CZ296187B6

CZ296187B6 - Zpusob výroby tropenolu

Info

Publication number: CZ296187B6
Application number: CZ20040149A
Authority: CZ
Priority date: 2001-06-28
Filing date: 2002-06-08
Publication date: 2006-01-11
Also published as: US6610849B2; UA76761C2; CA2451573A1; BR0210664A; EG23203A; NZ541395A; DK1404673T3; CO5650166A2; AU2008201565B2; ATE527257T1; ECSP034927A; PL209520B1; HUP0400332A2; KR20040023631A; UA86031C2; EP1475379A1; CN1982309A; HRP20090110A2; MXPA03011516A; ES2242022T3

Abstract

Vynález se týká nového technicky pouzitelného zpusobu výroby tropenolu, prípadne ve forme adicních solí s kyselinami.

Description

Způsob výroby tropenolu

Oblast techniky

Vynález se týká nového, technicky použitelného způsobu výroby tropenolu, případně ve formě adičních solí s kyselinami.

Dosavadní stav techniky

Sloučenina tropenol je známá ze stavu techniky a má následující chemickou strukturu:

Sloučenina se může použít jako výchozí sloučenina pro výrobu farmakologicky výhodných sloučenin. V této souvislosti se mohou například uvést sloučeniny tiotropiumbromid, ipratropiumbromid nebo také BEA2108. Tyto farmakologicky výhodné struktury se vyznačují následujícími chemickými strukturami:

Tiotropiumbromid Ipratroipumbromid

V důsledku vysoké účinnosti výše uvedených sloučenin je nutné, aby byly dostupné efektivním způsobem syntézy v co možná nejvyšší čistotě. Zvláště požadavek vysoké čistoty, který se musí obecně splnit terapeuticky používanými sloučeninami, předpokládá co možná nejmenší množství nečistot ve výchozích sloučeninách. Jestliže se jako výchozí sloučeniny použijí materiály, které obsahují relativně vysoký podíl nečistot, bude čištění konečného produktu často velmi těžké, protože nečistoty přivedené na začátku nelze také často v pozdějších krocích syntézy oddělit a pokud ano, pouze za velkých ztrát na výtěžku. To je zvláště potom případ, kdy se vzniklé vedlejší produkty, popřípadě nečistoty, liší strukturálně od hlavních produktů jen v malé míře.

Z tohoto důvodu je úkolem předkládaného vynálezu vytvořit způsob syntézy, který umožní technický přístup k tropenolu, výhodně ve formě některé z jeho adičních solí s kyselinami, v dobrém výtěžku a především ve vysoké čistotě.

-1 CZ 296187 B6

Podstata vynálezu

Výše definovaný úkol řeší následně popsaný vynález.

Předkládaný vynález se podle toho týká technického způsobu výroby tropenolu vzorce I,

H

OH

kde Me znamená methyl, případně ve formě jeho adičních solí s kyselinami, tak, že se scopinester vzorce II

Me

kde Me znamená methyl a

R znamená zbytek, zvolený ze skupin Ci-C₄-alkyl a C]-C₄-alkylenfenyl, popřípadě substituovaný skupinou hydroxy nebo C]-C₄-alkoxy, případně ve formě adičních solí s kyselinami a případně ve formě hydrátů, podrobí redukci ve vhodném rozpouštědle pomocí zinku za přítomnosti aktivujících solí kovů, výhodně aktivujících solí železa nebo mědi, a následně se za použití vhodných bází provede zmýdelnění na tropenol vzorce I.

V rámci předkládaného vynálezu se C]-C₄-alkyl rozumí rozvětvené nebo nerozvětvené alkylové skupiny s až 4 atomy uhlíku. Například se uvádějí skupiny methyl, ethyl, n-propyl, izo-propyl, n-butyl, sek-butyl, izo-butyl a terc-butyl. V rámci předkládaného vynálezu se Ci-C₄-alkylenfenyl rozumí fenyl, který je vázán rozvětveným nebo nerozvětveným alkylovým můstkem s až 5 atomy uhlíku. Například se uvádějí skupiny benzyl, fenyl-2-ethyl-, fenyl-l-ethyl-, fenyl-3propyl-, fenyl-2-propyl- atd. Jako skupiny C]-C₄-alkyl, tak také skupiny C]-C₄-alkylfenyl mohou být, pokud není definováno jinak, substituované jednou nebo více skupinami hydroxy a/nebo C]-C₄-alkyloxy.

Výhodně se předkládaný vynález týká způsobu výroby tropenolu vzorce I, případně ve formě adičních solí s kyselinami, přičemž se jako scopinový derivát vzorce II použije scopolamin vzorce II',

-2CZ 296187 B6

Me

kde Me znamená methyl, případně ve formě adičních solí s kyselinami a případně ve formě hydrátů.

Podle vynálezu může provedení způsobu výroby tropenolu probíhat následujícím způsobem.

Ve vhodné reakční nádobě se předloží rozpouštědlo, výhodně za inertní atmosféry, zvláště výhodně za přítomnosti dusíku. Jako vhodné rozpouštědlo přicházejí podle vynálezu v úvahu alkoholy, zvolené ze skupiny, sestávající z methanolu, ethanolu a izopropanolu nebo vody, přičemž použití vody je podle vynálezu výhodné. Na mol použité sloučeniny vzorce II se podle vynálezu použije 0,25 až 5 litry, výhodně 0,5 až 3 litry, zvláště výhodně 0,75 až 1,5 litrů rozpouštědla. Do předloženého rozpouštědla se za silného míchání přivede zinek, zvláště výhodně zinkový prach se střední velikostí částic < 80 pm, zvláště výhodně < 70 pm. Na mol použité sloučeniny vzorce II se požaduje použití alespoň 1 mol zinku. Podle vynálezu je ovšem výhodné použít zinek v přebytku. Výhodně se na mol použité sloučeniny vzorce II použije 1,2 až 3,5 mol, zvláště výhodně 1,5 až 3,0 mol zinku. Ve zvláště výhodné formě provedení způsobu podle vynálezu se použije 1,8 až 2,5 mol zinku na mol použité sloučeniny vzorce II. Po přidání zinku může být žádoucí provést jako aktivaci. Ta může probíhat přídavkem HI, HBr nebo například HC1. Výhodně se aktivace provede činidlem HI, výhodně ve formě vodných roztoků. Zvláště výhodně ve formě koncentrovaných vodných roztoků. Na mol použité sloučeniny vzorce II se může požadovat například přídavek 0,05 až 0,25 mol, výhodně 0,08 až 0,2 mol aktivačního činidla. Případně může před přidáním aktivačního činidla napomoci zvýšení teploty předložené směsi. Výhodně se potom zahřeje na teplotu nad 50 °C, výhodněji na 55 až 90 °C, zvláště výhodně na 60 až 80 °C. Následně probíhá přídavek solí kovů do suspenze zinku v použitém rozpouštědle, případně aktivované pomocí některého z výše uvedených činidel. V rámci předkládaného vynálezu se jako použitelné soli kovů uvádějí soli železa (výhodně soli železité) nebo mědi (výhodně soli měďnaté), výhodně jejich halogenidy. Jako sůl železa se s výhodou použije FeCl₃. Zvláště výhodně se v rámci způsobu podle vynálezu ovšem použijí soli měďnaté, které jsou zvoleny ze skupiny solí CuCl₂, Cul₂, CuBr₂ a komplexu CuBr₂-dimethylsulfid, přičemž CuBr₂ má podle vynálezu zvláštní význam. Na mol použité sloučeniny vzorce II se podle vynálezu přidají podstechiometrická množství soli kovu, výhodně 0,01 až < 1 mol soli kovu. Výhodně se na mol použité výchozí sloučeniny II použije 0,05 až 0,5 mol, zvláště výhodně 0,075 až 0,2 mol soli kovu. Sůl kovu se může přivést jako substance nebo v rozpuštěné formě zinkové suspenze. Podle vynálezu se sůl kovu ovšem pohltí ve výše uvedeném rozpouštědle a potom se v rozpuštěné nebo suspendované formě přivede do zinkové suspenze. Zvláště výhodně se pro výrobu roztoku kovu soli nebo suspenze použije rozpouštědlo, které se již použilo pro pohlcení zinku. Na mol použité soli kovu se podle vynálezu použije 0,5 až 1,5 litru, výhodně 0,6 až 1,0 litru rozpouštědla roztoku nebo suspenze soli kovu. Tento roztok nebo suspenze se potom přivede za míchání do předloženého zinkové směsi.

Do zinkové směsi, získané podle výše uvedeného postupu, se nyní přidá sloučenina vzorce II.

Přidání může případně probíhat ve formě adiční soli s kyselinou sloučeniny vzorce II. Tyto adiční soli s kyselinami jsou podle vynálezu výhodně zvoleny ze skupiny, sestávající z hydrochloridu, hydrobromidu, hydrogenfosforečnanu, hydrogensíranu, tetrafluorboritanu a hexafluorofosforeč-3 CZ 296187 B6 nanu, přičemž hydrochloridy nebo hydrobromidy jsou zvláště výhodné. Adiční soli s kyselinami sloučeniny vzorce II zahrnují případně existují hydráty. Jestliže probíhá přímé přidávání výše uvedených adičních solí s kyselinami, mohou se přivádět do předložené zinkové směsi jako substance nebo v rozpuštěné formě. Jestliže se adiční soli s kyselinami přidávají v rozpuštěné formě, doporučuje se rozpustit adiční soli s kyselinami sloučeniny vzorce II v některém z výše uvedených rozpouštědel. S výhodou se pro přípravu roztoku použije rozpouštědlo, které se již použilo při vzniku zinkové suspenze. Podle vynálezu se výhodně na mol použité adiční soli s kyselinou sloučeniny vzorce II použije 0,5 až 1,5 litru, výhodně 0,6 až 1,0 litru rozpouštědla.

Alternativně k tomu je možné sloučeniny vzorce II ve formě volných bází nejprve odděleně ve vhodném rozpouštědle pomocí odpovídajících kyselin převést na rozpuštěné adiční soli s kyselinami a tento roztok následně přivést do předložené zinkové směsi. V tomto případě se může jako rozpouštědlo použít některé z výše uvedených rozpouštědel. Výhodně se použije rozpouštědlo, které se již použilo pro výrobu předložené zinkové suspenze. Podle vynálezu se výhodně na mol použité volné báze vzorce II použije 0,5 až 1,5 litrů, výhodně 0,6 až 1,0 litr rozpouštědla. Takto získaná suspenze se následně smíchá s odpovídající kyselinou, potřebnou pro vznik adiční soli s kyselinou jako je hydrochlorid, hydrobromid, hydrogen-fosforečnan, hydrogensíran, tetrafluorboritan nebo hexafluorofosforečnan. Na mol použité volné báze vzorce II se použije alespoň 1 mol příslušné kyseliny. V rámci způsobu podle vynálezu je také ovšem možné použít kyselinu v přebytku (to znamená 1,1 až asi 2 mol na mol báze II). Podle vynálezu se výhodou použijí hydrochloridy nebo hydrobromidy sloučenin II. Přidání kyseliny chlorovodíkové může probíhat buď ve formě vodných roztoků, nebo v plynné formě, přičemž přidání vodných roztoků je výhodné. Výhodně se přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (36%) rozpuštěná ve vodě. Jestliže se, což je podle vynálezu zvláště výhodné, použije kyselina bromovodíková, může se její přidávání rovněž provést buď ve formě vodných roztoků, nebo v plynné formě, přičemž přidání vodných roztoků je výhodné. Výhodně se přidává kyselina bromovodíková (62%) rozpuštěná ve vodě. Přidáním některé z výše uvedených kyselin do suspenze volné báze vzorce II v příslušném rozpouštědle se nastaví hodnota pH 3,5 až 5,5, výhodně 4,5 až 5.

Výše popsaný a případně různými způsoby získaný roztok adiční soli s kyselinou vzorce II se následně přivede do předloženého zinkové suspenze. Přidání může, ale není to nutné, probíhat při zvýšené teplotě. Zvýšená teplota se nabízí především tehdy, když se směs již před přidáním aktivačního činidla zahřála. Jestliže přidání probíhá při zvýšené teplotě, nabízejí se podle vynálezu teploty nad 50 °C, výhodně 55 až 90 °C, zvláště výhodně 60 až 80 °C.

Po ukončeném přidání se reakční směs míchá v rozmezí teplot 50 až 100 °C, výhodně 60 až 95 °C, zvláště výhodně při teplotách asi 70 až 85 °C. Podle volby rozpouštědla může být maximální teplota uvedená ve výše uvedeném rozmezí teplot přirozeně nižší, pokud je teplota varu použitého rozpouštědla nižší než uvedená nejvyšší teplota. Směs se míchá při konstantní teplotě tak dlouho, dokud se reakce nedokončí (0,5 až 4 hodiny). Kontrola průběhu reakce může například probíhat tenko vrstvou chromatografíí.

Po dokončené reakci se reakční směs pro zmýdelnění esterové skupiny smíchá s vhodnou bází. Jako báze přicházejí v úvahu výhodně anorganické báze, zvolené ze skupiny uhličitanů alkalických kovů nebo uhličitanů kovů alkalických zemin, alkoholátů alkalických kovů nebo alkoholátů kovů alkalických zemin a hydroxidů alkalických kovů nebo hydroxidů kovů alkalických zemin. Zvláště výhodné jsou přitom hydroxidy lithia, sodíku, draslíku a vápníku, zvláště výhodně sodíku nebo draslíku. Podle vynálezu se jako báze zvláště výhodně použije hydroxid sodný. Výše uvedené báze se mohou použít v čisté formě nebo zvláště výhodně ve formě vodných koncentrovaných roztoků. Jestliže se podle vynálezu jako zvláště výhodná báze například použije hydroxid sodný, probíhá její přidávání výhodně ve formě vodných roztoků o koncentraci alespoň 40 % hmotnostních. Na mol původně použité sloučeniny vzorce lije nutné použít alespoň stechiometrická množství báze. Je ovšem také možné použití báze v přebytku. Přidání báze probíhá buď již při teplotě v rozmezí 0 až 50 °C, výhodně 10 až 40 °C, zvláště výhodně při asi 20 až 30 °C, nebo se výše uvedená teplota nastaví následně po přidání báze. Směs se míchá při této teplotě tak

-4CZ 296187 B6 dlouho, dokud se reakce zcela neukončí (podle velikosti vsázky 12 až 24 hodin). Při menších velikostech vsázky (například v měřítku kilogramů), může zmýdelnění probíhat také při zvýšené teplotě (50 až 100 °C, výhodně 55 až 90 °C, zvláště výhodně asi 60 až 80 °C). Tím se může reakční doba zkrátit asi na 15 minut až 10 hodin, výhodně 0,5 až 3 hodiny. Kontrola průběhu reakce může například probíhat pomocí tenkovrstvé chromatografíe.

Po ukončení reakce se reakční směs za míchání přivede na teplotu v rozmezí 0 až 50 °C, výhodně 15 až 45 °C a pomocí filtrace se odstraní soli zinku. Filtrační zbytek se může případně promýt rozpouštědlem, použitým při rekci. Filtrát se smíchá s organickým rozpouštědlem, které není nebo jen v malé míře je mísitelné s rozpouštědlem, zvoleného pro reakci přičemž se provede extrakce. S výhodou se použije rozpouštědlo, zvolené ze skupiny, sestávající z methyl-tercbutyletheru, dichlormethanu, chloroformu, výhodně dichlormethanu. Na mol použité sloučeniny vzorce II se podle vynálezu na extrakci použije 0,5 až 5, výhodně 0,75 až 4 litry organického rozpouštědla. Extrakce se podle vynálezu provede 3 až 8, výhodně 4 až 6 krát. Po ukončené extrakci se organické fáze čistí a organické rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu.

Vzniklý surový produkt se pohltí v organickém rozpouštědle, zvoleném ze skupiny, sestávající z methanolu, ethanolu, izopropanolu, výhodně izopropanolu. Na mol původně použité sloučeniny vzorce II se podle vynálezu použije 0,1 až 2,0 litry, výhodně 0,3 až 1,0 litr výše uvedeného rozpouštědla. Získaný roztok se od vzniklé pevné látky (soli kovů kyseliny RCOOH, přičemž R může mít výše uvedené významy) oddělí pomocí filtrace. Filtrát obsahuje tropenol vzorce I ve formě jeho volné báze. Pokud se má volná báze použít v následující reakci, probíhá na tomto místě oddestilování rozpouštědla ve vakuu. Vzniklá vodná báze je potom bez dalšího čištění použitelná v následném kroku syntézy. Podle vynálezu se ale volná báze tropenolu převede na některou z adičních solí s kyselinami. Jako adiční soli s kyselinami tropenolu se v rámci předkládaného vynálezu rozumí soli, které jsou zvoleny ze skupiny, sestávající ze hydrochloridu, hydrobromidu, hydrogenfosforečnanu, hydrogensíranu, tetrafluorboritanu nebo hexafluoro-fosforečnanu. Zvláště výhodné jsou přitom soli hydrobromid a hydrochlorid, přičemž má podle vynálezu zvláštní význam tropenolhydrobromid. Pro vytvoření adičních solí s kyselinami se filtrát ochladí na teplotu v rozmezí -10 až 20 °C, výhodně v rozmezí -5 až 15 °C. Takto získaná suspenze se následně smíchá s odpovídající kyselinou, potřebnou pro tvorbu adiční soli s kyselinou, jako je hydrochlorid, hydrobromid, hydrogenfosforečnan, hydrogen-síran, tetrafluoroborát nebo hexafluorofosfát. Na mol původně použité volné báze vzorec II se použije alespoň 1 mol příslušné kyseliny. Případně je v rámci předkládaného vynálezu možné použít kyselinu v přebytku (to znamená 1,1 až asi 2 až 3 mol na mol původně použité báze II). Podle vynálezu se s výhodou vyrobí hydrochlorid tropenolu. Přidání požadované kyseliny chlorovodíkové může probíhat buď ve formě roztoků, nebo v plynné formě. S výhodou se chlorovodík v plynné formě v oddělené reakční nádobě podává do některého zvýše uvedených rozpouštědel a do nasycení. Zvláště výhodně se pro vytvoření tohoto roztoku HC1 použije rozpouštědlo, které se použije pro výrobu filtrátu tropenolu. Přidávání některé z výše uvedených kyselin do roztoku volné báze tropenolu I probíhá tak dlouho, dokud hodnota pH nedosáhne 1,5 až 6,5, výhodně 2 až 6. Po ukončeném přidávání kyseliny se může případně dále míchat při konstantní teplotě ještě 0,5 až 2 hodiny. Následně se vzniklá adiční sůl s kyselinou tropenolu oddělí a případně promyje rozpouštědlem, zvoleným ze skupiny, sestávající z acetonu, methyl-izobutylketonu a methylethylketonu, výhodně acetonu, a suší ve vakuu.

Jak bylo v úvodu uvedeno, představuje tropenol, který je dostupný způsobem výroby podle vynálezu, hodnotnou výchozí sloučeninu pro přípravu terapeuticky účinných sloučenin, jako je například tiotropiumbromid, ipratropiumbromid nebo BEA2108. V důsledku vysoké čistoty, ve které je tropenol dostupný podle vynálezu, je možné výše uvedené účinné látky připravit ve specifikacích, potřebných pro farmaceutické použití.

Následující příklady slouží pro objasnění způsobu podle vynálezu, aniž by tím omezily rozsah vynálezu.

-5CZ 296187 B6

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Příprava tropenolu I ve formě jeho hydrochloridu (měřítko v kilogramech)

Do reaktoru propláchnutého dusíkem se předloží 3 litry vody a za silného míchání se přidá 390 g zinkového prachu (< 63 pm) a pro aktivaci se přidá 66 ml 57% vodného roztoku jodovodíku. Tato směs se míchá při pokojové teplotě asi 5 minut. Následně probíhá pomalé přidávání 67,2 g CuBr₂, rozpuštěného ve 260 ml vody. Do této směsi se pomalu přidává roztok 910,2 g báze scopolaminu, rozpuštěného v asi 2,6 litrech vody, a pomocí 227 ml 62% vodného roztoku bromovodíku se nastaví hodnota pH na 4,5 až 5. Po ukončení přidávání se směs zahřeje na teplotu 75 až 80 °C a při této teplotě se míchá asi 2 hodiny. Po ukončení reakce (kontrola DC) se ochladí na teplotu 65 °C. Přidá se 480 ml 45% vodného roztoku hydroxidu sodného a míchá se při teplotě 65 až 70 °C až do úplného zmýdelnění (asi 1 hodinu). Po ochlazení na asi 40 °C se odfiltrují soli Zn a následně se promyje asi 200 ml vody. Filtrát se několikrát extrahuje dichlormethanem (3 až 5 krát, 2 až 4 litry dichlormethanu), organické fáze se čistí a rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje. Vzniklý zbytek (371 g surového produktu) se pohltí v 1,5 litru izopropanolu a vzniklá pevná látka (kovová sůl kyseliny tropanové) se oddestiluje. Filtrát se ochladí na teplotu -10 až 10 °C a pomalu se za silného míchání smíchá se 120 g HC1, rozpuštěné v 780 ml izopropanolu. Přitom se nastaví hodnota pH 2,5 až 4. Po ukončení přidávání se směs ještě míchá další hodinu při teplotě asi -5 °C. Suspenze se následně zfíltruje, filtrační zbytek se potom promyje asi 600 ml acetonu a nakonec se suší ve vakuu pří teplotě asi 60 °C.

Výtěžek: 408,1 g tropenolhydrochloridu (77,4%, vztaženo na použitý scopolamin)

Příklad 2

Příprava tropenolu I ve formě jeho hydrochloridu (v provozním měřítku)

V reaktoru propláchnutém dusíkem se předloží 130 1 vody a za silného míchání se přidá 21,5 kg zinkového prachu (< 63 pm). Tato směs se zahřeje na teplotu 65 až 75 °C. Do této směsi se přidá 6,2 kg 57% vodné roztoku kyseliny jodovodíkové. Následně probíhá přidávání roztoku 3,7 kg CuBr₂ ve 20 až 25 litrech vody. Směs se potom případně míchá až 5 minut a následně se přidá roztok 65,8 kg scopolaminhydrobromidtrihydrátu ve 140 až 145 litrech vody. Získaná směs se zahřeje na teplotu 75 až 85 °C a míchá 2 až 2,5 hodiny. Po ukončené reakcí (kontrola DC) se přidá 35,5 kg 45% vodného roztoku hydroxidu sodného. Směs se přivede na teplotu 20 až 30 °C a vsázka se míchá dalších 20 až 24 hodin. Po ukončení reakce (kontrola DC) se celý obsah zařízení zfíltruje a vzniklý zbytek se potom promyje asi 30 litry vody. Filtrát se při konstantní teplotě smíchá se 75 kg chloridu sodného. Pro provedení extrakce se přidá 150 litrů dichlormethanu. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se dále 4 krát extrahuje stejným množstvím dichlormethanu. Spojené organické fáze se destilují, přičemž se odstraní rozpouštědlo. Do vzniklého zbytku se přidá asi 100 litrů izopropanolu a směs se nastaví na teplotu 0 až 10 °C. Potom se přidává roztok 5,5 kg chlorovodíku ve 38 litrech izopropanolu, dokud se nedosáhne hodnoty pH asi 2,5 až 5,5. Vzniklý tropenolhydrochlorid se oddělí a potom promyje 30 litry acetonu. Po sušení se získá 21,3 kg produktu (výtěžek 81 % je vztažen na použitý scopolaminhydrobromid).

Příklad 3 Příprava tiotropiumbromidu

a) Příprava tropenolesteru IV

-6CZ 296187 B6

Do 10,9 kg tropenolhydrochloridu (získaný podle příkladu 1) v toluenu (95 1) se při teplotě 25 °C zavede čpavek (1,8 kg). Získaná suspenze se při konstantní teplotě asi 1 hodinu míchá. Následně se vzniklý amoniumhydrochlorid odfiltruje a potom promyje toluenem (26 1). Při teplotě pláště asi 50 °C se část toluenu (ca. 60 1) oddestiluje ve vakuu. Po ochlazení na teplotu asi 25 °C se přidá 15,8 kg methylesteru kyseliny di-(2-thienyl)glykolové a získaná směs se zahřívá na teplotu 50 °C do rozpuštění. V dalším zařízení se předloží toluen (40 1) a do něj se při teplotě asi 25 °C přivede hydrid sodný (2,7 kg). Do tohoto roztoku se během 1 hodiny při teplotě 30 °C přidá dříve vytvořený roztok tropenolu a methylesteru kyseliny glykolové. Směs se po ukončení přidávání při sníženém tlaku za míchání asi 7 hodin zahřívá na teplotu 75 °C. Vznikající methanol se přitom oddestiluje. Vzniklá směs se ochladí a přidá do směsi vody (958 1) a 36% kyseliny chlorovodíkové (13,2 kg). Vodná fáze se následně oddělí a promyje methylenchloridem (56 1). Po obnoveném přidávání methylenchloridu (198 1) se takto získaná směs upraví předem připraveným roztokem sody (9,6 kg sody v 45 1 vody), přičemž se nastaví hodnota pH na 9. Methylenchloridová fáze se oddělí a vodná fáze se vymíchá methylenchloridem (262 1). Methylenchloridová fáze se při teplotě 65 °C zkoncentruje až na zbytek. Zbytek se pohltí v toluenu (166 1) a zahřeje na teplotu 95 °C. Toluenový roztok se ochladí na teplotu 0 °C. Získané krystaly se oddělí, promyjí toluenem (33 1) a při teplotě asi 50 °C max. 24 hodin suší v proudu dusíku.

Výtěžek: 18,6 kg (83%)

Teplota tání: ca. 160 °C (stanoveno DSC při rychlosti ohřevu 10K/min)

b) Příprava scopinesteru V

Ve vhodné reakční nádobě se předloží 260 1 DMF a zahřeje na teplotu 50 °C. Následně se přidá 16,2 kg tropenolesteru IV a směs se míchá, dokud se nezíská čirý roztok. Po ochlazení na teplotu 40 °C se po sobě a po částech přivádí komplex peroxid vodíku-močovina (10,2 kg), vody (131) a oxid vanadičný (0,7 kg) a obsah nádoby se zahřeje na teplotu asi 50 °C. Po 2 až 3 hodinách míchání při konstantní teplotě se ochladí na teplotu asi 20 °C. Získaná reakční směs se kyselinou chlorovodíkovou (36%) nastaví na hodnotu pH 4,0. Přidá se předem připravený roztok hydrogensiřičitanu sodného (2,4 kg ve 24 1 vody). Při vnitřní teplotě 35 °C se ve vakuu částečně oddestiluje rozpouštědlo (asi 2101). Směs se opět ochladí na teplotu 20 °C a smíchá s Clarcelem (3,2 kg). Zředěnou kyselinou chlorovodíkovou (36%, 0,8 kg v asi 440 1 vody) se nastaví hodnota pH asi 2,0. Získaný roztok se filtruje a extrahuje methylenchloridem (58 1). Methylenchloridová fáze se vyhodí. Do vodné fáze se opět přidá methylenchlorid (130 1) a předem připraveným roztokem sody (11,0 kg v 51 1 vody) se nastaví hodnota pH asi 10,0. Methylenchloridová fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje methylenchloridem (136 1). Ve slabém vakuu 0,06 až 0,07 MPa (600 až 700 mbar) se při teplotě 40 °C ze spojených methylenchloridových fází oddestiluje methylenchlorid (asi 175 1). Obsah nádoby se ochladí na teplotu 20 °C, přidá se acetylchlorid (asi 0,5 kg) a směs se míchá asi 40 minut při teplotě 20 °C. Reakční roztok se převede do druhé nádoby. Předem připraveným roztokem kyseliny chlorovodíkové (4,7 kg 36% kyseliny chlorovodíkové ve 460 1 vody) se při teplotě 20 °C nastaví hodnota pH 2,0. Methylenchloridová fáze se oddělí a odstraní. Vodná fáze se promyje methylenchloridem (39 1). Potom se přidá methylenchlorid (130 1) a předem připraveným roztokem soli (7,8 kg sody v 38 1 vody) se při teplotě 20 °C nastaví hodnota pH 10,0. Po 15 minutách míchání se oddělí organická fáze a vodná fáze se dvakrát promyje methylenchloridem (97 1 a 65 1). Methylenová fáze se čistí a ve slabém vakuu se při teplotě 30 až 40 °C oddestiluje část methylenchloridu (90 1). Následně se přidá dimethylformamid (114 kg) a ve vakuu se při teplotě 40 °C oddestiluje zbytek methylenchloridu. Obsah nádoby se ochladí na teplotu 20 °C.

c) Příprava tiotropiumbromidu

Do roztoku scopinesteru, získané výše uvedeným postupem, se při teplotě 20 °C zavede methylbromid (5,1 kg). Obsah zařízení se při teplotě 30 °C míchá asi 2,5 dne. Při teplotě 50 °C se ve vakuu oddestiluje 70 1 DMF. Roztok se převede do menší nádoby. Potom se propláchne DMF (101). Při teplotě 50 °C se ve vakuu oddestiluje další DMF, dokud celkové destilační množství

-7CZ 296187 B6 nedosáhne asi 100 1. Ochladí se na teplotu 15 °C a při této teplotě se potom 2 hodiny míchá. Produkt se izoluje nučí a promyje 15 °C studeným DMF (10 1) a 15 °C studeným acetonem (25 1). Suší se maximálně při teplotě 50 °C maximálně 36 hodin v proudu dusíku.

Výtěžek: 13,2 kg (88%)

Teplota tání: 200 až 230 °C (závislá na stupni čistoty surového produktu)

Takto získaný surový produkt (10,3 kg) se přivede do methanolu (66 1). Směs se zahřívá do rozpuštění k refluxu. Roztok se ochladí na teplotu 7 °C a potom se při této teplotě 1,5 hodiny míchá. Produkt se izoluje nučí, promyje 7 °C studeným methanolem (11 1) a suší maximálně 36 hodin při teplotě maximálně 50 °C v proudu dusíku.

Výtěžek: 9,9 kg (96 %)

Teplota tání: 228 °C (stanovená DSC při teplotě ohřevu lOK/minutu)

Případně se může takto získaný produkt převést na krystalický monohydrát tiotropiumbromidu. Přitom se může postupovat následujícím způsobem.

Do vhodné reakční nádoby se do 25,7 kg vody přivede 15,0 kg tiotropiumbromidu. Směs se zahřeje na teplotu 80 až 90 °C a při stálé teplotě se míchá tak dlouho, dokud nevznikne čirý roztok. Ve 4,4 kg vody se rozplaví zvlhčené aktivní uhlí (0,8 kg), tato směs se přivede do roztoku s obsahem tiotropiumbromidu a propláchne 4,3 kg vody. Takto získaná směs se alespoň 15 minut míchá při teplotě 80 až 90 °C a následně se filtruje přes zahřátý filtr do nádoby s pláštěm předehřátým na teplotu 70 °C. Filtr se propláchne 8,6 kg vody. Obsah nádoby se ochlazuje rychlostí 3 až 5 °C za 20 minut na teplotu 20 až 25 °C. Chlazením studenou vodou se nádoba dále ochladí na teplotu 10 až 15 °C a krystalizace se potom zcela dokončí alespoň jednohodinovým mícháním. Krystalizát se izoluje nučí, izolovaná krystalová kaše se promyje 91 studené vody (10 až 15 °C) a studeným acetonem (10 až 15 °C). Získané krystaly se suší při asi 25 °C asi 2 hodiny v proudu dusíku.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob výroby tropenolu obecného vzorce I, (I), kde Me znamená methyl případně ve formě adičních solí skyselinami, vyznačující se tím, že se scopinester obecného vzorce II,

-8CZ 296187 B6 (II), kde

R znamená zbytek, zvolený ze skupin C]-C₄-alkyl a Ci-C₄-alkylen-fenyl, které mohou být substituované skupinou hydroxy nebo Ci-C₄-alkoxy, případně ve formě adičních solí s kyselinami a případně ve formě hydrátů, podrobí ve vodě redukci pomocí zinku za přítomnosti aktivujících solí kovů, výhodně aktivujících solí železa nebo mědi, a následně se za použití vhodných bází provede zmýdelnění na tropenol vzorce I.
2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se jako derivát scopinu vzorce II použije scopolamin vzorce ΙΓ případně ve formě adičních solí s kyselinami a případně ve formě hydrátů.
3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se v prvním kroku předloží ve vhodném rozpouštědle zinek, ve druhém kroku, případně po aktivaci vhodným aktivačním činidlem, probíhá přidávání soli kovu, ve třetím kroku se přidá sloučenina vzorce II, případně ve formě některé z adičních solí s kyselinami a/nebo hydrátů, ve čtvrtém kroku se provede zmýdelnění esterové skupiny pomocí vhodné báze a nakonec se izoluje sloučenina vzorce I, případně ve formě adičních solí s kyselinami.
4. Způsob podle některého z nároků 1, 2 nebo 3, vyznačující se tím, že se jako sůl kovu použijí soli železité nebo měďnaté, výhodně jejich halogenidy.
5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že se soli zvolí ze skupiny, zahrnující FeCl₃, CuCl₂, Cul₂, CuBr₂ a komplex CuBr₂-dimethylsulfid, výhodně CuBr₂.