CZ20003446A3 - Pyridazinonová hydrochloridová sloučenina a způsob její přípravy - Google Patents
Pyridazinonová hydrochloridová sloučenina a způsob její přípravy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20003446A3 CZ20003446A3 CZ20003446A CZ20003446A CZ20003446A3 CZ 20003446 A3 CZ20003446 A3 CZ 20003446A3 CZ 20003446 A CZ20003446 A CZ 20003446A CZ 20003446 A CZ20003446 A CZ 20003446A CZ 20003446 A3 CZ20003446 A3 CZ 20003446A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- hydrochloride
- pyridazinone
- compound
- solvent
- alcohol
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- -1 Pyridazinone hydrochloride compound Chemical class 0.000 title claims description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 62
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 41
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims abstract description 14
- QYWHYLNYDQJLNO-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-[2-(4-benzylpiperazin-1-yl)-2-oxoethoxy]-4-methoxyphenyl]methylamino]-5-chloro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C1=C(OCC(=O)N2CCN(CC=3C=CC=CC=3)CC2)C(OC)=CC=C1CNC=1C=NNC(=O)C=1Cl QYWHYLNYDQJLNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 21
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical group CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical group OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CYKUALPDCJDKRZ-UHFFFAOYSA-N Cl.C1=C(OCC(=O)N2CCN(CC=3C=CC=CC=3)CC2)C(OC)=CC=C1CNC=1C=NNC(=O)C=1Cl Chemical compound Cl.C1=C(OCC(=O)N2CCN(CC=3C=CC=CC=3)CC2)C(OC)=CC=C1CNC=1C=NNC(=O)C=1Cl CYKUALPDCJDKRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 abstract description 20
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 abstract description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 15
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 11
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 11
- AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridazin-6-one Chemical compound OC1=CC=CN=N1 AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 7
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 3
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 3
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 3
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 3
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- JNLBRMDGJDSLLQ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridazin-6-one;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1C=CC=NN1 JNLBRMDGJDSLLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical compound CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFHSCWDSSRKSHE-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-[2-(4-benzylpiperazin-1-yl)-2-oxoethoxy]-4-methoxyphenyl]methylamino]pyridazin-3-one Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCN(CC1)C(=O)COC=1C=C(CNN2N=CC=CC2=O)C=CC=1OC XFHSCWDSSRKSHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QHINGMKCFZZLOR-UHFFFAOYSA-N ClC=1C(NN=CC1NCC1=CC(=C(C=C1)OC)OCC(=O)N1CCN(CC1)OCC1=CC=CC=C1)=O Chemical compound ClC=1C(NN=CC1NCC1=CC(=C(C=C1)OC)OCC(=O)N1CCN(CC1)OCC1=CC=CC=C1)=O QHINGMKCFZZLOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCHPKWUIAASXPV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;methanol Chemical compound OC.CC(O)=O ZCHPKWUIAASXPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 229940100691 oral capsule Drugs 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 238000001144 powder X-ray diffraction data Methods 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Předkládané řešení se týká 3/2 hydrochloridu 4-chlor-5-[3-(4-
benzylpiperazin-1 -yl)karbonylmethoxy-4-
methoxybenzylamino]-3(2H)-pyridazinonu) a rovněž se týká
způsobu přípravy 3/2 hydrochloridu 4-chlor-5-[3-(4-
benzylpiperazin-1 -yl)karbonylmethoxy-4-
methoxybenzylamino]-3(2H)-pyridazinon, který zahrnuje
krystalizaci v rozpouštědle alkoholového typu nebo ve
směsném rozpouštědle typu alkohol-ester v přítomnosti
chlorovodíku a vody.
Description
Pyridazinonová hydrochloridová sloučenina a způsob její přípravy
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká 3/2-hydrochloridu pyridazinonová sloučeniny mající bronchodilatační účinnost, protialergickou účinnost a/nebo protidestičkovou účinnost a způsob její přípravy.
Dosavadní stav techniky
Pyridazinonová sloučenina vzorce 1, tj. 4-chlor-5-[3-(4-benzylpiperazin-1 yl)karbonylmethoxy-4-methoxybenzylamino]-3(2H)-pyridazinon je popsána ve WO95/01343, publikované 12. ledna 1995 a v JP-A-8-041033, publikované 13. února 1966 a je sloučenina, která je užitečná jako farmaceutický produkt mající bronchodilatační účinnost, protialergickou účinnost a/nebo protidestičkovou účinnost.
Shora uvedené publikace popisují hydrochlorid piridazononové sloučeniny 1 a způsob její přípravy a 2-hydrochlorid (viz referenční příklad 1) získaný shora uvedeným způsobem přípravy má vynikající farmaceutický účinek. Avšak 2hydrochlorid je velmi hygroskopický a snadno se rozkládá a rychle se rozkládá v methanolovém rozpouštědle. 2-Hydrochlorid je nestabilní a proto není vhodný jako výchozí materiál pro farmaceutický produkt.
Podstata vynálezu
Aby byly vyřešeny shora uvedené problémy, vynálezci předkládaného vynálezu provedli intenzivní studie a zjistili, že pyridazinonová sloučenina 1 tvoří 3/2hydrochloridovou formu 2 vedle 2-hydrochloridové formy. Dále, jak vyplývá z následujícího zkušebního příkladu 1, vynálezci předkládaného vynálezu objevili, že * · · • · t • · · · • · • · · · · pyridazinonová sloučenina 1 ve formě 3/2-hydrochloridu 2 má vynikající vlastnosti pokud se týče hygroskopičnosti a stability.
Dále, sloučenina 1 a její 3/2-hydrochlorid 2 byly porovnány s ohledem na biologickou dynamiku u psů. Výsledkem bylo zjištění, že ve srovnání se sloučeninou 1 má 3/2-hydrochlorid 5,4 krát vyšší maximální koncentraci v krvi (Cmax) aje 2,3 krát výhodnější s ohledem na oblast pod křivkou (AUC) čas-koncentrace v krvi (0-oo). Tak bylo prokázáno, že 3/2-hydrochlorid je vynikající jako výchozí materiál pro farmaceutický produkt ve srovnání se sloučeninou 1.
Výsledek: (10 mg/kg orálního podání v kapsli)
Tabulka 1
Sloučenina Cmax (ng/ml)
AUC (0-oo) ng/ml.hod)
249,7 844,3
1349,0 1998,3
Dále bylo nalezeno, že 3/2 hydrochlorid vykazuje farmaceutický účinek, který je ekvivalentní farmaceutickému účinku 2-hydrochloridu a bylo tak potvrzeno, 3/2hydrochlorid má uspokojivou použitelnost jako výchozí materiál pro farmaceutický produkt. Předkládaný vynález byl dovršen na základě shora uvedených zjištění.
Na druhé straně, jak vyplývá z referenčního příkladu 3, byl nalezen způsob přípravy 1-hydrochloridu. Ačkoliv se tato sloučenina obtížně rozkládá, má vysokou hygroskopičnost a její krystal snadno získá elektrostatický náboj a tato sloučenina má slabou rozpustnost a na světle se zbarvuje. S ohledem na tyto fyzikální vlastnosti
není tato sloučenina vhodná jako výchozí materiál pro farmaceutický produkt. Ještě dále, podle práškové difrakční rentgenové analýzy bylo zjištěno, že 3/2-hydrochlorid není směsí 2-hydrochloridu a 1-hydrochloridu (viz testovací příklad 2 a obrázek 1, ukazující data práškové rentgenové difrakce).
Předkládaný vynález se týká 3/2-hydrochloridu 2 pyridazinonové sloučeniny 1 a způsobu jeho přípravy.
Způsob přípravy 3/2 hydrochloridu 2 zahrnuje následující rysy.
(1) Způsob charakterizovaný krystalizaci pyridazinonové sloučeniny 1 v rozpouštědle alkoholového typu nebo ve směsném rozpouštědle typu alkohol-ester v přítomnosti chlorovodíku a vody.
(2) Způsob charakterizovaný krystalizaci 2-hydrochloridu pyridazinonové sloučeniny 1 v rozpouštědle alkoholového typu nebo ve směsném rozpouštědle typu alkohol-ester v přítomnosti chlorovodíku a vody.
(3) Způsob charakterizovaný krystalizaci 1-hydrochloridu pyridazinonové sloučeniny 1 v rozpouštědle alkoholového typu nebo ve směsném rozpouštědle typu alkohol-ester v přítomnosti chlorovodíku a vody.
(4) Způsob podle shora uvedeného způsobu 1, 2 nebo 3, kde rozpouštědlo alkoholového typu je methanol nebo ethanol.
(5) Způsob podle shora uvedeného způsobu 1, 2 nebo 3, kde směsné rozpouštědlo typu alkohol-ester je směsné rozpouštědlo methanol-ethylacetát.
(6) Způsob podle shora uvedeného způsobu 1,2 nebo 3, kde směsné rozpouštědlo typu alkohol-ester je směsné rozpouštědlo éthanol-ethylacetát.
Dále bude popsán podrobněji způsob přípravy sloučenin podle vynálezu.
2-Hydrochloridová pyridazinonové sloučenina 1 získaná z třísložkového rozpouštědlového systému chloroform-methanol-diethylether popsaná ve WO95/01343 a JP-A-8-041033 se může také získat z dvousložkového rozpouštědlového systému acetát-methanol jak je uvedeno v referenčním příkladu 2. V tomto případě se přidá chlorovodík ve formě methanolového roztoku, ale pokud je nahrazen roztokem 35% kyselinou chlorovodíkovou zředěnou methanolem, získá se 3/2-hydrochlorid (sloučenina podle předkládaného vynálezu), jak je uvedeno v příkladu 1. Tak přítomnost vody hraje důležitou úlohu. Při těchto podmínkách, dokonce když se přidá 2-hydrochlorid jako očkovací krystal, získaný krystal tvoří 3/2 hydrochlorid. Jak je konkrétně ukázáno v příkladech, 3/2 hydrochlorid může být získán dokonce i při podmínkách krystalizace měnících se v širokém rozsahu a tato • · skutečnost prokazuje, že 3/2 hydrochlorid není jednoduchou směsí 2-hydrochloridu a 1-hydrochloridu.
Sloučenina 1, použitá jako výchozí materiál ve způsobu přípravy podle vynálezu může být 2-hydrochlorid, 1-hydrochlorid nebo ostatní soli.
Příklady rozpouštědel použitelných v předkládaném vynálezu, s ohledem na přípravu výchozího materiálu pro farmaceutický produkt, zahrnují ethylacetát-ethanol v příkladu 2 a ethanol samotný v příkladu 3, ale tato rozpouštědla nejsou však specificky omezena a mohou být použita další rozpouštědla alkoholového nebo esterového typu. Příklady rozpouštědla alkoholového typu zahrnují methanol, propanol, isopropanol, ethylenglykol nebo podobně a příklad rozpouštědla esterového typu zahrnují methylacetát, isopropylacetát, ethylpropionát nebo podobně.
Množství použitého rozpouštědla není specificky omezeno, avšak pokud je množství rozpouštědla menší, je zde tendence, že čas potřebný ke krystalizaci se sníží. Pokud je však množství rozpouštědla menší než 1,5 násobek hmotnosti sloučeniny, stává se míchání obtížným a způsobuje problém během produkce hmoty.
Je nezbytné, aby množství chlorovodíku bylo alespoň 2 molový násobek množství (chlorovodíku) vůči sloučenině 1, ale vyšší hranice množství není specificky omezena. Avšak pokud vezmeme v úvahu ekonomické podmínky, účinnost pracovního postupu a nebezpečí hydrolýzy sloučeniny, potom množství chlorovodíku je obvykle v rozmezí 2 molovém násobku až 8 molovém násobku, výhodně v 2,5 molovém násobku až 4 molovém násobku. Chlorovodík se může použít ve formě 35% roztoku chlorovodíkové kyseliny. Jak bylo uvedeno shora, voda v kyselině chlorovodíkové hraje při pracovním postupu podle vynálezu důležitou úlohu.
Za účelem získání 3/2 hydrochloridu je množství vody výhodně v rozsahu 0,17 a 1 násobku hmotnosti 4-chlor-5-[3-(4-benzylpiperazin-1-yl)karbonylmethoxy-4methoxybenzylamino]-3(2H)-pyridazinonu použitém jako výchozí materiál. Optimální množství vody se liší v závislosti na druhu a množství použitého rozpouštědla, konkrétně je nejvhodnější 0,5 násobné množství v případě směsného rozpouštědla ethanol-acetátového typu. V následujících příkladech se použije 35% kyselina chlorovodíková, která je komerčně dostupná jako koncentrovaná kyselina chlorovodíková, ale použití kyseliny chlorovodíkové není nezbytné.
Jak je popsáno v následujících příkladech, pro krystalizaci je požadována relativně dlouhá doba. Proto není výhodnou podmínkou vysoká krystalizační teplota • · jako v případě hydrolýzy sloučeniny po přidání kyseliny chlorovodíkové. Na druhé straně, pokud je teplota příliš nízká, tvoří se olejovitý materiál a krystalizace je narušena. Podle toho se krystalizace výhodně provádí při teplotě od -20 °C do 40 °C, výhodněji od 0 °C do 20 °C.
Rovněž je výhodné použít za účelem snížení krystalizace očkovací krystal. Stručný popis výkresu:
Obrázek 1 ukazuje data práškové rentgenové difrakční analýzy a ilustruje, že 3/2-hydrochlorid není jednoduchou směsí 1-hydrochloridu a 2-hydrochloridu.
A: 2-hydrochlorid B: 1-hydrochlorid
C: ekvivalentní množství směsi 1-hydrochloridu a 2-hydrochloridu D: 3/2-hydrochlorid
Příklady provedení vynálezu
Příklady (referenční příklady, preparační příklady a testovací příklady)
Dále bude předkládaný vynález popsán podrobněji příklady (referenční příklady, preparační příklady a testovací příklady), aleje třeba vzít v úvahu, že předkládaný vynález není omezen těmito příklady. V příkladech se použije zárodečný krystal, který je stejná sloučenina jako předmětná sloučenina. Rovněž 2-hydrochlorid, 3/2 hydrochlorid a 1-hydrochlorid byly stanoveny titrací chloridového iontu s dusičnanem stříbrným.
Testovací příklad 1
Hygroskopický test 2-hydrochloridu a 3/2-hydrochloridu při podmínkách 25 °C a 75% RH
Roztok upravující vlhkost se připraví za použití nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a roztok takto připravený se vloží do humidistatu a při 25 °C se upraví podmínky teplota-vlhkost. Potom se připraví testovací vzorky navážením jednotlivě 0,4 g 2-hydrochloridu a 0,2 g 3/2 hydrochloridu a testovací vzorky se podrobí hygroskopickému testu při shora upravených podmínkách teplota-vlhkost za • v ·
• · · · · · • · · · a · · účelem stanovení obsahu vody a obsahu rozloženého materiálu jako časový úsek a porovná se hygroskopičnost a stabilita testovaných vzorků.
Výsledky (změny v obsahu vody a rozloženého materiálu jako časový úsek) hygroskopického testu jsou uvedeny v následující tabulce 2.
Tabulka 2
2-Hydrochlorid | 3/2-hydrochlorid | |||
Čas | Obsah vody (%) | Zvýšený obsah rozloženého materiálu (%) | Obsah vody (%) | Zvýšený obsah rozloženého materiálu (%) |
0 | 0,93 | - | 2,03 | - |
1 | 4,17 | 0,08 | 2,42 | 0,06 |
24 | 5,60 | 1,75 | 2,34 | 0,17 |
48 | 9,45 | 11,78 | 2,57 | 0,18 |
Testovací příklad 2
Za účelem prokázání, že 3/2-hydrochlorid není směs 2-hydrochloridu a 1hydrochloridu byla každá sloučenina podrobena práškové rentgenové difrakční analýze a porovnána s rentgenovým difraktogramem každého krystalu.
Způsob měření se provedl následovně.
1-Hydrochlorid, 3/2 hydrochlorid a 2-hydrochlorid byly jednotlivě podrobeny práškové rentgenové difrakční analýze. Dále se podrobí rentgenové difrakční analýze fyzikálně smísený vzorek připravený smícháním 1-hydrochloridu a 2hydrochloridu v ekvivalentním množství stejným způsobem jako shora a porovná se s rentgenovým difraktogramem každého krystalu každé sloučeniny. Výsledkem toho je prokázání, že práškový rentgenový difraktogram 3/2-chloridu je jasně odlišný od fyzikálně smíšeného vzorku 1-hydrochloridu a 2-hydrochloridu a je zcela evidentní, že 3/2 hydrochlorid není jednoduchou směsí 1-hydrochloridu a 2-hydrochloridu.
Referenční příklad 1 • · ·
2-Hydrochlorid (krystalizace trojsložkovým systémem chloroform-methanoldiethylether)
2-Hydrochlorid 4-chlor-5-[3-(4-benzylpiperazin-1-yl)karbonylmethoxy-4methoxybenzylamino]-3(2H)-pyridazinonu
75,0 g 4-chlor-5-[3-(4-benzylpiperazin-1-yl)karbonylmethoxy-4methoxybenzylamino]-3(2H)-pyridazinonu se přidá k 300 ml chloroformu a směs se zahřívá k rozpuštění. Potom se přidá k takto získanému roztoku 300 ml ethanolu a 50 g 34,5% hmotn./hmotn. kyseliny chlorovodíkové v ethanolu. Ke vzniklému roztoku se přidá 100 ml chloroformu a 500 ml diethyletheru a směs se míchá jednu noc při teplotě místnosti. Získaná sraženina se odfiltruje a suší se při 60 °C po dobu 5 hodin za sníženého tlaku a získá se 77,8 g bílého prášku předmětné sloučeniny.
Teplota tání: 178,3 až 182,4 °C.
Referenční příklad 2
2-Hydrochlorid (krystalizace dvousložkovým systémem ethylacetát-methanol)
2,60 g 4-chlor-5-[3-(4-benzylpiperazin-1-yl)karbonylmethoxy-4methoxybenzylamino]-3(2H)-pyridazinonu se přidá k 6,51 g methanolu a 2,60 g ethylacetátu a směs se zahřívá při vnitřní teplotě 45 °C aby se rozpustila. Potom se k takto získanému roztoku přidá 7,30 g 10% (hmotn./hmotn.) kyseliny chlorovodíkové v methanolu. Vzniklá směs se postupně ochladí na 35 °C a přidá se zárodečný krystal aby došlo ke krystalizací. K tomuto roztoku se přidá 8,95 g ethylacetátu a vzniklá směs se nechá stárnout při teplotě místnosti po dobu 1,5 hodiny a za chlazení ledem 2 hodiny. Získaná sraženina se odfiltruje a suší při 60 °C po dobu 2 hodin za sníženého tlaku a získá se 2,41 g bílého prášku předmětné sloučeniny. Teplota tání: 178,3 až 182,4 °C.
Referenční příklad 3
1-Hydrochlorid
2,14 g 4-chlor-5-[3-(4-benzylpiperazin-1-yl)karbonylmethoxy-4methoxybenzylamino]-3(2H-pyridazinonu se přidá k 10,67 g methanolu, 4 mol/kg roztoku kyseliny chlorovodíkové v methanolu a 15,20 g ethylacetátu a směs se zahřívá k rozpuštění. Vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti 5 hodin a získaná sraženina se odfiltruje a suší se při 60 °C po dobu 2 hodin a získá se 2,41 g bílého prášku předmětné sloučeniny. Použitý 4 mol/kg roztok kyseliny chlorovodíkové v methanolu se připraví ze 41,7 g 35% vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a
58,3 g methanolu.
Teplota tání: 191,6 až 196,2 °C.
Příklad 1
3/2 Hydrochlorid (krystalizace dvousložkovým systémem ethylacetát-methanol)
6,42 g 4-chlor-5-[3-(4-benzyloxypiperazin-1 -yl)karbonylmethoxy-4methoxybenzylamino]-3(2H)-pyridazinonu se přidá k 15,21 g methanolu a směs se udržuje při 15 °C. Ke vzniklé směsi se přidají 3 g 4 mol/kg roztoku kyseliny chlorovodíkové v methanolu a směs se míchá. Potom se přidá ke vzniklé směsi 6,0 g roztoku 4 mol/kg kyseliny chlorovodíkové v methanolu a 1,11 g vody a krystaly se úplně rozpustí. Po potvrzení, že došlo k rozpuštění krystalů se přidá 130 mg zárodečného krystalu a po dobu 1,5 hodiny dochází ke krystalizaci. Po krystalizaci se přidá k reakční směsi během 1 hodiny po kapkách 77,13 g ethylacetátu. Po skončení přidávání se směs ochladí na 5 °C na 30 minut a dále se ochladí na 0 °C na 1,5 hodiny. Získané krystaly se odfiltrují a promyjí 9 g roztoku směsi methanolu a ethylacetátu a potom se suší za sníženého tlaku a získá se 6,42 g bílých krystalů 3/2 hydrochloridu pyridazinonové sloučeniny mající vzorec 2. Použitý 4 mol/kg roztok kyseliny chlorovodíkové v methanolu se připraví ze 41,7 g 35% vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a 58,3 g methanolu.
Teplota tání: 167,6 až 172,0 °C.
Příklad 2
3/2 Hydrochlorid (krystalizace dvousložkovým systémem ethylacetát-ethanol) ·· « • ··· • « · · » · · ··* ·· ·«
4,3 g ethanolu, 1,08 g vody a 2,15 g 4-chlor-5-[3-(4-benzylpiperazin-1yl)karbonylmethoxy-4-methoxybenzylamino]-3(2H)-pyridazinonu se udržuje při teplotě 30 °C a přidá se 1,0 g 4 mol/kg roztoku kyseliny chlorovodíkové v ethanolu a výsledná směs se míchá dokud se nerozpustí. Teplota tohoto roztoku se upraví na 15 °C a přidá se 2,0 g 4 mol/kg roztoku kyseliny chlorovodíkové v ethanolu a 40 mg zárodečných krystalů a roztok se nechá po dobu 5 hodin krystalizovat. Po krystalizaci se přidá po kapkách během 1 hodiny 21,5 g ethylacetátu. Po skončení přikapávání se směs ochladí na 5 °C po dobu 30 minut a dále na 0 °C po dobu 1,5 hodiny. Získané krystaly se odfiltrují a promyjí malým množstvím směsi ethanolu a ethylacetátu a suší se za sníženého tlaku a získá se 2,04 g bílých krystalů 3/2hydrochloridu pyridazinonové sloučeniny mající vzorec 2. Použitý 4 mol/kg roztok kyseliny chlorovodíkové v methanolu se připraví ze 41,7 g 35% vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a 58,3 g methanolu.
Teplota tání: 167,6 až 172,0 °C.
Pokusy prováděné za podmínek jak je uvedeno v následující tabulce 3 jsou ilustrovány jako příklady. Sloučenina 1 se použije jako výchozí materiál. Množství rozpouštědla je vyjádřeno násobky hmotnosti výchozího materiálu a množství chlorovodíku je vyjádřeno moly na výchozí materiál a množství zárodečných krystalů je vyjádřeno hmotnostními procenty výchozího materiálu.
Tabulka
Výtěžek (%) | o o cn | m ·> CN cn | ·» Γ- Γ' | 04 cn | cn *. H cn | cn rd cn | cn ·. co co | LO s στ o- | CN * cn Γ | O S cd cn | o «· m cn | m CN cn | Lf) » O- cn | cn ·« in cn | 00 H cn | •ď cn | cn cn | ΓΩ 04 cn | 04 Lf) cn | oo 00 | i—t cn | |
Přidané rozpouštědlo | '> ω Í8 >N $0 O c 5 | O rd | O t—{ | o T“1 | r- | O ,—| | o τ-Ί | Γ | o vd | o <d | o id | Γ- | o rd | |||||||||
x: - O | tu o 4-> w | XJ w o u | XJ ω o o | XJ ω o u | XJ W O υ | XJ ω o υ | ||||||||||||||||
jQ v O '0 Q ΐ | 3 u | 04 ·« rd | Lf) | Kfl id | Lf) | 04 | in * v—1 | Tji td | Lf) cn | in | Lf) • (*) | Lf) 04 | LO 04 | LO | C- | tn | in ♦ | cn | 00 | |||
Zárodečný krystal (hmotn. %) | 04 | 04 | 04 | O T—'I | 04 | CN | ||||||||||||||||
Chlorovodík· (ekvivalent) | m | ID 04 | m | CO rd | 04 | Lf) 04 | m | sC | LO | m | m | |||||||||||
Voda (čas) | Lf) 04 ·« O | Lf) O | Lf) O | Lf) O | Lf) O | tn o | Lf) O | LO O | Lf) o | |||||||||||||
EtOH (čas) | Λ—1 | 04 | 04 | 04 | 04 | o CN | LO 1—I | cn T—1 | Ol OJ | |||||||||||||
Teplota (°C) | Lf) v~1 | O td | Lf) vd | o 03 | o CN | O m | o NC | in rd | Lf) td | 1 t—1 | Lf) rH | |||||||||||
<5 | rd | 04 | O) | 04 | SJ< | ID | LO | 00 | cn | O rd | CN | vd rd | CN <—1 | m r—I | rd | Lf) rd | CN | LO td | { td | 03 r-1 | ||
Položky | «3 ό __ >φ > 17) 3 >N o ,O CL c tí S o | CO +·· O a. Φ H | 2^ o > | c >o ω Ό CO 2 <λ <ó ř N * | cn Ό O > |
Příklad 3
3/2 Hydrochlorid (krystalizace samotným ethanolem)
Směs roztoku 4,3 g ethanolu, 2,0 g 4 mol/kg roztoku kyseliny chlorovodíkové v ethanolu a 1,08 g vody se udržuje při 15 °C a postupně se přidá 2,15 g (4 mmol) 4 chlor-5-[3-(4-benzylpiperazin-1-yl)karbonylmethoxy-4-methoxybenzylamino]-3(2H)pyridazinonu a směs se rozpustí. Potom se přidá ke vzniklému roztoku 40 mg zárodečných krystalů a při 15 °C se nechá směs krystalovat po dobu 14 hodin. Po krystalizaci se přidá po kapkách během 1 hodiny 21,5 g ethylalkoholu. Po skončení přikapávání se směs ochladí na 5 °C po dobu 30 minut a dále na 0 °C po dobu 1,5 hodiny. Získané krystaly se odfiltrují a promyjí malým množstvím ethanolu a suší se za sníženého tlaku a získá se 1,84 bílých krystalů 3/2-hydrochloridu pyridazinonové sloučeniny mající vzorec 2.
Teplota tání: 167,6 až 172,0 °C.
Průmyslová využitelnost
3/2 Hydrochlorid 4-chlor-5-[3-(4-benzylpiperazin-1 -yl)karbonylmethoxy-4methoxybenzylamino]-3(2H)-pyridazinonu podle předkládaného vynálezu je sloučenina, která má vynikající vlastnosti pokud se týká hygroskopičnosti a stability i je užitečná jako farmaceutický produkt mající bronchodilatační vlastnosti, antialergické vlastnosti a protidestičkové vlastnosti.
Claims (7)
- PATENTOVÉ-Z000 -^CfbNÁROKY1. 3/2 Hydrochlorid 4-chlor-5-[3-(4-benzylpiperazin-1-yl)karbonylmethoxy-4methoxybenzylamino]-3(2H)-pyridazinon.
- 2. Způsob přípravy sloučeniny jak je nárokována v nároku 1,vyznačuj ící se t í m, že zahrnuje krystalizaci 4-chlor-5-[3-(4-benzylpiperazin-1yl)karbonylmethoxy-4-methoxybenzylamino]-3(2H)-pyridazinonu v rozpouštědle alkoholového typu nebo ve směsném rozpouštědle typu alkohol-ester v přítomnosti chlorovodíku a vody.
- 3. Způsob přípravy sloučeniny jak je nárokována v nároku 1,vyznačující se t í m, že zahrnuje krystalizaci 2-hydrochloridu 4-chlor-5-[3-(4-benzylpiperazin-1yl)karbonylmethoxy-4-methoxybenzylamino]-3(2H)-pyridazinonu v rozpouštědle alkoholového typu nebo ve směsném rozpouštědle typu alkohol-ester v přítomnosti chlorovodíku a vody.
- 4. Způsob přípravy sloučeniny jak je nárokována v nároku 1,vyznačující se t í m, že zahrnuje krystalizaci 1-hydrochloridu 4-chlor-5-[3-(4-benzylpiperazin-1yl)karbonylmethoxy-4-methoxybenzylamino]-3(2H)-pyridazinonu v rozpouštědle alkoholového typu nebo ve směsném rozpouštědle typu alkohol-ester v přítomnosti chlorovodíku a vody.
- 5. Způsob podle nároku 2, 3 nebo 4, vyznačující se tím, že rozpouštědlo alkoholového typu je methanol nebo ethanol.
- 6. Způsob podle nároku 2, 3 nebo 4, vyznačující se tím, že rozpouštědlo směsného typu alkohol-ester je směsné rozpouštědlo methanol-ethylacetát.
- 7. Způsob podle nároku 2, 3 nebo 4, vyznačující se tím, že rozpouštědlo směsného typu alkohol-ester je směsné rozpouštědlo ethanol-ethylacetát.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ20003446A CZ20003446A3 (cs) | 1999-03-30 | 1999-03-30 | Pyridazinonová hydrochloridová sloučenina a způsob její přípravy |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ20003446A CZ20003446A3 (cs) | 1999-03-30 | 1999-03-30 | Pyridazinonová hydrochloridová sloučenina a způsob její přípravy |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20003446A3 true CZ20003446A3 (cs) | 2001-03-14 |
Family
ID=5471993
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20003446A CZ20003446A3 (cs) | 1999-03-30 | 1999-03-30 | Pyridazinonová hydrochloridová sloučenina a způsob její přípravy |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CZ (1) | CZ20003446A3 (cs) |
-
1999
- 1999-03-30 CZ CZ20003446A patent/CZ20003446A3/cs unknown
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SK14742000A3 (sk) | Pyridazinónová hydrochloridová zlúčenina a spôsob jej prípravy | |
US4721723A (en) | Anti-depressant crystalline paroxetine hydrochloride hemihydrate | |
US9440959B2 (en) | Process for the preparation of nilotinib | |
EP2970123B1 (en) | Salt of omecamtiv mecarbil and process for preparing salt | |
JP3803292B2 (ja) | チアゾリジンの製造方法 | |
CZ429599A3 (cs) | Sloučeniny 4-fenylpiperidinu | |
JP2013506706A (ja) | エルゴチオネインなどの合成方法 | |
MXPA03003459A (es) | Base venlafaxina cristalina y polimorfos novedosos de clorhidrato de venlafaxina, procesos para su preparacion. | |
SK15082002A3 (sk) | Derivát pyridín-1-oxidu a spôsob jeho transformácie na farmaceuticky účinné zlúčeniny | |
CN110511159B (zh) | 一种盐酸苄丝肼的合成方法 | |
CZ20014690A3 (cs) | Způsob přípravy amlodipinbenzensulfonátu | |
KR101050018B1 (ko) | 니트로구아니딘 유도체의 개량된 제조방법 | |
US20190300484A1 (en) | An improved process for the preparation of regorafenib | |
CZ20003446A3 (cs) | Pyridazinonová hydrochloridová sloučenina a způsob její přípravy | |
EP1742922B1 (en) | Crystalline pyrazole derivative | |
CS207750B2 (en) | Method of making the n'-cyano-n'-alcyl-n-2-/5-methyl-1h-imidazol-4-yl/methyl thicethyl guanidines | |
CN119255852A (zh) | 吡啶酰胺杀真菌剂化合物的结晶形式 | |
WO2005023769A1 (en) | Process for the preparation of amlodipine salts | |
MX2007002939A (es) | Un procedimiento para fabricar compuestos enantiomeros del imidazol. | |
TWI443100B (zh) | 培美曲塞鹽的製法 | |
WO2007069050A2 (en) | Processes for the preparation of alfuzosin | |
US11780824B2 (en) | Process for preparing osimertinib or a salt thereof | |
EP4596542A1 (en) | Novel co-crystal of enavogliflozin | |
HRP20020667A2 (en) | Method for producing heterocyclic compounds | |
SE462913B (sv) | Foerfarande foer framstaellning av aminderivat samt anvaendning daerav foer framstaellning av histamin-h?712-antagonisten ranitidin |