,4-dihydropyridiny, včetně amlodipinu a jeho solí, připraveny z prekurzorů, které mohou být odpovídající azidoderiváty konvertované na aminoskupinu redukcí, např. trifenylfosfinem nebo zinkem a chlorovodíkovou kyselinou nebo hydrogenací na palladiovém katalyzátoru. Nevýhodou tohoto způsobuje relativně nízký výtěžek odpovídajících azidových prekurzorů a navíc manipulace s azidovými sloučeninami není tak výhodná v důsledku jejich dobře známé výbušnosti.

Dalším prekurzorem může být 1,4-dihydropyridin schráněnou aminoskupinou. V těchto případech může být 1,4-dihydropyridin s aminoskupinou, včetně amlodipinu, získán odstraněním chránící skupiny a získaná 1,4-dihydropyridinová báze, včetně amlodipinu, izolována ve formě oleje a podrobena reakci s kyselinou.

V případech, kdy chránící skupinou je benzyl, dochází k odstranění této skupiny katalytickou hydrogenací na palladiovém katalyzátoru v rozpouštědle, např. methanolu, při pokojové teplotě. V případech, kdy chránící skupinou je 2,2,2-trichlorethoxykarbonyl, dochází k odstranění této skupiny redukcí se zinkem v mravenčí nebo octové kyselině.

V případech, kdy chránící skupinou je ftaloyl, dochází k odstranění této skupiny reakcí s primárním aminem, např. methylaminem. Ftaloylová skupina může být odstraněna také hydrátem hydrazinu při refluxu v rozpouštědle, např. ethanolu. Ftaloylová skupina může být také odstraněna dvěma ekvivalenty hydroxidu alkalického kovu, např. hydroxidu draselného, při pokojové teplotě a následně refluxem směsi s přebytkem kyseliny chlorovodíkové nebo sírové v roztoku tetrahydrofuranu a vody.

Nevýhodou výše uvedených způsobů jsou jejich relativně nízké výtěžky v důsledku nízkých výtěžků při přípravě prekurzorů 1,4-dihydropyridinu, která se provádí Hantzschovou syntézou asymetrických esterů 1,4-dihydropyridinu. Kromě výše zmíněných nevýhod jsou jejich další slabou stránkou technické, bezpečnostní a environmentální problémy.

A to v případě odstranění ftaloylové skupiny z ftaloylamlodipinu, kdy je používán methylamin, je výtěžek konečné maleátové soli nízký (49%) a musí se používat škodlivý methylamin, který dráždí oči a dýchací orgány (viz Merck-Index p. 5944, 11. Ed., Merck a Co., Rahway, USA, 1989). Pokud je používán hydrát hydrazinu, činí výtěžek konečné maleátové soli amlodipinu 81%, nicméně hydrazin je karcinogenní (viz D. Beabei, Sicherheit, Handbuch fur das Labor, p. 136, GIT-Verlag Darmstadt, 1991). Pokud je používán hydroxid alkalického kovu a chlorovodíková kyselina, činí výtěžek konečné maleátové soli amlodipinu 81%, nicméně způsob, pokud se postupuje podle příkladu 22, způsob C, nemůže být reprodukován.

V popisu evropského patentu č. 244 944 je amlodipin-besylát jako nová chemická látka a farmaceutický přípravek, který ho obsahuje, nárokován. Jak přípravy amlodipinbesylátu reakcí amlodipinové báze a benzensulfonové kyseliny, tak i farmaceutické přípravky, které ho obsahují, smícháním besylátové soli amlodipinu s farmaceuticky přijatelným ředícím roztokem nebo nosičem jsou také již publikovány a nárokovány, poněvadž bylo zjištěno, že amlodipin-besylát je výhodnější sůl než dosud známé jiné soli amlodipinu, např. maleátová sůl, atd. Dosud publikované soli nebyly přijatelné pro farmaceutické účely.

Následující dva způsoby přípravy amlodipin-besylátu byly popsány v popisu evropského patentu č. 244 944.

V prvním případě se amlodipinová báze nechala reagovat s téměř stechiometrickým množstvím benzensulfonové kyseliny v methanolové suspenzi. Výtěžek amlodipinbesylátu činil 83,8%. V druhém případě se amlodipinová báze nechala reagovat s amonium-benzensulfonátem v methanolu, pak po krátkém zahřívání při refluxu se amlodipin-besylát izoloval. Výtěžek činil 70%.

V této přihlášce vynálezu není popisována příprava výchozí amlodipinové báze.

Evropský patent č. 599 220 popisuje způsob přípravy amlodipin-benzensulfonátu reakcí nové amlodipinové báze chráněné tritylem s benzensulfonovou kyselinou v methanolovém nebo vodně-methanolovém roztoku při teplotě v rozmezí 20 °C až refluxu. Poté následuje izolace a čištění amlodipin-benzensulfonové kyseliny.

I když cílem předloženého vynálezu bylo nalézt jednoduchý a snadno proveditelný způsob, kterým by bylo možno připravit požadovaný amlodipin-benzensulfonát ve vysokém výtěžku a čistotě bez dodatečných příprav a izolace amlodipinu ve formě báze jako v dosavadních výše uvedených dvou popisech evropských patentů, má způsob uvedený v předloženém vynálezu, bohužel, také některé nevýhody. Jmenovitě výchozí jY-trityl-ethanolamin se připravuje poněkud komplikovaným způsobem, který je dosti těžko proveditelný v průmyslovém měřítku. Kromě alkylace tritylem může také proběhnout tritylace aminoskupiny a hydroxyskupiny výchozího ethanolaminu, tzn. vznikne 77-trity 1-, O-trityl- a 7V,(9-ditrityl-ethanolamin (viz J. G. Lammer, J. H. van Boom: Recueil Trav. Comm. Pays-Bas, 98 (4), 243 (1979)). Tritylová skupina je velmi citlivá na kyselé prostředí a v důsledku toho neproběhne Hantzschova reakce požadovaným způsobem. Průběh reakce mezi amlodipinovou bází chráněnou tritylem a benzensulfonovou kyselinou trvá poněkud dlouho, tzn. reakční směs se musí míchat po dobu 13 hodin. Produkt je získán ve formě pryskyřice, přičemž jeho zpracování, včetně kontinuálních extrakcí, je nesmírně komplikované.

Nyní bylo nečekaně zjištěno, že benzensulfonátová sůl amlodipinu může být připravena přímo bez přípravy amlodipinové báze, což je v rozporu s popsaným způsobem ve výše uvedené evropské přihlášce vynálezu č. 89167 a 244944, reakcí snadno dostupného, nového, stabilního, čistého a krystalického derivátu ftalamové kyseliny obecného vzorce (II), ve kterém X znamená atom vodíku nebo alkalický kov nebo kov alkalické zeminy nebo kvartémí amonium, s benzensulfonovou kyselinou v jednokrokové syntéze.

Množství používané benzensulfonové kyseliny je alespoň stechiometrické množství nebo její malý přebytek. Reakční doba se pohybuje kolem 3 až 4 hodin.

Nové deriváty ftalamové kyseliny obecného vzorce (II), ve kterém X znamená atom vodíku nebo alkalický kov nebo kov alkalické zeminy nebo kvartémí amonium, mohou být selektivně připraveny reakcí 4-(2-chlorfenyl)-3-ethoxykarbonyl-5-methoxykarbonyl-6methyl-2-(2-ftalimidoethoxy)methyl-l,4-dihydropyridinu se silnou bází. Takto vzniklá sloučenina obecného vzorce (II), ve kterém X znamená alkalický kov nebo kov alkalické zeminy nebo kvartémí amonium, může být podle potřeby izolována nebo neizolována a následně podrobena reakci s kyselinou za vzniku derivátu ftalamové kyseliny obecného vzorce (II), ve kterém X znamená atom vodíku.

Výchozí látka tohoto způsobu může být obecně připravena Hantzschovou reakcí.

Přijatelné silné báze mohou být hydroxidy alkalických kovů, např. hydroxid draselný, hydroxid sodný, hydroxid lithný, atd., nebo oxidy kovů alkalických zemin, např. oxid vápenatý, atd., nebo hydroxidy nebo kvartémí amoniové báze, např. hydroxid tetramethylamonný, atd.

Množství silné báze není rozhodující, nicméně z praktického hlediska je potřeba alespoň stechiometrické množství silné báze, nebo lépe, mírný přebytek silné báze.

Pro neutralizaci je třeba stechiometrického množství kyseliny vztažené na aplikovanou bázi.

Reakce se silnou bází se provádí při pokojové teplotě a neutralizace během chlazení ledem.

Dále je předložený vynález detailněji vysvětlen.

Ve způsobu podle předloženého vynálezu se nová ftalamová kyselina nebo její bazická sůl obecného vzorce (II), ve kterém X znamená atom vodíku nebo alkalický kov nebo kov alkalické zeminy nebo kvartémí amonium, nechá reagovat s alespoň stechiometrickým množství vodného roztoku benzensulfonové kyseliny za inertní atmosféry, běžně pod dusíkovou nebo argonovou atmosférou, ve směsi organického rozpouštědla a vody při zahřívání, běžně směs vody a acetonitrilu (2:1). Reakční teplota se pohybuje kolem 70-80 °C a doba reakce kolem 3 až 4 hodin. Amlodipin-benzensulfonát obecného vzorce (I) může být připraven v dobrém výtěžku (80-90%) a ve vysoké čistotě (> 99,5% měřeno HPLC).

Výhody způsobu podle předloženého vynálezu jsou:

1. Nové deriváty Halamové kyseliny jako nové, klíčové meziprodukty při syntéze amlodipin-benzensulfonátu jsou připraveny selektivně a v čisté krystalické formě. Tudíž amlodipin-benzensulfonát je připraven také ve vysoké čistotě z nového čistého krystalického derivátu Halamové kyseliny.

2. Celkový výtěžek způsobu přípravy amlodipin-benzensulfonátu přes nové deriváty Halamové kyseliny je mnohem vyšší než podle způsobů z dosavadních techniky, poněvadž se lze vyhnout izolaci amlodipinové báze.

3. Celkové zpracování podle předloženého vynálezu je výrazně jednodušší a kratší než podle způsobů z dosavadního stavu techniky.

4. Způsob podle předloženého vynálezu je snadno proveditelný v průmyslovém měřítku.

5. Fakt, že konečné meziprodukty způsobu podle předloženého vynálezu jsou získány selektivně a izolovány v čisté krystalické formě je velmi důležitý z pohledu výrobního procesu a podstatný při výrobě farmaceutického přípravku.

6. Lze se vyhnout použití hydrazinu nebo methylaminu, které jsou velmi škodlivé zdraví a prostředí, jelikož odstranění chránící skupiny z aminoskupiny není potřeba.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Amlodipin-benzensulfonát

2-[/2-7V-(2-karboxy-benzoyl)-aminoethoxy/methyl]-4-(2-chlorfenyl)-3ethoxykarbonyl-5-methoxykarbonyl-6-methyl-l,4-dihydropyridin (3,9 g) se suspenduje ve směsi vody (100 ml) a acetonitrilu (60 ml) pod atmosférou argonu při pokojové teplotě a do suspenze se přidá benzensulfonová kyselina (1,2 g) v roztoku vody (20 ml). Reakční směs se míchá při teplotě 80 °C po dobu 3 až 4 hodin, pak se rozpouštědlo odpaří a produkt se krystalizuje ochlazením, filtruje a promyje vodou. Rekrystalizací ze směsi ethylacetátu a methanolu se získá požadovaný produkt (3,5 g; 87 %).

Teplota tání: 200-204°C.

TLC (Kieselgel, Merck 5719), Rf = 0,31 (pyridin/octová kyselina/voda/ethylacetát 16/5/9/70).

Příklad 2

Amlodipin-benzensulfonát

Sodná sůl 2-[/2-yV-(2-karboxy-benzoyl)-aminoethoxy/methyl]-4-(2-chlorfenyl)-3ethoxykarbonyl-5-methoxykarbonyl-6-methyl-l,4-dihydropyridinu (5,8 g) se suspenduje pod atmosférou argonu ve směsi destilované vody (120 ml) a acetonitrilu (70 ml), pak se do směsi přidá benzensulfonová kyselina (3,5 g) v roztoku destilované vody (20 ml). Reakční směs se míchá po dobu 3 až 4 hodin při teplotě 70-80 °C. Po odpaření rozpouštědla se požadovaná sloučenina (5,5 g) krystalizuje ochlazením. Požadovaná sloučenina se rekrystalizuje z ethanolu, čímž se získá 4,5 g (80 %) čištěného produktu.

Příklad 3

2-[/2-7V-(2-karboxy-benzoyl)-aminoethoxy/methyl]-4-(2-chlorfenyl)-3-ethoxy-karbonyl-5methoxykarbonyl-6-methyl-l,4-dihydropyridin (obecný vzorec (II), ve kterém X znamená atom vodíku)

a) Příprava s hydroxidem draselným

4-(2-Chlorfenyl)-3-ethoxykarbonyl-5-methoxykarbonyl-6-methyl-2-[(2-ftalimidoethoxy)-methyl]-l,4-dihydropyridin (10,8 g) se suspenduje v izopropanolu (80 ml), pak se roztok hydroxidu draselného (1,6 g) ve vodě (40 ml) přidá při pokojové teplotě do suspenze pod atmosférou dusíku a směs se míchá po dobu 3 až 4 hodin. Poté za chlazení ledem se přidá IN roztok kyseliny chlorovodíkové (28 ml) a precipitovaný produkt se filtruje a promyje vodou, čímž se získá požadovaná sloučenina (10,9 g, 98 %).

Teplota tání: 167-169 °C.

TLC (Kieselgel) Rf = 0,29 (benzemmethanol (14:3)).

*H NMR bylo měřeno na přístroji Varian Unityinova 500 (500 MHz pro ’H); [D6] DMSO jako rozpouštědlo a TMS jako vnitřní standard; (30 °C).

δ: 1,10 t (3H, OCH2CH3); 2,22 s (3H, CH₃): 3, 43-3,48 m (2H, OCH₂-CH₂NH); 3,50 s (3H, OCH₃); 3, 56-3,65 m (2H) (2H, OCH₂-CH₂NH); 3,92-4,10 m (2H) [OCH₂CH₃], 4,58 d (1H) a 4,67 d (1H) [-CH₂O-]; 5,31 s (1H) [CH] : 7,11 td (1H), 7, 21 td (1H), 7,26 dd (1H), 7, 34 dd (1H), 7,42 dd (1H), 7,51 td (1H), 7,57 td (1H), 7, 78 dd (1H) [ArH] ; 8,41 t (1H) & 8,43 s (1H) [2 x NH] ; 12,90 br s (1H) [COOH],

b) Příprava s hydroxidem sodným

4-(2-Chlorfenyl)-3-ethoxykarbonyl-5-methoxykarbonyl-6-methyl-2-[(2ftalimidoethoxy)-methyl]-l,4-dihydropyridin (6,5 g) se suspenduje v izopropanolu (20 ml) při pokojové teplotě pod atmosférou argonu, pak se 1N roztok hydroxidu sodného přidá do suspenze a reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 3 až 4 hodin. Po odpaření izopropanolu se zbytek ochladí v ledové lázni a přidá se 1N roztok kyseliny chlorovodíkové, čímž se získá požadovaná sloučenina (6,4 g, 96 %).

Teplota tání: 165,5-166 °C.

c) Příprava s hydroxidem lithným

4-(2-Chlorfenyl)-3-ethoxykarbonyl-5-methoxykarbonyl-6-methyl-2-[(2-ftalimidoethoxy)-methyl]-l,4-dihydropyridin (2,7 g) se suspenduje v izopropanolu (20 ml) při pokojové teplotě pod atmosférou argonu, pak se do suspenze přidá roztok hydroxidu lithného (0,4 g) ve vodě (20 ml) a reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 2 až 3 hodin. Po odpaření izopropanolu se směs ochladí v ledové lázni a přidá se 1N roztok kyseliny chlorovodíkové, čímž se získá požadovaná sloučenina (2,6 g, 93 %).

Teplota tání: 165,5-166°C.

d) Příprava s oxidem vápenatým

4-(2-Chlorfenyl)-3-ethoxykarbonyl-5-methoxykarbonyl-6-methyl-2-[(2-ftalimidoethoxy)-methyl]-l,4-dihydropyridin (3,0 g) se rozpustí ve směsi tetrahydrofuranu (30 ml) a vody (20 ml) a za míchání se do směsi přidá oxid vápenatý (0,31 g). Reakční směs se míchá po dobu 1 hodiny při pokojové teplotě, pak se ochladí v ledové lázni a přidá se 1N roztok kyseliny chlorovodíkové. Po odpaření tetrahydrofuranu se krystalický produkt filtruje a promyje vodou, čímž se získá požadovaná sloučenina (3,0 g, 97 %).

Teplota tání: 165,5-166 °C.

e) Příprava s hydroxidem tetramethylamonným

4-(2-Chlorfenyl)-3-ethoxykarbonyl-5-methoxykarbonyl-6-methyl-2-[(2-ftalimidoethoxy)-methyl]-l,4-dihydropyridinu (3, 0 g) se rozpustí v tetrahydrofuranu (30 ml) a do reakční směsi se přidá 25 % roztok hydroxidu tetramethylamoného (4,0 ml) ve vodě. Směs se míchá po dobu 1 hodiny při pokojové teplotě, pak se reakční směs okyselí 2N roztokem • » »·· · * · · kyseliny chlorovodíkové (6 ml). Po odpaření tetrahydrofuranu za vakua se zbytek krystalizuje diethyletherem, čímž se získá požadovaná sloučenina (3,0 g, 97%).

Teplota tání: 165-166°C.

Příklad 4

Sodná sůl 2-[/2-ů/-(2-karboxy-benzoyl)-aminoethoxy/methyl]-4-(2-chlorfenyl)-3-ethoxykarbonyl-5-methoxykarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridinu

4-(2-Chlorfenyl)-3-ethoxykarbonyl-5-methoxykarbonyl-6-methyl-2-[(2-ftalimidoethoxy)-methyl]-l,4-dihydropyridinu (6,5 g) se suspenduje v izopropanolu (20 ml) při pokojové teplotě pod atmosférou argonu, pak se přidá IN roztok hydroxidu sodného (20 ml). Reakční směs se míchá po dobu 3 až 4 hodin při pokojové teplotě za vzniku čirého roztoku. Rozpouštědlo se odpaří a olejovitý zbytek se krystalizuje z vody, filtruje, promyje vodou, čímž se získá požadovaná sloučenina (6,9 g).

Teplota tání: 140-146 °C.

TLC (Kieselgel) Rf = 0,72 (pyridin/octová kyselina/voda/ethylacetát 16/5/9/70).

Příklad 5

Výroba tablet obsahujících amlodipin-benzensulfonát

Bezvodý hydrogenfosfát vápenatý (3,5 g) a mikrokrystalická celulosa (525 g, 90 pm) se spojí a vloží do válce, pak se amlodipin-benzensulfonát (70 g) a mikrokrystalická celulosa (187,5 g, 50 pm) spojí a nechají procházet přes síto do válce obsahujícího výše uvedenou směs ve formě prášku. Síto se promyje mikrokrystalickou celulosou (525 g, 90 pm). Do směsi se přidá bezvodý hydrogenfosfát vápenatý (315 g) a celá směs se míchá po dobu 10 minut. Pak se do směsi přidá škrobový glykolát sodný (40 g) a směs se míchá po dobu 6 minut. Nakonec se přidá stearát hořečnatý (20 g) a výsledná směs se míchá po dobu 3 minut. Prášková směs se pak lisuje do tablet standardními způsoby.

Tato metoda byla používána k vytvoření tablet obsahujících různé koncentrace amlodipin-benzensulfonátu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob přípravy amlodipin-benzensulfonátu obecného vzorce (I) 'Cl

CHaOOCxJx^COOCoH _CH^ _ „n₂ v-CH₂-CH2-NH3 SO₃ (I) vyznačující se tím, že nechá reagovat nový derivát ftalamové kyseliny obecného vzorce (Π)

CH₃OOC\P. T iT ^C1 ^COOCSHs 0 ''CH,—0—CH,—CH₂- -NH—é- -// ch_{3 h} . (Π) čoox

ve kterém X znamená atom vodíku nebo alkalický kov nebo kov alkalických zemin nebo kvartémí amonium, s benzensulfonovou kyselinou.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že derivát ftalamové kysliny obecného vzorce (II), ve kterém X má význam uvedený v nároku 1, se nechá reagovat s alespoň stechiometrickým množstvím nebo s malým přebytkem benzensulfonové kyseliny.
3. Způsob podle nároků 1 a 2, vyznačující se tím, že reakce se provádí v inertním rozpouštědle při zvýšené teplotě.

» · ·
4. Způsob přípravy farmaceutického přípravku, vyznačující se tím, že se smíchá amlodipin-benzensulfonátu připravený podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 s farmaceuticky přijatelným rozpouštědlem(y) a/nebo nosičem(y).
5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky (a) sloučení první poloviny bezvodého hydrogenfosfátu vápenatého s první polovinou mikrokrystalické celulosy (90 pm);

(b) třídění sloučeného amlodipin-benzensulfonátu s mikrokrystalickou celulosou na sítech (50 pm);

(c) navrstvení směsi podle kroku (b) na směs podle kroku (a);

(d) třídění na sítech a navrstvení druhé poloviny mikrokrystalické celulosy (90 pm);

(e) navrstvení a míchání druhé poloviny bezvodého hydrogenfosfátu vápenatého;

(f) míchání se škrobovým glykolátem sodným;

(g) míchání se stearátem hořečnatým; a (h) lisování do tablet.
6. Derivát ftalamové kyseliny obecného vzorce (II)

íl Ί ^C1 CH₃OOC-^ _XCOOC₂H₃ |T ⁰ r~ ^CH₂—0—CH₂—CH₂—NH— ch₃ H čoox . (II)

ve kterém X znamená atom vodíku nebo alkalický kov nebo kov alkalických zemin nebo kvartémí amonium.
7. 2-[/2-/V-(2-karboxy-benzoyl)-aminoethoxy/methyl]-4-(2-chlorfenyl)-3ethoxykarbonyl-5-methoxykarbonyl-6-methyl-l,4-dihydropyridin.
8. Způsob přípravy nových derivátů ftalamové kyseliny obecného vzorce (II), ve kterém znamená atom vodíku nebo alkalický kov nebo kov alkalických zemin nebo kvartem! amonium, vyznačující se tím, že se nechá reagovat 4-(2-chlorfenyl)-3ethoxykarbonyl-5-methoxykarbonyl-6-methyl-2-(2-ftalimidoethoxy)methyl-l,4dihydropyridin se silnou bází a vzniklá sloučenina obecného vzorce (II), ve kterém X znamená alkalický kov nebo kov alkalických zemin nebo kvartémí amonium, se popřípadě, po předchozí izolaci nebo bez izolace, nechá reagovat s kyselinou.
9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že silná báze je hydroxid alkalického kovu, oxid kovu alkalických zemin nebo hydroxid, nebo kvartem! amoniová báze.
10. Způsob podle nároků 8 a 9, vyznačující se tím, že silná báze je používána v množství alespoň stechiometrickém nebo v mírném přebytku a podle potřeby je provedena neutralizace stechiometrickým množstvím kyseliny.
11. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 8 až 10, vyznačující se tím, že reakce silnou bází je provedena při pokojové teplotě a reakce s kyselinou je provedena za chlazení ledem.
12. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 8 až 11, vyznačující se tím, že je používán k přípravě amlodipin-benzensulfonátu.