KR100585442B1 - 암로디핀 벤젠설포네이트의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 신규의 하기 화학식 II의 2-[/2-N-(2-카복시벤조일)- 아미노에톡시/메틸]-4-(2-클로로페닐)-3-에톡시-카보닐-5-메톡시카보닐-6-메틸-1,4 -디하이드로피리딘 유도체를 벤젠설폰산과 반응시킴을 특징으로 하는, 하기 화학식 I의 암로디핀 벤젠설포네이트의 신규의 제조 방법에 관한 것이다:
화학식 I
화학식 II
상기 식에서,
X는 수소 또는 알칼리 금속 또는 알칼리 토 금속 또는 4급 암모늄을 나타낸다.
Description
본 발명은 하기 화학식 I의 암로디핀 벤젠설포네이트(베실레이트) 및 이를 함유하는 약학 제제의 신규의 제조 방법에 관한 것이다:
본 발명에 개시된 방법에 따라, 하기 화학식 II의 신규의 프탈아미드산 {2-[2-N-(2-카복시벤조일)-아미노에톡시메틸]-4-(2-클로로페닐)-3-에톡시카보닐-5-메톡시카보닐-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘} 유도체를 벤젠설폰산과 반응시킴으로써 상기 암로디핀 벤젠설포네이트를 제조하였다:
상기 식에서,
X는 수소 또는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 또는 4급 암모늄을 나타낸다.
본 발명은 또한 신규의 화학식 II의 프탈아미드산 유도체(이때 X는 수소 또는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 또는 4급 암모늄을 나타낸다) 자체 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 상기 화합물은 암로디핀 벤젠설포네이트의 합성에서 신규의 최종 핵심 중간체(전구체)이다.
본 발명은 또한 본 발명의 방법에 따라 제조된 암로디핀 벤젠설포네이트를 함유하는 약학 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
암로디핀 {2-[(2-아미노에톡시)]-메틸-4-(2-클로로페닐)-3-에톡시카보닐-5-메톡시카보닐-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘} 벤젠설포네이트는 허혈성 심장 질환과 고혈압의 치료에 매우 유용한, 작용이 오래 지속되는 칼슘 채널 차단제이다.
암로디핀 및 그의 염은 특허청구된 신규의 1,4-디하이드로피리딘 및 그의 약 학적으로 허용가능한 염들 중 하나로서 유럽 특허 명세서 제 89167 호에 처음으로 보고되었다. 상이한 염들 중에서 말리에이트가 특히 바람직한 것으로 개시되어 있다.
유럽 특허 명세서 제 89167 호에 따른 방법에서, 암로디핀을 포함한 1,4-디하이드로피리딘 및 그의 염은 예를 들어 트리페닐포스핀 또는 아연과 염산에 의한 환원에 의해서, 또는 팔라듐 촉매 상의 수소화에 의해서 아미노 그룹으로 전환되는 상응하는 아지도 유도체일 수 있는 전구체로부터 제조된다. 상기 방법의 단점은 상응하는 아지드 전구체 제법의 수율이 비교적 불량하다는 것이다. 더욱이, 아지드 화합물의 조작은 널리 공지된 상기 아지드 구조의 폭발성으로 인해 별로 편리하지가 않다.
다른 전구체로서 아미노-보호된 1,4-디하이드로피리딘이 있을 수 있다. 이 경우에, 암로디핀을 포함한 아미노 1,4-디하이드로피리딘을 상기 보호 그룹의 제거에 의해 수득할 수 있으며, 이어서 상기 수득된 암로디핀을 포함한 1,4-디하이드로피리딘을 오일로서 단리시킨 다음 산으로 처리하였다.
상기 보호 그룹이 벤질인 경우에, 상기를 실온에서 메탄올과 같은 용매 중에서 팔라듐 촉매 상에서 접촉 수소화에 의해 제거한다. 보호 그룹이 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐인 경우에는 상기를 포름산 또는 아세트산 중의 아연으로 환원시켜 제거한다.
상기 보호 그룹이 프탈로일인 경우에, 상기를 1 급 아민, 예를 들어 메틸아민과의 반응에 의해 제거할 수 있다. 상기 프탈로일 그룹을 또한 환류 온도에 서 에탄올과 같은 용매 중에서 히드라진 수화물로 제거할 수 있다. 상기 프탈로일 그룹을 또한 실온에서 2 당량의 알칼리 금속 수산화물, 예를 들어 수산화 칼륨을 사용한 다음, 상기 혼합물을 테트라하이드로푸란 및 수용액 중의 과잉량의 염산 또는 황산으로 환류시켜 제거할 수 있다.
상기 언급한 방법들의 단점은 1,4-디하이드로피리딘 전구체(이의 제법은 비대칭 1,4-디하이드로피리딘 에스테르의 한츠(Hantzsch) 합성에 의해 수행된다)의 불량한 생산 수율에 기인한 상기 방법의 비교적 불량한 수율에 있다. 게다가, 상기 각각의 방법들은 또한 기술, 안전 및 환경 상으로 문제가 있다.
즉, 메틸아민을 사용하여 프탈로일 암로디핀으로부터 프탈로일 그룹을 제거하는 경우에, 최종 말리에이트 염의 수율은 낮으며(49%) 유해한 메틸아민의 사용이 요구된다. 상기 시약은 눈과 호흡기를 자극한다(문헌[Merck-Index p 5944, 11. Ed., Merck and Co., Rahway. USA, 1989] 참조). 히드라진 수화물을 사용하는 경우에, 최종 암로디핀 말리에이트 염은 81%의 수율로 수득되나, 상기 히드라진은 명백한 발암 물질이다(문헌[D. Beabei, Sicherheit, Handbuch fur das Labor, p. 136, GIT-Verlag, Darmstadt. 1991] 참조). 알칼리 금속 하이드록사이드와 염산을 사용하는 경우에, 최종적으로 수득된 암로디핀 말리에이트 염은 수율이 81%인 것으로 개시되었으나, 상기 방법은 실시예 22, 방법 C의 설명에 따를 경우 재현될 수 없다.
유럽 특허 명세서 제 244 944 호에, 신규의 화학적 존재로서 암로디핀 베실레이트 자체 및 이를 함유하는 약학 조성물이 청구되어 있다. 암로디핀 염기와 벤젠설폰산의 반응에 의한 암로디핀 베실레이트의 제조와, 상기 암로디핀의 베실레이트 염과 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와의 혼합에 의한 상기 염 함유 약학 조성물의 제조 모두가 또한 개시되어 있고 청구되어 있으며, 전술된 염들이 약학 제형용으로 허용되지 않았으므로 암로디핀 베실레이트는 상기 전술된 염들에 비해 보다 유리한 것으로 밝혀졌다.
하기의 2 가지 암로디핀 베실레이트 제조 방법이 유럽 특허 명세서 제 244 944 호에 개시되어 있다.
첫 번째 경우에, 암로디핀 염기를 거의 화학량론적 양의 벤젠설폰산과 메탄올 현탁액에서 반응시켜 암로디핀 베실레이트를 83.8%의 수율로 수득하였다. 두 번째 방법에서는, 암로디핀 염기를 메탄올 중에서 암모늄 벤젠 설포네이트와 반응시키고, 이어서 단시간 가열 환류시킨 후에 암로디핀 베실레이트를 70%의 수율로 단리시켰다.
상기 특허 명세서에는 출발 암로디핀 염기의 제법이 개시되지 않았다.
유럽 특허 명세서 제 599 220 호에는 신규의 트리틸-보호된 암로디핀 염기를 20 ℃ 내지 환류 온도 범위의 온도에서 메탄올 또는 수성 메탄올 매질에서 벤젠설폰산과 반응시키고, 이어서 암로디핀 벤젠설폰산을 단리 및 정제시키는 암로디핀 벤젠설포네이트의 제조 방법이 개시되어 있다.
상기 발명의 목적은 목적하는 암로디핀 벤젠설포네이트를 추가적인 제법 및 앞서 언급한 2 개의 유럽 특허 명세서에 개시된 염기 형태의 암로디핀의 단리 없이 고 수율 및 고 순도로 제공하는 간단하고 용이한 적합한 방법을 찾는 것이었다. 그러나, 이 특허 명세서에 개시된 방법도 또한 몇가지 단점을 갖는다. 즉, 출발 N-트리틸-에탄올아민은 산업적인 규모에 적용하기가 매우 곤란한 다소 복잡한 방식으로 제조되었다. 게다가, 상기 트리틸-알킬화는 출발 에탄올아민의 아미노 및 하이드록시 그룹 모두에 대해 일어나서, 결과적으로 N-트리틸, O-트리틸 및 N,O-디트리틸-에탄올아민이 자발적으로 생성될 수 있다(문헌[J.G. Lammer. J.H. van Boom: Recueil Trav. Comm. Pays-Bas. 98(4), 243(1979)] 참조). 상기 트리틸 그룹의 산 불안정성으로 인해, 한츠 반응이 목적하는 대로 이루어질 수 없다. 트리틸-보호된 암로디핀 염기와 벤젠설폰산 간의 반응 지속 기간은 다소 길다, 즉 상기 반응 혼합물을 13 시간 동안 교반해야 한다. 생성물이 수지 형태로 수득되며, 상기에 의해 그의 가공은 연속적인 추출을 비롯하여 대단히 복잡하다.
발명의 요약
뜻밖에도, 본 발명에 이르러 암로디핀 벤젠설포네이트 염을, 상기 유럽 특허 제 89 167 호 및 제 244 944 호에 개시된 것과 대조적으로, 용이하게 제조할 수 있고, 신규하며, 안정하고 순수한 화학식 II(이때 X는 수소 또는 알칼리 금속 또는 알칼리 토 금속 또는 4 급 암모늄을 나타낸다)의 결정성 프탈아미드산 유도체를 1-단계 합성으로 벤젠설폰산과 반응시킴으로써 암로디핀 염기의 제조 없이 직접적으로 제조할 수 있다.
상기 벤젠설폰산의 양은 화학량론적 양 이상이거나 또는 약간 과잉량의 벤젠설폰산이 사용된다. 반응 시간은 3 내지 4 시간이다.
신규의 화학식 II(이때 X는 수소 또는 알칼리 금속 또는 알칼리 토 금속 또 는 4 급 암모늄을 나타낸다)의 프탈아미드산 유도체를 4-(2-클로로페닐)-3-에톡시카보닐-5-메톡시카보닐-6-메틸-2-(2-프탈이미도에톡시)메틸-1,4-디하이드로피리딘과 강 염기를 반응시킴으로써 선택적으로 제조할 수 있다. 상기와 같이 수득된 화학식 II(이때 X는 알칼리 금속 또는 알칼리 토 금속 또는 4 급 암모늄 그룹을 나타낸다)의 화합물을 단리시키거나, 또는 경우에 따라 단리 없이 산과 반응시켜 X가 수소를 나타내는 화학식 II의 프탈아미드 산 유도체를 수득할 수 있다.
상기 방법의 출발 물질은 한츠 반응에 의해 통상적으로 수득할 수 있다.
허용가능한 강 염기는 알칼리 금속 수산화물, 예를 들어 수산화 칼륨, 수산화 나트륨, 수산화 리튬 등이거나, 또는 알칼리 토 금속 산화물, 예를 들어 산화 칼슘 등이거나, 또는 수산화물 또는 4 급 암모늄 염기, 예를 들어 테트라메틸암모늄 하이드록사이드 등일 수 있다.
상기 강 염기의 양은 결정적인 것은 아니지만, 실용적으로는 화학량론적 양 이상의 강 염기 또는 보다 편리하게는 약간 과잉량의 강 염기가 요구된다.
중화 단계를 위해서, 적용되는 염기에 따라 화학량론적 양의 산이 요구된다.
강 염기와의 반응은 실온에서 수행되며, 산에 의한 중화 단계는 빙-냉 기간 동안 수행된다.
본 발명을 하기에 보다 상세히 개시한다.
본 발명의 방법에 따라, 신규의 화학식 II(이때 X는 수소 또는 알칼리 금속 또는 알칼리 토 금속 또는 4 급 암모늄을 나타낸다)의 프탈아미드산 또는 그의 염기성 염을 불활성 분위기, 편의상 질소 또는 아르곤 하에서 유기 용매와 물의 혼합물, 편의상 물과 아세토니트릴의 2:1 혼합물 중에서 가열 하에 화학량론적 양 이상의 벤젠설폰산 수용액과 반응시켰다. 반응 온도는 70 내지 80 ℃에 달하며, 반응 시간은 약 3 내지 4 시간이다. 화학식 I의 암로디핀 벤젠설포네이트를 양호한 수율(80 내지 90%) 및 고 순도(HPLC에 의해 >99.5%)로 수득할 수 있다.
본 발명에 따른 방법의 이점을 하기와 같이 요약할 수 있다.
1. 암로디핀 벤젠설포네이트의 합성에서 신규의 핵심 중간체인 신규의 프탈아미드산 유도체가 선택적으로 순수한 결정 형태로 수득된다. 결과적으로, 상기 암로디핀 벤젠설포네이트가 또한 신규의 순수한 결정성 프탈아미드산 유도체로부터 고 순도로 제조된다.
2. 신규의 프탈아미드산 유도체를 통한 암로디핀 벤젠설포네이트 제조 방법의 전체 수율은 상기 암로디핀 염기의 단리가 회피되므로 종래 기술의 수율보다 훨씬 크다.
3. 본 발명의 전체 수행 절차는 종래 기술에 개시된 것보다 본질적으로 더 짧으며 보다 간단하다.
4. 본 발명의 방법을 산업적인 규모에 용이하게 적용할 수 있다.
5. 본 발명에 따른 방법의 최종 중간체가 선택적으로 수득되고 순수한 결정 형태로 단리된다는 사실은 유효 약제 성분에 필수적인 양호한 제작 관행(the Good Manufacturing Practice)에 대단히 유리하다.
6. 아미노 그룹의 탈보호가 필요하지 않으므로 건강과 환경에 유해한 시약들인 히드라진이나 메틸 아민의 사용을 피할 수 있다.
하기의 실시예들은 본 발명에 따른 방법을 제한 없이 예시한다.
실시예 1
암로디핀 벤젠설포네이트
2-[2-N-(2-카복시벤조일)-아미노에톡시메틸]-4-(2-클로로페닐)-3-에톡시카보닐-5-메톡시카보닐-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘(3.9 g)을 실온에서 아르곤 하에 물(100 ㎖)과 아세토니트릴(60 ㎖)의 혼합물에 현탁시키고, 수(20 ㎖) 용액 중의 벤젠설폰산(1.2 g)을 상기 현탁액에 가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 3 내지 4 시간 동안 교반하였다. 이어서 용매를 증발시키고 생성물을 냉각에 의해 결정화시킨 다음 여과하고 물로 세척하였다. 표제 생성물(3.5 g; 87%)을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트와 메탄올의 혼합물로부터 재결정시켰다.
융점: 200 내지 204 ℃.
TLC(규조토, Merck 5719), Rf: 0.31(피리딘/아세트산/물/에틸아세테이트 16/5/9/70).
실시예 2
암로디핀 벤젠설포네이트
2-[2-N-(2-카복시벤조일)-아미노에톡시메틸]-4-(2-클로로페닐)-3-에톡시카보닐-5-메톡시카보닐-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘 나트륨 염(5.8 g)을 아르곤 하에서 증류수(120 ㎖)와 아세토니트릴(70 ㎖)의 혼합물에 현탁시키고, 이어서 증류수(20 ㎖) 중의 벤젠설폰산(3.5 g) 용액을 상기 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 70 내지 80 ℃에서 3 내지 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후에, 표제 화합물(5.5 g)을 냉각에 의해 결정화시켰다. 상기 표제 화합물을 에탄올로부터 재결정시켜 정제된 생성물 4.5 g(80%)을 수득하였다.
실시예 3
2-[2-N-(2-카복시벤조일)-아미노에톡시메틸]-4-(2-클로로페닐)-3-에톡시카보닐-5-메톡시카보닐-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘 (화학식 II, 이때 X는 수소를 나타낸다)
a) 수산화 칼륨에 의한 제조
4-(2-클로로페닐)-3-에톡시카보닐-5-메톡시카보닐-6-메틸-2-[(2-프탈이미도에톡시)메틸]-1,4-디하이드로피리딘(10.8 g)을 이소프로판올(80 ㎖)에 현탁시키고, 이어서 수(40 ㎖) 중의 수산화 칼륨(1.6 g) 용액을 질소 하에 실온에서 3 내지 4 시간 동안 교반하면서 상기 현탁액에 가하였다. 빙-냉시키는 동안, 1N 염산 용액(28 ㎖)을 가하고 침전된 생성물을 여과하고 물로 세척하였다. 표제 화합물(10.9 g, 98%)을 수득하였다. 융점: 167 내지 169 ℃.
TLC(규조토) Rf: 0.29(벤젠/메탄올 14/3).
1H NMR 특성화
장치: Varian UNITYINOVA 500(1H에 대해서 500 MHz): 용매로서 [D6] DMSO, 내부 표준으로서 TMS(30 ℃).
δ: 1.10t(3H,OCH2CH3); 2.22s(3H,CH3); 3.43-3.48m(2H, OCH2-CH2NH); 3.50s(3H,OCH3); 3.56-3.65m(2H)(2H,OCH2-CH2NH); 3.92-4.10m(2H)[OCH2CH3]; 4.58d(1H) 및 4.67d(1H)[-CH2O-]; 5.31s(1H)[CH]; 7.11td(1H), 7.21td(1H), 7.26dd(1H), 7.34dd(1H), 7.42dd(1H), 7.51td(1H), 7.57td(1H), 7.78dd(1H)[ArH]; 8.41t(1H)&8.43s(1H)[2xNH]; 12.90brs(1H)[COOH].
b) 수산화 나트륨에 의한 제조
4-(2-클로로페닐)-3-에톡시카보닐-5-메톡시카보닐-6-메틸-2-[(2-프탈이미도에톡시)-메틸]-1,4-디하이드로피리딘(6.5g)을 아르곤 하에 실온에서 이소프로판올(20 ㎖)에 현탁시키고, 이어서 1N 수산화 나트륨 용액을 상기 현탁액에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 내지 4 시간 동안 교반하였다. 이소프로판올을 증발시킨 후에, 잔사를 얼음에서 냉각시키고 1N 염산 용액을 가하였다. 표제 화합물(6.4 g, 96%)을 수득하였다. 융점: 165.5 내지 166 ℃.
c) 수산화 리튬에 의한 제조
4-(2-클로로페닐)-3-에톡시카보닐-5-메톡시카보닐-6-메틸-2-[(2-프탈이미도에톡시)-메틸]-1,4-디하이드로피리딘(2.7 g)을 아르곤 하에 실온에서 이소프로판올(20 ㎖)에 현탁시키고, 이어서 수(20 ㎖) 중의 수산화 리튬 용액(0.4 g)을 상기 현탁액에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 내지 3 시간 동안 교 반하였다. 이소프로판올을 증발시킨 후에, 잔사를 얼음에서 냉각시키고 1N 염산 용액을 가하였다. 표제 화합물(2.6 g, 93%)을 수득하였다. 융점: 165.5 내지 166 ℃.
b) 산화 칼슘에 의한 제조
4-(2-클로로페닐)-3-에톡시카보닐-5-메톡시카보닐-6-메틸-2-[(2-프탈이미도에톡시)메틸]-1,4-디하이드로피리딘(3.0 g)을 테트라하이드로푸란(30 ㎖)과 물(20 ㎖)의 혼합물에 용해시키고, 산화 칼슘(0.31 g)을 상기 혼합물에 교반하면서 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 상기를 얼음에서 냉각시키고 1N 염산 용액을 가하였다. 테트라하이드로푸란을 증발시킨 후에, 결정성 생성물을 여과하고 물로 세척하였다. 표제 화합물(3.0 g, 97%)을 수득하였다. 융점: 165.5 내지 166 ℃.
c) 수산화 테트라메틸암모늄에 의한 제조
4-(2-클로로페닐)-3-에톡시카보닐-5-메톡시카보닐-6-메틸-2-[(2-프탈이미도에톡시)메틸]-1,4-디하이드로피리딘(3.0 g)을 테트라하이드로푸란(30 ㎖)에 용해시키고 수 중의 25% 수산화 테트라메틸암모늄(4.0 ㎖)을 반응 혼합물에 가하고, 이를 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 2N 염산 용액(6 ㎖)으로 산성화시켰다. 진공 하에서 테트라하이드로푸란을 증발시킨 후에, 잔사를 디에틸 에테르로 결정화시켜 표제 화합물(3.0 g, 97%)을 수득하였다. 융점: 165 내지 166 ℃.
실시예 4
2-[2-N-(2-카복시벤조일)-아미노에톡시메틸]-4-(2-클로로페닐)-3-에톡시카보닐-5-메톡시카보닐-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘 나트륨 염
4-(2-클로로페닐)-3-에톡시카보닐-5-메톡시카보닐-6-메틸-2-[(2-프탈이미도에톡시)메틸]-1,4-디하이드로피리딘(6.5 g)을 아르곤 하에 실온에서 이소프로판올(20 ㎖)에 현탁시키고, 이어서 1N 수산화 나트륨 용액(20 ㎖)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 내지 4 시간 동안 교반하였다. 등명한 용액이 형성되었다. 용매를 증발시키고 유질 잔사를 물로부터 결정화시키고, 여과하고, 물로 세척하여 표제 화합물(6.9 g)을 수득하였다. 융점: 140 내지 146 ℃.
TLC(규조토) Rf: 0.72(피리딘, 아세트산, 물, 에틸 아세테이트 16/5/9/70).
실시예 5
암로디핀 벤젠설포네이트 함유 정제의 제형화
무수 인산 수소 칼슘(315 g) 및 미정질 셀룰로즈(525 g, 90 ㎛)를 배합하고 드럼으로 옮겼다. 이어서 암로디핀 벤젠설포네이트(70 g) 및 미정질 셀룰로즈(187.5 g, 50 ㎛)를 배합하고 상기 분말 혼합물을 함유하는 드럼 내로 스크린에 통과시켰다. 선행 단계에서 사용된 스크린을 미정질 셀룰로즈(525 g, 90 ㎛)로 세정하였다. 무수 인산 수소 칼슘(315 g)을 상기 혼합물에 가하고 전체 혼합물을 10 분간 블렌딩하였다. 이어서 나트륨 전분 글리콜레이트(40 g)를 상기 혼합물에 가한 다음 6 분간 블렌딩하였다. 최종적으로, 스테아르산 마그 네슘(20 g)을 가하고 생성된 혼합물을 3 분간 블렌딩하였다. 이어서 분말 혼합물을 통상적인 방법에 의해 정제로 압착시켰다.
상기 방법을 사용하여 상이한 농도의 암로디핀 벤젠설포네이트 염을 함유하는 정제를 제조하였다.
Claims (12)
- 신규의 하기 화학식 II의 프탈아미드산 유도체를 벤젠설폰산과 반응시킴을 특징으로 하는, 하기 화학식 I의 암로디핀 벤젠설포네이트의 제조 방법:화학식 I
화학식 II
상기 식에서,X는 수소 또는 알칼리 금속 또는 알칼리 토 금속 또는 4급 암모늄을 나타낸다. - 제 1 항에 있어서, X가 제 1 항에 정의된 바와 같은 화학식 II의 프탈아미드산 유도체를 화학량론적 양 이상의 벤젠설폰산과 반응시킴을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 반응을 70 내지 80 ℃ 온도에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
- 삭제
- 삭제
- 하기 화학식 II의 프탈아미드산 유도체:화학식 II
상기 식에서,X는 수소 또는 알칼리 금속 또는 알칼리 토 금속 또는 4급 암모늄을 나타낸다. - 2-[2-N-(2-카복시벤조일)-아미노에톡시메틸]-4-(2-클로로페닐)-3-에톡시카보닐-5-메톡시카보닐-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘.
- 4-(2-클로로페닐)-3-에톡시카보닐-5-메톡시카보닐-6-메틸-2-(2-프탈이미도에톡시)메틸-1,4-디하이드로피리딘을 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 토 금속 산화물 또는 수산화물, 및 4급 암모늄 중에서 선택된 강 염기와 반응시키고, 경우에 따라, 수득된 화학식 II(여기에서 X는 알칼리 금속 또는 알칼리 토 금속 또는 4급 암모늄을 나타낸다)의 화합물을 단리하거나 단리시키지 않고 무기 산과 반응시킴을 특징으로 하는, 신규의 화학식 II(이때 X는 수소 또는 알칼리 금속 또는 알칼리 토 금속 또는 4급 암모늄을 나타낸다)의 프탈아미드산 유도체의 제조 방법.화학식 II
- 삭제
- 제 8 항에 있어서, 강 염기를 화학량론적 양을 사용하며, 경우에 따라 상기 염기를 화학량론적 양의 무기 산으로 중화시킴을 특징으로 하는 방법.
- 제 8 항 또는 제 10 항에 있어서, 강 염기와의 반응을 실온에서 수행하고, 무기 산과의 반응은 빙-냉 중에 수행함을 특징으로 하는 방법.
- 제 8 항에 있어서, 암로디핀 벤젠설포네이트의 제조에 사용됨을 특징으로 하는 방법.
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