SK288022B6

SK288022B6 - Process for preparing tropenol

Info

Publication number: SK288022B6
Application number: SK66-2004A
Authority: SK
Inventors: Armin Walter Rapp; Rainer Sobotta
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg
Priority date: 2001-06-28
Filing date: 2002-06-08
Publication date: 2012-12-03
Also published as: US6610849B2; UA76761C2; CA2451573A1; BR0210664A; EG23203A; NZ541395A; DK1404673T3; CO5650166A2; AU2008201565B2; ATE527257T1; ECSP034927A; PL209520B1; HUP0400332A2; KR20040023631A; UA86031C2; EP1475379A1; CN1982309A; HRP20090110A2; MXPA03011516A; ES2242022T3

Abstract

Process for preparing tropenol of formula (I), optionally in the form of the acid addition salts thereof, in which scopine esters such as scopolamine, optionally in the form of the acid addition salts thereof as well as optionally in the form of the hydrates thereof, are reduced in water using zinc in the presence of activating metal salt, preferably in the presence of activating iron or copper salts, and subsequently are saponified using suitable base to obtain tropenol of formula (I). Tropenol may be used as a starting compound in the preparation of pharmacologically active compounds, for example of tiotropium bromide.

Description

Oblasť techniky

Predkladaný vynález sa týka nového, technicky použiteľného spôsobu výroby tropenolu, prípadne vo forme jeho adičných solí s kyselinou.

Doterajší stav techniky

Zlúčenina tropenol je známa zo stavu techniky a má nasledujúcu chemickú štruktúru

(I).

Zlúčeninu je možné použiť ako východiskový materiál pri výrobe farmakologicky cenných zlúčenín. V tejto súvislosti je možné napríklad uviesť zlúčeniny, ako je tiotrópiumbromid, ipratrópiumbromid alebo aj BEA2108. Tieto farmakologicky cenné štruktúry sa vyznačujú nasledujúcimi chemickými štruktúrami

T iotrópiumbromid,

ipratrópiumbromid,

BEA2108.

Na základe vysokej účinnosti uvedených zlúčenín je potrebné, aby boli tieto prístupné v pokiaľ možno vysokej čistote pomocou efektívneho spôsobu syntézy. Najmä požiadavka vysokej čistoty, ktorá musí byť splnená všeobecne pri zlúčeninách určených na terapeutickú aplikáciu, predpokladá pokiaľ možno nízku mieru znečistenia východiskových zlúčenín. Ak sú ako východiskové zlúčeniny použité už materiály, ktoré obsahujú relatívne vysoký podiel znečistenia, potom je často vyčistenie konečného produktu obtiažne, pretože znečistenie vnesené na počiatku nie je často možné bez ťažkostí oddeliť ani v neskorších krokoch syntézy, a ak áno, tak iba pri veľkej strate výťažku. K tomuto dochádza najmä vtedy, keď vyskytujúce sa vedľajšie produkty prípadne znečistenie sa od príslušných hlavných produktov štrukturálne líšia iba v malej miere.

Z tohto dôvodu je úlohou predloženého vynálezu poskytnúť spôsob syntézy, ktorý umožní technický prístup k tropenolu, prípadne vo forme adičných solí s kyselinou, s dobrým výťažkom a predovšetkým vo vysokej čistote.

Podstata vynálezu

Určená úloha je vyriešená spôsobom výroby tropenolu vzorca (I)

(I),

SK 288022 Β6 prípadne vo forme jeho adičných solí s kyselinou, v ktorom sa skopínestery všeobecného vzorca (II)

kde

R znamená skupinu zvolenú z Ci-C₄-alkylovej a Ci-C₄-alkylén-fenylovej skupiny, ktoré môžu byť substituované skupinami vybranými z hydroxy- alebo Ci-C₄-alkoxy-skupiny, prípadne vo forme ich adičných solí s kyselinou ako aj prípadne vo forme ich hydrátov, redukujú vo vhodnom rozpúšťadle pomocou zinku v prítomnosti aktivovanej kovovej soli, výhodnejšie v prítomnosti aktivovanej soli železa alebo medi, a následne sú pomocou vhodnej zásady zmydelnené na tropenol vzorca (I).

Pod C_rC₄-alkylovou skupinou sa v rámci predloženého vynálezu rozumejú rozvetvené alebo lineárne alkylové skupiny obsahujúce až 4 uhlíkové atómy. Napríklad je možné uviesť metylovú, etylovú, «-propylovú, izopropylovú, n-butylovú, se^-butylovú, izobutylovú alebo ferc-butylovú skupinu. Pod Ci-C₄-alkylénfenylovou skupinou sa v rámci predloženého vynálezu rozumie fenylová skupina, ktorá je spojená cez rozvetvený alebo lineárny alkylénový mostík až so 4 uhlíkovými atómami. Napríklad je možné uviesť benzylovú, fenyl-2-etylovú, fény 1-1-etylovú, fenyl-3-propylovú, fenyl-2-propylovú skupinu atď. C_rC₄-alkylové skupiny aj Ci-C₄-alkylén-fenylové skupiny môžu byť, ak nie je určené inak, substituované jednou alebo viacerými hydroxy- a/alebo C₁-C₄-alkoxyskupinami.

Výhodnejšie sa predložený vynález týka spôsobu výroby tropenolu vzorca (I), prípadne vo forme jeho adičných solí s kyselinou, v ktorom sa ako derivát skopínu všeobecného vzorca (II) použije skopolamín všeobecného vzorca (Iľ)

(Iľ), prípadne vo forme jeho adičných solí s kyselinou, ako aj prípadne vo forme jeho hydrátov.

Podlá vynálezu je možné pri uskutočnení spôsobu výroby tropenolu postupovať, ako bude opísané.

Do vhodnej reakčnej nádoby sa naleje rozpúšťadlo výhodnejšie pod inertnou atmosférou, najvýhodnejšie pod dusíkom. Ako vhodné rozpúšťadlo prichádzajú podľa vynálezu do úvahy alkoholy zvolené zo skupiny pozostávajúcej z metanolu, etanolu a izopropanolu alebo voda, pričom použite vody je podľa vynálezu výhodnejšie. Na 1 mol použitej zlúčeniny všeobecného vzorca (II) sa podľa vynálezu použije od 0,25 do 5, výhodnejšie od 0,5 do 3 litrov, najvýhodnejšie od 0,75 do 1,5-litra rozpúšťadla. Do rozpúšťadla sa za intenzívneho miešania pridá zinok, výhodnejšie vo forme zinkového prášku, obzvlášť výhodnejšie vo forme zinkového prášku so strednou veľkosťou častíc menšou ako 80 pm, najvýhodnejšie menšou ako 70 pm. Na 1 mol použitej zlúčeniny všeobecného vzorca (II) je potrebný minimálne 1 mol zinku. Podlá vynálezu je ale výhodnejšie použiť nadbytok zinku. Výhodnejšie sa na 1 mol použitej zlúčeniny všeobecného vzorca (II) použije od 1,2 do 3,5 mol, zvlášť výhodnejšie od 1,5 do 3,0 mol zinku. V jednom zvlášť výhodnom uskutočnení spôsobu podľa vynálezu sa použije od 1,8 do 2,5 mol zinku na 1 mol použitej zlúčeniny všeobecného vzorca (II). Po pridaní zinku je potrebné uskutočniť jeho aktivovanie. Toto je možné uskutočniť prídavkom Hl, HBr alebo napríklad HC1. Výhodné je ako aktivačné činidlo použiť Hl, výhodnejšie vo forme jeho vodných roztokov, najvýhodnejšie vo forme jeho koncentrovaného vodného roztoku. Na 1 mol použitej zlúčeniny všeobecného vzorca (II) môže byť potrebný prídavok od 0,05 do 0,25 mol, výhodnejšie od 0,08 do 0,2 mol akti3

SK 288022 Β6 vačného činidla. Prípadne môže byť účinné pred prídavkom aktivačného činidla zvýšiť teplotu danej zmesi. Výhodné je potom zohrievanie na teplotu vyššiu ako 50 °C, výhodnejšie na teplotu v intervale od 55 do 90 °C, najvýhodnejšie od 60 do 80 °C. Následne sa uskutoční prídavok kovovej soli k suspenzii zinku v použitom rozpúšťadle prípadne aktivovanej pomocou niektorého z uvedených činidiel. Ako kovové soli použiteľné v rámci predloženého vynálezu je možné uviesť soli železa (výhodnejšie železité soli) alebo medi (výhodnejšie meďnaté soli), výhodnejšie ich halogenidy. Ako soľ železa je výhodné použiť FeCl₃. Zvlášť výhodné je ale v rámci predloženého spôsobu podľa vynálezu použiť meďnaté soli, ktoré sú zvolené zo skupiny CuCl₂, Cul₂, CuBr₂ a CuBr₂-dimetylsulfidový komplex, pričom CuBr₂ má podľa vynálezu zvláštny význam. Na 1 mol použitej zlúčeniny všeobecného vzorca (II) sa podľa vynálezu použije vždy substechiometrické množstvo kovovej soli, výhodnejšie od 0,01 do < 1 mol kovovej soli. Výhodnejšie sa na 1 mol použitej východiskovej zlúčeniny všeobecného vzorca (II) použije od 0,05 do 0,5 mol, najvýhodnejšie od 0,075 do 0,2 mol kovovej soli. Kovovú soľ je možné k suspenzii zinku pridať ako látku alebo v rozpustenej forme. Podľa vynálezu je ale výhodnejšie kovovú soľ vložiť do jedného z rozpúšťadiel uvedených v úvode a potom ju pridať k suspenzii zinku v rozpustenej alebo suspendovanej forme. Zvlášť výhodné je použiť na prípravu roztoku alebo suspenzie kovovej soli také rozpúšťadlo, ktoré bolo použité na suspendovanie zinku. Na prípravu roztoku alebo suspenzie kovovej soli sa na 1 mol použitej kovovej soli použije podľa vynálezu od 0,5 do 1,5 litra, výhodnejšie od 0,6 do 1,0 litra rozpúšťadla. Tento roztok alebo suspenzia sa potom pridá za miešania do zmesi zinku.

K zmesi zinku získanej opísaným spôsobom sa teraz pridá zlúčenina všeobecného vzorca (II). Prídavok sa môže uskutočniť vo forme adičných solí zlúčeniny všeobecného vzorca (II) s kyselinami. Tieto adičné soli s kyselinou sú podľa vynálezu výhodnejšie zvolené zo skupiny pozostávajúcej z hydrochloridu, hydrobromidu, hydrogenfosforečnanu, hydrogénsíranu, tetrafluórboritanu a hexafluór-fosforečnanu, pričom zvlášť výhodné sú hydrochloridy alebo hydrobromidy. Odkaz na adičné soli zlúčeniny všeobecného vzorca (II) s kyselinami zahŕňa aj odkaz na ich prípadne existujúce hydráty. Ak sa uskutoční priamy prídavok uvedených adičných solí s kyselinou, potom je možné tieto pridať do zmesi zinku ako látku alebo v rozpustenej forme. Ak sa adičné soli s kyselinou pridávajú v rozpustenej forme, odporúča sa použiť na rozpustenie adičných solí zlúčeniny všeobecného vzorca (II) s kyselinou jedno z uvedených rozpúšťadiel. Výhodnejšie sa použije také isté rozpúšťadlo na prípravu roztoku, ako bolo použité na generovanie suspenzie zinku. Podľa vynálezu je výhodné použiť na 1 mol použitej adičnej soli zlúčeniny všeobecného vzorca (II) s kyselinami od 0,5 do 1,5 litra, výhodnejšie od 0,6 do 1,0 litra rozpúšťadla.

Alternatívne k tomu je možné zlúčeniny všeobecného vzorca (II) existujúce vo forme ich voľných báz najskôr v oddelenom procese premeniť vo vhodnom rozpúšťadle pomocou príslušných kyselín na rozpustené adičné soli s kyselinou, a tento roztok následne pridať do zmesi obsahujúcej zinok. V tomto prípade je možné ako rozpúšťadlo použiť jedno z uvedených rozpúšťadiel. Výhodnejšie sa použije také isté rozpúšťadlo, ako bolo použité na prípravu suspenzie zinku. Podľa vynálezu je výhodné použiť na 1 mol použitej voľnej bázy zlúčeniny všeobecného vzorca (II) od 0,5 do 1,5-litra, výhodnejšie od 0,6 do 1,0 litra rozpúšťadla. Takto získaná suspenzia sa následne zmieša s príslušnou kyselinou požadovanou na vytvorenie adičnej soli s kyselinou t. j. hydrochloridu, hydrobromidu, hydrogen-fosforečnanu, hydrogénsíranu, tetrafluórboritanu alebo hexafluórfosforečnanu. Na 1 mol použitej voľnej bázy zlúčeniny všeobecného vzorca (II) sa použije minimálne 1 mol príslušnej kyseliny. V rámci spôsobu podľa vynálezu je ale možné použiť kyselinu aj v nadbytku (t. j. od 1,1 do približne 2 mol na 1 mol voľnej bázy zlúčeniny všeobecného vzorca (II)). Podľa vynálezu je výhodné použitie hydrochloridov alebo hydrobromidov zlúčeniny všeobecného vzorca (II). Prídavok kyseliny chlorovodíkovej sa môže uskutočniť buď vo forme vodných roztokov, alebo vo forme plynu, pričom prídavok vodných roztokov je výhodnejší. Výhodné je pridať koncentrovanú kyselinu chlorovodíkovú (36 %-nú) vo vode. Ak sa použije kyselina bromovodíková, čo je podľa vynálezu zvlášť výhodné, potom sa prídavok môže rovnako uskutočniť vo forme vodných roztokov alebo vo forme plynu, pričom výhodnejší je prídavok vodných roztokov. Výhodnejšie sa pridá koncentrovaná kyselina bromovodíková (62 %-ná) vo vode. Prídavkom niektorej z uvedených kyselín k suspenzii voľnej bázy zlúčeniny všeobecného vzorca (II) v príslušnom rozpúšťadle sa upraví pH na hodnotu od 3,5 do 5,5, výhodnejšie od 4,5 do 5.

Opísaný a prípadne rôznymi spôsobmi dostupný roztok adičných solí zlúčeniny všeobecného vzorca (II) s kyselinami sa následne pridá do pripravenej suspenzie zinku. Prídavok sa môže napríklad, ale nie bezpodmienečne, uskutočniť pri zvýšenej teplote. Takáto zvýšená teplota je vhodná vtedy, keď bola zmes zohriata už pred prídavkom aktivačného činidla. Ak sa prídavok uskutoční pri zvýšenej teplote, potom sú podľa vynálezu vhodné teploty vyššie ako 50 °C, výhodnejšie od 55 do 90 °C, najvýhodnejšie od 60 do 80 °C.

Po ukončení prídavku sa reakčná zmes mieša pri teplote v rozmedzí od 50 do 100 °C, výhodnejšie od 60 do 95 °C, najvýhodnejšie od približne 70 do 85 °C. Podľa výberu rozpúšťadla je možné maximálnu teplotu uvedenú v skôr uvedených teplotných intervaloch prirodzene znížiť, ak použité rozpúšťadlo pri teplote nižšej, ako je uvedená maximálna teplota, vrie. Mieša sa pri konštantnej teplote tak dlho, až kým je premena ukončená (od 0,5 do 4 hodín). Kontrolu priebehu reakcie je možné uskutočniť napríklad pomocou chromatografie na tenkých vrstvách.

SK 288022 Β6

Po ukončení konverzie sa reakčná zmes zmieša na účely zmydelnenia esterovej skupiny s vhodnou zásadou. Ako zásada prichádzajú do úvahy výhodnejšie anorganické zásady zvolené zo skupiny uhličitanov alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, alkoholátov alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín a hydroxidov alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín. Výhodnejšie sú pritom hydroxidy lítia, sodíka, draslíka a vápnika, zvlášť výhodnejšie sodíka alebo vápnika. Podľa vynálezu je najvýhodnejšie použiť ako zásadu hydroxid sodný. Uvedené zásady je možné použiť v čistej forme alebo výhodnejšie vo forme ich vodných koncentrovaných roztokov. Ak sa napríklad podľa vynálezu ako najvýhodnejšia zásada použije hydroxid sodný, potom sa tento pridáva vo forme vodného roztoku s koncentráciou minimálne 40 % hmotn. Na 1 mol pôvodne použitej zlúčeniny všeobecného vzorca (II) je potrebné použiť minimálne stechiometrické množstvo zásady. Možné je ale zásadu použiť aj v nadbytku. Buď sa už prídavok zásady uskutoční pri teplote v rozmedzí od 0 do 50 °C, výhodnejšie od 10 do 40 °C, najvýhodnejšie od približne 20 do 30 °C, alebo sa toto rozmedzie teplôt nastaví bezprostredne po pridaní zásady. Pri tejto teplote sa zmes mieša tak dlho, až kým je konverzia ukončená (podľa veľkosti vsádzky od 12 do 24 hodín). Pri menších vsádzkach (napríklad kilogramová mierka) je možné zmydelnenie uskutočniť aj pri zvýšenej teplote (od 50 do 100 °C, výhodnejšie od 55 do 90 °C, najvýhodnejšie približne od 60 do 80 °C). Týmto je možné skrátiť reakčnú dobu na približne od 15 minút do 10 hodín, výhodnejšie od 0,5 do 3 hodín. Kontrolu priebehu reakcie je možné uskutočniť napríklad pomocou chromatografie na tenkých vrstvách.

Po ukončení premeny sa teplota reakčnej zmesi za miešania nastaví na teplotu z rozmedzia od 0 do 50 °C, výhodnejšie od 15 do 45 °C a pomocou filtrácie sa odstráni zinočnatá soľ. Zvyšok na filtri je možné prípadne premyť rozpúšťadlom, ktoré bolo použité pri reakcii. Filtrát sa zmieša na účely extrakcie s organickým rozpúšťadlom, ktoré nie je vôbec alebo len v malej miere miešateľné s rozpúšťadlom zvoleným pre reakciu. Výhodné je použiť rozpúšťadlo zvolené zo skupiny pozostávajúcej z metyl-fórc-butyléteru, dichlórmetánu, chloroformu, výhodnejšie sa použije dichlórmetán. Na 1 mol použitej zlúčeniny všeobecného vzorca (II) sa podľa vynálezu na extrakciu použije od 0,5 do 5, výhodnejšie od 0,75 do 4 litrov organického rozpúšťadla. Extrakcia sa podľa vynálezu uskutoční 3 až 8-krát, výhodnejšie 4 až 6-krát. Po ukončení extrakcie sa organické fázy spoja a organické rozpúšťadlo sa vo vákuu oddestiluje.

Získaný surový produkt sa rozpustí v organickom rozpúšťadle zvolenom zo skupiny pozostávajúcej z metanolu, etanolu, izopropanolu, výhodne sa použije izo-propanol. Na 1 mol použitej zlúčeniny všeobecného vzorca (II) sa podľa vynálezu použije od 0,1 do 2,0 litrov, výhodnejšie od 0,3 do 1,0 litra uvedeného rozpúšťadla. Od získaného roztoku sa filtráciou oddelí vyzrážaná tuhá látka (kovové soli kyseliny RCOOH, pričom R bolo určené skôr). Filtrát obsahuje tropenol vzorca (I) vo forme jeho voľnej bázy. Ak má byť voľná báza použitá v ďalšej reakcii, uskutoční sa v tomto bode oddestilovanie rozpúšťadla vo vákuu. Získanú voľnú bázu je potom možné bez ďalšieho čistenia použiť pre ďalšie kroky syntézy. Podľa vynálezu je ale výhodnejšie premeniť voľnú bázu tropenolu na jeho adičnú soľ s kyselinou. Ako adičné soli tropenolu s kyselinami sa v rámci predloženého vynálezu rozumejú soli, ktoré sú výhodnejšie zvolené zo skupiny pozostávajúcej z hydrochloridu, hydrobromidu, hydrogénfosforečnanu, hydrogénsíranu, tetrafluórboritanu alebo hexafluórfosforečnanu. Zvlášť výhodné sú pritom soli ako hydrobromid alebo hydrochlorid, pričom hydrochlorid tropenolu je podľa vynálezu najvýhodnejší. Na získanie adičnej soli s kyselinou sa filtrát ochladí na teplotu v rozmedzí od -10 °C do 20 °C, výhodnejšie v rozmedzí od -5 °C do 15 °C. Takto získaná suspenzia sa následne zmieša s príslušnou kyselinou požadovanou na tvorbu adičnej soli s kyselinou, t. j. hydrochloridu, hydrobromidu, hydrogénfosforečnanu, hydrogénsíranu, tetrafluórboritanu alebo hexafluórfosforečnanu. Na 1 mol pôvodne použitej voľnej bázy všeobecného vzorca (II) sa použije minimálne 1 mol príslušnej kyseliny. V rámci spôsobu podľa vynálezu je prípadne možné použiť kyselinu aj v nadbytku (t. j. od 1,1 do približne 2 až 3 mol na 1 mol pôvodne použitej voľnej bázy zlúčeniny všeobecného vzorca (II)). Podľa vynálezu je výhodné vyrobiť hydrochlorid tropenolu. Prídavok na tento účel potrebnej kyseliny chlorovodíkovej sa môže uskutočniť buď vo forme roztokov, alebo vo forme plynu. Výhodné je zaviesť v oddelenej reakčnej nádobe plynný chlorovodík do niektorého z uvedených rozpúšťadiel až do jeho nasýtenia. Zvlášť výhodné je na prípravu takéhoto roztoku obsahujúceho HC1 použiť to rozpúšťadlo, ktoré bolo použité pri výrobe filtrátu tropenolu. Prídavok niektorej z uvedených kyselín k roztoku voľnej bázy tropenolu I sa uskutočňuje tak dlho, až kým sa dosiahne hodnota pH od 1,5 do 6,5, výhodnejšie od 2 do 6. Po ukončení pridávania kyseliny je možné zmes ešte od 0,5 do 2 hodiny ďalej miešať pri konštantnej teplote. Na záver sa oddelí vyzrážaná adičná soľ tropenolu s kyselinou a prípadne sa premyje rozpúšťadlom zvoleným zo skupiny pozostávajúcej z acetónu, metylizobutylketónu a metyletylketónu, výhodnejšie sa premyje acetónom, a vysuší sa vo vákuu.

Ako bolo už v úvode uvedené, predstavuje tropenol dostupný spôsobom podľa vynálezu cenný východiskový materiál výroby terapeuticky účinných zlúčenín ako napríklad tiotrópiumbromidu, ipratrópiumbromidu alebo BEA2108. Na základe vysokej čistoty, v ktorej je tropenol dostupný podľa predloženého vynálezu, je možné pripraviť uvedené účinné látky v špecifikácii nevyhnutnej pre farmaceutickú aplikáciu.

Pri výrobe tiotrópiumbromidu, ak sa vychádza z tropenolu, je možné postupovať tak, ako je znázornené v schéme 1.

SK 288022 Β6

Schéma 1

Vychádzajúc z tropenolu vzorca (I) dostupného podľa vynálezu vznikne jeho reakciou s derivátmi kyseli5 ny í/z'-(2-tienyl)-glykolovej vzorca (III) najskôr tropenolester kyseliny í//-(2-tienyl)-glykolovej vzorca (IV). Tento sa premení oxidáciou olefmickej dvojitej väzby na príslušný skopínester vzorca (V), z ktorého je možné reakciou s metylbromidom získať tiotrópiumbromid.

Tomu zodpovedajúc sa zvlášť výhodné uskutočnenie predloženého vynálezu týka spôsobu výroby tiotrópiumbromidu

v ktorom sa v prvom kroku vo vhodnom rozpúšťadle redukuje skopínester všeobecného vzorca (II)

kde

R znamená skupinu zvolenú z C_rC₄-alkylovej a Ci-C₄-alkylén-fenylovej skupiny, ktoré môžu byť substituované skupinami vybranými z hydroxy- alebo Ci-C₄-alkoxyskupiny,

SK 288022 Β6 prípadne vo forme jeho adičných solí s kyselinou, pomocou zinku v prítomnosti aktivovanej kovovej soli, výhodnejšie v prítomnosti aktivovanej soli železa alebo medi, a súčasne sa pomocou vhodnej zásady zmydelňuje na tropenol vzorca (I)

Me

(i), ktorý reaguje, prípadne vo forme jeho adičných solí s kyselinou, v druhom kroku s esterom vzorca (III)

ktorý sa vo štvrtom kroku oxiduje na skopínester vzorca (V)

a tento sa pomocou metylbromidu kvatemizuje na tiotrópiumbromid.

Nasledujúce príklady slúžia na ilustráciu vzorovo uskutočnených spôsobov syntéz výroby tiotrópiumbromidu. Slúžia iba ako možné, vzorovo zobrazené spôsoby bez toho, aby obmedzoval vynález na ich obsah.

SK 288022 Β6

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Výroba tropenolu vzorca (I) vo forme jeho hydrochloridu (kilogramový rozsah)

Do reaktora premývaného dusíkom sa naliali 3 litre vody a za intenzívneho miešania sa pridalo 390 g zinkového prášku (<63 pm) a na aktiváciu 66 ml 57 %-ného vodného roztoku jodovodíka. Táto zmes sa miešala pri izbovej teplote asi 5 minút. Následne sa pomaly pridalo 67,2 g bromidu meďnatého rozpusteného v 260 ml vody. K tejto zmesi sa pomaly pridal roztok, ktorý obsahoval 910,2 g voľnej bázy skopolamínu rozpustenej v približne 2,6 litri vody, a ktorý bol nastavený pomocou 227 ml 62 %-ného vodného roztoku bromovodíka na hodnotu pH približne 4,5 až 5. Po ukončení pridávania sa zmes zohriala na teplotu v rozsahu od 75 do 80 °C a približne 2 hodiny sa miešala pri tejto teplote. Po ukončení konverzie (DC-kontrola) sa zmes ochladila na približne 65 °C. Pridalo sa 480 ml 45 %-ného vodného roztoku hydroxidu sodného a až po úplné zmydelnenie sa zmes miešala pri teplote od 65 do 70 °C (približne 1 hodinu). Po ochladení na približne 40 °C sa Zn-soľ odfiltrovala a premyla s približne 200 ml vody. Filtrát sa viackrát extrahoval dichlórmetánom (3 až 5-krát, vždy s 2 až 4 litrami dichlórmetánu), organické fázy sa spojili a rozpúšťadlo sa pri redukovanom tlaku oddestilovalo. Získaný zvyšok (371 g surového produktu) sa rozpustil v 1,5-litri izopropanolu a vyzrážaná tuhá látka (kovová soľ kyseliny tropovej) sa odfiltrovala. Filtrát sa ochladil na teplotu od -10 °C do 10 °C a pomaly sa za intenzívneho miešania zmiešal so 120 g HCI rozpustenej v 780 ml izopropanolu. Týmto sa hodnota pH nastavila na hodnotu od 2,5 do 4. Po ukončení prídavku sa zmes ďalej miešala pri približne -5 °C ešte jednu ďalšiu hodinu. Suspenzia sa následne odfiltrovala, zvyšok na filtri sa premyl so 600 ml acetónu a následne sa vysušil vo vákuu pri približne 60 °C.

Výťažok: 408,1 g hydrochloridu tropenolu (77,4 % vztiahnuté na použitý skopolamín).

Príklad 2

Výroba tropenolu vzorca (I) vo forme jeho hydrochloridu (veľkovýroba)

Do reaktora premývaného dusíkom sa nalialo 130 litrov vody a za intenzívneho miešania sa pridalo 21,5 kg zinkového prášku (<63 pm). Táto zmes sa zohriala na teplotu od 65 do 75 °C. K tejto zmesi sa pridalo 6,2 kg 57 %-nej vodnej kyseliny jodovodíkovej. Následne sa pridal roztok 3,7 kg bromidu meďnatého rozpusteného v 20 až 25 litroch vody. Zmes sa miešala ďalších 5 minút a následne sa pridal roztok, obsahujúci 65,8 kg trihydrátu hydrobromidu skopolamínu v 140 až 145 litroch vody. Získaná zmes sa zohriala na teplotu od 75 do 85 °C a miešala sa 2 až 2,5-hodiny. Po ukončení konverzie (DC-kontrola) sa pridalo 35,5 kg 45 %ného vodného roztoku hydroxidu sodného. Zmes sa ochladila na teplotu od 20 do 30 °C a miešala sa ďalších 20 až 24 hodín. Po ukončení konverzie (DC-kontrola) sa celkový obsah aparatúry prefiltroval a získaný zvyšok na filtri sa premyl približne 30 litrami vody. Filtrát sa zmiešal pri konštantnej teplote so 75 kg chloridu sodného. Extrakcia sa uskutočnila prídavkom 150 litrov dichlórmetánu. Organická fáza sa oddelila a vodná fáza sa ešte 4-krát extrahovala rovnakým množstvom dichlórmetánu. Zo spojených organických fáz bolo destiláciou odstránené rozpúšťadlo. K zvyšku sa pridalo približne 100 litrov izopropanolu a zmes sa ochladila na teplotu od 0 do 10 °C. Potom nasledoval prídavok roztoku obsahujúceho 5,5 kg chlorovodíka v 38 litroch izopropanolu, až kým malo pH hodnotu približne od 2,5 do 5,5. Vyzrážaný hydrochlorid tropenolu sa oddelil a premyl 30 litrami acetónu. Po vysušení sa získalo 21,3 kg produktu (výťažok 81 % vztiahnuté na použitý hydrobromid skopolamínu).

Príklad 3

Výroba tiotrópiumbromidu

a) Výroba tropenolesteru vzorca (IV)

Do 10,9 kg hydrochloridu tropenolu (dostupný podľa príkladu 1) v toluéne (95 1) sa pri teplote 25 °C zaviedol amoniak (1,8 kg). Získaná suspenzia sa miešala pri konštantnej teplote približne 1 hodinu. Následne sa vytvorený amóniumhydrochlorid odfiltroval a premyl sa toluénom (261). Pri teplote plášťa približne 50 °C sa vo vákuu oddestilovala časť toluénu (približne 60 1). Po ochladení na približne 25 °C sa pridalo 15,8 kg metylesteru kyseliny t/z-(2-tienyl)glykolovej a získaná zmes sa zohrievala na 50 °C po rozpustenie. V ďalšej aparatúre sa do toluénu (40 1) pridal pri teplote približne 25 °C hydrid sodný (2,7 kg). Do tohto roztoku sa počas 1 hodiny pridával pri teplote 30 °C predtým generovaný roztok obsahujúci tropenol a metylester kyseliny glykolovej. Po ukončení prídavku sa obsah pri miešaní zohrieval pri teplote 75 °C pri redukovanom tlaku približne 7 hodín. Vytvoril sa metanol, ktorý bol priebežne oddestilovávaný. Zostávajúca zmes sa ochladila a pridala sa zmes vody (958 litrov) a 36 %-nej kyseliny chlorovodíkovej (13,2 kg). Vodná fáza sa následne oddelila a premyla metylénchloridom (56 1). Po opätovnom prídavku metylénchloridu (198 1) sa takto získaná zmes nastavila pripraveným roztokom sódy (9,6 kg sódy v 45 1 vody) na hodnotu pH = 9. Metylénchloridová fáza sa oddelila a vodná fáza sa premiešala s metylénchloridom (262 1). Metylénchloridová fáza sa zahustila pri 65 °C až po zvyšok. Zvyšok sa rozpustil v toluéne (166 1) a zohrial sa na 95 °C. Roztok obsahujúci toluén

SK 288022 Β6 sa ochladil na 0 °C. Získané kryštály sa oddelili, premyli sa toluénom (33 1) a sušili sa pri teplote približne 50 °C maximálne 24 h v prúde dusíka.

Výťažok: 18,6 kg (83 %), teplota topenia približne 160 °C (stanovené pomocou DSC pri rýchlosti ohrevu lOK/min).

b) Výroba skopínesteru vzorca (V)

Vo vhodnej reakčnej aparatúre sa zohrialo 260 1 DMF na teplotu 50 °C. Následne sa pridalo 16,2 kg tropenolesteru vzorca (IV) a zmes sa miešala tak dlho, až kým vznikol číry roztok. Po ochladení na 40 °C sa jeden za druhým a po dávkach pridával komplex peroxid vodíka/močovina (10,2 kg), voda (13 1) a oxid vanadičný (0,7 kg) a obsah aparatúry sa zohrial približne na teplotu 50 °C. Po 2 až 3 hodinách miešania pri konštantnej teplote sa obsah ochladil na približne 20 °C. Hodnota pH získanej reakčnej zmesi sa nastavila pomocou kyseliny chlorovodíkovej (36 %-nej) na hodnotu približne 4,0. Pridal sa pripravený roztok hydrogénsiričitanu sodného (2,4 kg v 24 1 vody). Pri vnútornej teplote 35 °C sa vo vákuu čiastočne oddestilovalo rozpúšťadlo (približne 210 1). Zmes sa opäť ochladila na približne 20 °C a pridal sa Clarcel (3,2 kg). Pomocou zriedenej kyseliny chlorovodíkovej (36 %-nej, 0,8 kg v približne 440 1 vody) sa nastavilo pH na hodnotu približne 2,0. Získaný roztok sa odfiltroval a extrahoval sa metylénchloridom (58 1). Metylénchloridová fáza bola zlikvidovaná. K vodnej fáze sa opätovne pridal metylénchlorid (130 1) a pomocou pripraveného roztoku sódy (11,0 kg v 51 1 vody) sa nastavilo pH na hodnotu približne 10,0. Metylénchloridová fáza sa oddelila a vodná fáza sa extrahovala metylénchloridom (136 1). V slabom vákuu (od 60 do 70 kPa (od 600 do 700 mbar)) sa pri teplote 40 °C zo spojených metylénchloridových fáz oddestiloval metylén-chlorid (takmer 175 1). Obsah aparatúry sa ochladil na 20 °C, pridal sa acetylchlorid (približne 0,5 kg) a približne 40 minút sa miešalo pri 20 °C. Reakčný roztok sa premiestnil do druhej aparatúry. Pripraveným roztokom kyseliny chlorovodíkovej (4,7 kg kyseliny chlorovodíkovej 36 %-nej v 460 1 vody) sa nastavilo pH pri teplote 20 °C na hodnotu 2,0. Metylénchloridová fáza sa oddelila a bola zlikvidovaná. Vodná fáza sa premyla metylénchloridom (39 1). Potom sa pridal metylénchlorid (130 1) a pripraveným roztokom sódy (7,8 kg sódy v 38 1 vody) sa nastavilo pH pri 20 °C na hodnotu 10,0. Po 15 minútach miešania sa organická fáza oddelila a vodná fáza sa dvakrát premyla metylénchloridom (97 1 a 65 1). Metylénchloridové fázy sa spojili a časť metylénchloridu (90 1) sa oddestilovala v slabom vákuu pri teplote od 30 do 40 °C. Následne sa pridal dimetylformamid (114 kg) a vo vákuu sa pri 40 °C oddestiloval zvyšný metylénchlorid. Obsah aparatúry sa ochladil na 20 °C.

c) Výroba tiotrópiumbromidu

Do roztoku obsahujúceho skopínester z predchádzajúceho kroku sa pri 20 °C zaviedol metylbromid (5,1 kg). Obsah aparatúry sa miešal pri 30 °C približne 2,5 dňa. Pri teplote 50 °C sa vo vákuu oddestilovalo 70 1 DMF. Roztok sa premiestnil do menšej aparatúry. Predchádzajúca aparatúra sa vymyla s DMF (101). Pri 50 °C sa vo vákuu oddestiloval ďalší DMF, až kým bolo celkové destilované množstvo približne 100 1. Zvyšok sa ochladil na 15 °C a pri tejto teplote sa miešal 2 hodiny. Produkt sa izoloval pomocou odsávačky, premyl sa s DMF (10 1) ochladeným na 15 °C a studeným acetónom s teplotou 15 °C (25 1). Produkt sa sušil pri teplote maximálne 50 °C počas maximálne 36 hodín v prúde dusíka. Výťažok: 13,2 kg (88 %), teplota topenia: 200 až 230 °C (v závislosti od čistoty produktu).

Takto získaný surový produkt (10,3 kg) sa vložil do metanolu (66 1). Zmes sa zohrievala pod spätným tokom až po rozpustenie. Roztok sa ochladil na 7 °C a 1,5-hodiny sa ďalej miešal pri tejto teplote. Produkt sa izoloval pomocou odsávačky, premyl sa studeným metanolom s teplotou 7 °C (11 1) a sušil sa maximálne 36 hodín pri teplote približne 50 °C v prúde dusíka. Výťažok: 9,9 kg (96 %), teplota topenia 228 °C (stanovené pomocou DSC s rýchlosťou ohrevu 10 K/min.).

Prípadne je možné týmto spôsobom získaný produkt premeniť na kryštalický monohydrát tiotrópiumbromidu. Na tento účel sa postupuje nasledovne. Vo vhodnej reakčnej nádobke sa zmiešalo 25,7 kg vody a 15,0 kg tiotrópiumbromidu. Zmes sa zohrievala na teplotu od 80 do 90 °C a pri konštantnej teplote sa miešala tak dlho, až kým vznikol číry roztok. Aktívne uhlie (0,8 kg), zvlhčené vodou, sa rozmočilo v 4,4 kg vody, táto zmes sa pridala do roztoku obsahujúceho tiotrópium-bromid a vypláchla sa s 4,3 kg vody. Týmto spôsobom získaná zmes sa miešala minimálne 15 minút pri teplote od 80 do 90 °C a následne sa prefiltrovala cez zohrievaný filter v predhriatej aparatúre s teplotou plášťa 70 °C. Filter sa premyl s 8,6 kg vody. Obsah zachytený v aparatúre sa ochladil na teplotu od 20 do 25 °C rýchlosťou 3 až 5 °C za 20 minút. Pomocou chladenia vodou sa aparatúra ďalej ochladila na teplotu od 10 do 15 °C a kryštalizácia sa dokončila minimálne jednohodinovým dodatočným miešaním. Kryštalizát sa oddelil vysušením cez odsávačku, izolovaná kryštálová kaša sa premyla s 9 litrami studenej vody (teplota od 10 do 15 °C) a studeným acetónom (teplota od 10 do 15 °C). Získané kryštály sa sušili pri 25 °C približne počas 2 hodín v prúde dusíka.

Výťažok: 13,4 kg monohydrátu tiotrópiumbromidu (86 % teórie).

Teplota topenia: 230 °C (stanovené pomocou DSC pri rýchlosti ohrevu 10 K/min.).

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Spôsob výroby tropenolu vzorca (I) (I), prípadne vo forme jeho adičných solí s kyselinou, vyznačujúci sa tým, že sa skopínestery všeobecného vzorca (II) (Π), kde

R znamená skupinu zvolenú z Ci-C₄-alkylovej a C_rC₄-alkylén-fenylovej skupiny, ktoré môžu byť substituované skupinami vybranými z hydroxy- alebo Ci-C₄-alkoxyskupiny, prípadne vo forme ich adičných solí s kyselinou, ako aj prípadne vo forme ich hydrátov, redukujú vo vode pomocou zinku v prítomnosti aktivovanej kovovej soli, výhodnejšie v prítomnosti aktivovanej soli železa alebo medi, a následne sa pomocou vhodnej zásady zmydelnia na tropenol vzorca (I).
2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že ako derivát skopínu všeobecného vzorca (II) sa použije skopolamín vzorca (Iľ) (Iľ), prípadne vo forme jeho adičných solí s kyselinou, ako aj prípadne vo forme hydrátov.
3. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že sa v prvom kroku do vhodného rozpúšťadla vloží zinok, v druhom kroku sa, prípadne po aktivovaní pomocou vhodnej aktivačnej prísady, pridá kovová soľ, v treťom kroku sa pridá zlúčenina všeobecného vzorca (II), prípadne vo forme jej adičných solí s kyselinou a/alebo vo forme hydrátov, vo štvrtom kroku sa esterová skupina zmydelní pomocou vhodnej zásady a následne sa izoluje zlúčenina vzorca (I), prípadne vo forme jej adičných solí s kyselinou.
4. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1, 2 alebo 3, vyznačujúci sa tým, že ako kovová soľ sa použije železitá alebo meďnatá soľ, výhodnejšie ich halogenidy.
5. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že soli sú zvolené zo skupiny zahrnujúcej FeCl₃, CuCl₂, Cul₂, CuBr₂ a CuBr₂-dimetylsulfoxidový komplex, výhodnejšie CuBr₂.

Koniec dokumentu