KR20080065313A - 약제 합성에 사용되는 스코핀 에스테르 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 임의로 산부가염의 형태로 공업적으로 유용한 트로펜올의 신규한 제조방법에 관한 것이다.
트로펜올, 티오트로퓸 브로마이드, 이프라트로퓸 브로마이드, 아연, 고효능

Description

약제 합성에 사용되는 스코핀 에스테르 유도체 {Scopine ester derivatives used for the synthesis of drugs}
본 발명은 임의로 산부가염의 형태로 트로펜올을 제조하기 위한 산업적 규모로 사용할 수 있는 신규한 제조방법에 관한 것이다.
화합물 트로펜올은 선행 분야에 공지되어 있으며, 화학식 I의 화합물이다.
[화학식 I]
Figure 112008043356597-PAT00001
상기 화합물은 약리학적으로 유용한 화합물의 제조용 출발 화합물로서 사용될 수 있다. 상기 약리학적으로 유용한 화합물과 관련하여, 예를 들면, 화합물 티오트로퓸 브로마이드, 이프라트로퓸 브로마이드 또는 BEA2108을 언급할 수 있다. 이들 약리학적으로 유용한 구조는 각각 화학식 1(티오트로퓸 브로마이드), 화학식 2(이프라트로퓸 브로마이드) 또는 화학식 3(BEA2108)으로 특징화된다.
Figure 112008043356597-PAT00002
Figure 112008043356597-PAT00003
Figure 112008043356597-PAT00004
상기 언급된 화합물의 높은 효능으로 인해, 효과적인 합성방법에 의해 가능한 최고 순도의 형태로 이들을 이용할 수 있게 하는 것이 필요하다. 특히, 일반적으로 치료 용도의 화합물에 요구되는 고순도 요건은 출발 화합물 중 가능한 오염물질이 최저 수준이어야 한다는 것이다. 비교적 고비율의 불순물을 함유하는 물질이 출발 화합물로서 사용되는 경우, 종종 초기에 도입된 불순물은 종종 다량의 수율을 손실하지 않고는 합성의 최종 단계에서 용이하게 제거될 수 없으므로 최종 생성물의 정제는 종종 어려움을 겪는다. 이는 부산물 및 오염물의 구조가 주 생성물과 약간 상이한 경우 특히 그러하다.
이러한 배경으로, 본 발명의 목적은 트로펜올을 바람직하게는 산부가염 중의 하나의 형태로 양호한 수율 및 특히 고순도 형태로 산업적 규모로 제조할 수 있는 합성방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 다음 기술되는 발명으로 달성된다.
따라서, 본 발명은 활성화 금속 염, 바람직하게는 활성화 철 또는 구리 염의 존재하에 아연을 사용하여 적합한 용매 중의 임의로 산부가염 및 수화물 형태의 화학식 II의 스코핀 에스테르를 환원시킨 다음, 적합한 염기를 사용하여 비누화하여 화학식 I의 트로펜올을 형성시킴을 특징으로 하는, 임의로 산부가염의 형태인 화학식 I의 트로펜올의 산업적 제조방법에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112008043356597-PAT00005
[화학식 II]
Figure 112008043356597-PAT00006
위의 화학식 II에서,
R은 C1-C4 알킬 및 C1-C4 알킬렌-페닐로부터 선택된 그룹이고, 당해 그룹은 각각 하이드록시 또는 C1-C4 알콕시에 의해 치환될 수 있다.
C1-C4 알킬은 본 발명의 범위 내에서 탄소수 4 이하의 측쇄 또는 비측쇄 알킬 그룹이다. 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소-부틸 및 3급-부틸을 예로 언급할 수 있다. C1-C4 알킬렌-페닐은 본 발명에서 탄소수 4 이하의 측쇄 또는 비측쇄 알킬렌 브릿지를 통해 결합된 페닐이다. 벤질, 페닐-2-에틸, 페닐-1-에틸, 페닐-3-프로필, 페닐-2-프로필 등이 예로 언급될 수 있다. C1-C4 알킬 그룹 및 C1-C4 알킬렌페닐 그룹은 둘 다 달리 지시되지 않는 한 하나 이상의 하이드록시 및/또는 C1-C4 알콕시 그룹에 의해 치환될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명은 임의로 산부가염 및 수화물 형태의 화학식 II의 스코핀 유도체로서 화학식 II'의 스코폴아민이 사용됨을 특징으로 하는, 임의로 산부가염 형태인 화학식 I의 트로펜올의 제조방법에 관한 것이다.
[화학식 II']
Figure 112008043356597-PAT00007
본 발명에 따라, 다음 방법을 사용하여 트로펜올을 제조하는 방법을 수행할 수 있다. 용매는 바람직하게는 불활성 기체 대기, 보다 바람직하게는 질소 하에 적합한 반응 용기에 위치한다. 본 발명에 따르는 적합한 용매는 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올로부터 선택된 알콜, 또는 물을 포함하고, 본 발명에 따라 물을 사용하는 것이 바람직하다. 본 발명에 따라 용매 0.25 내지 5ℓ, 바람직하게는 0.5 내지 3ℓ, 가장 바람직하게는 0.75 내지 1.5ℓ가 화학식 II의 화합물 1mol당 사용된다. 아연을, 바람직하게는 아연 분말 형태, 보다 바람직하게는 평균 입자 크기가 80㎛ 미만, 가장 바람직하게는 70㎛ 미만인 아연 분말 형태로 사용되며, 상기 용매를 격렬하게 교반하면서 상기 아연을 상기 용매에 가한다. 화학식 II의 화합물 1mol당 아연 1mol 이상을 사용하는 것이 필수적이다. 본 발명에 따라, 아연은 바람직하게는 과량으로 사용된다. 바람직하게는 아연 1.2 내지 3.5mol, 보다 바람직하게는 1.5 내지 3.0mol이 화학식 II의 화합물 1mol당 사용된다. 본 발명에 따르는 방법의 특히 바람직한 양태에서, 아연 1.8 내지 2.5mol이 화학식 II의 화합물 1mol당 사용된다. 아연을 첨가한 후, 이를 활성화시킬 수 있다. 이는, 예를 들면, HI, HBr 또는 HCl을 가하여 수행할 수 있다. 바람직하게는, HI를, 바람직하게는 수용액의 형태로, 가장 바람직하게는 농축 수용액의 형태로 활성화제로서 사용한다. 예를 들면, 화학식 II의 화합물 1mol당 활성화제 0.05 내지 0.25mol, 바람직하게는 0.08 내지 0.2mol을 가할 수 있다. 가능하게는 활성화제를 가하기 전에 초기 혼합물의 온도를 증가시키는 것이 유용할 수 있다. 혼합물을 바람직하게는 50℃ 이상, 바람직하게는 55 내지 90℃, 특히 바람직하게는 60 내지 80℃로 가열한다. 이어서, 금속 염을 상기 용매 중의 임의로 상기 제제 중의 하나에 의해 활성화된 아연의 현탁액에 가한다. 본 발명의 범위 내에 사용될 수 있는 금속 염의 예는 철의 염(바람직하게는 Fe-(III) 염) 또는 구리의 염(바람직하게는 Cu-(II) 염), 바람직하게는 이들의 할라이드를 포함한다. FeCl3은 바람직하게는 철 염으로서 사용된다. 그러나, 본 발명에 따르는 방법의 범위 내에 CuCl2, CuI2, CuBr2 및 CuBr2-디메틸설파이드 착물로부터 선택된 구리-(II) 염을 사용하는 것이 특히 바람직하며, CuBr2가 본 발명에 따라 특히 중요하다. 화학량론적 양 이하의 금속 염, 바람직하게는 0.01 내지 1mol 미만의 금속 염은 본 발명에 따라 사용되는 화학식 II의 화합물 1mol당 항상 첨가된다. 바람직하게는 금속 염 0.05 내지 0.5mol, 가장 바람직하게는 0.075 내지 0.2mol이 출발 화합물(II) 1mol당 사용된다. 금속 염은 벌크 또는 용해된 형태로 아연 현탁액에 첨가될 수 있다. 본 발명에 따라, 금속 염은 바람직하게는 상기 언급된 용매 중의 하나에 용해되며 용해 또는 현탁된 형태로 아연 현탁액에 첨가된다. 금속 염 용액 또는 현탁액을 제조하는 경우, 이미 아연을 흡수하기 위해 사용된 용매를 사용하는 것이 특히 바람직하다. 본 발명에 따라, 용매 0.5 내지 1.5ℓ, 바람직하게는 0.6 내지 1.0ℓ가 금속 염 용액 또는 현탁액을 제조하기 위해 상기 금속 염 1mol당 사용된다. 이러한 용액 또는 현탁액을 교반하면서 초기 아연 혼합물에 첨가한다.
그 다음, 화학식 II의 화합물을 상기 기술한 방법에 의해 수득될 수 있는 아연 혼합물에 가한다. 임의로 화학식 II의 산부가염의 형태로 가할 수 있다. 이들 산부가염은 바람직하게는 본 발명에 따라 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로겐 포스페이트, 하이드로겐 설페이트, 테트라플루오로보레이트 및 헥사플루오로포스페이트를 포함하는 그룹으로부터 선택되고, 하이드로클로라이드 또는 하이드로브로마이드가 특히 바람직하다. 화학식 II의 화합물의 산부가염으로 수화물이 언급될 수 있다. 언급된 산부가염이 직접 첨가되는 경우, 이들은 물질 또는 용해된 형태로 초기 아연 혼합물에 첨가될 수 있다. 산부가염이 용해된 형태로 첨가되는 경우, 이는 상기 언급된 용매 중의 하나에 화학식 II의 화합물의 산부가염을 용해시키는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 용액을 아연 현탁액을 생성시키기 이해 이미 사용된 용매를 사용하여 제조한다. 본 발명에 따라, 화학식 II의 산부가염 1mol당 바람직하게는 용매 0.5 내지 1.5ℓ, 바람직하게는 0.6 내지 1.0ℓ를 사용한다.
또는, 유리 염기 형태의 화학식 II의 화합물을 초기에 적합한 용매 중에서 개별 시험 셋업(set-up)으로 상응하는 산을 사용하여 용해된 산부가염으로 전환시 키고 이러한 용액을 초기 아연 혼합물에 첨가할 수 있다. 이러한 경우에서, 언급된 용매 중의 하나를 용매로서 사용할 수 있다. 바람직하게는, 초기 아연 현탁액을 제조하기 위해 이미 사용된 용매를 사용한다. 본 발명에 따라, 바람직하게는 용매 0.5 내지 1.5ℓ, 바람직하게는 0.6 내지 1.0ℓ를 화학식 II의 유리 염기 1mol당 사용한다. 생성된 현탁액을 산부가염, 즉 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로겐 포스페이트, 하이드로겐 설페이트, 테트라플루오로보레이트 또는 헥사플루오로포스페이트를 형성하기 위해 필요한 상응하는 산과 합한다. 당해 산 1mol 이상이 사용되는 화학식 II의 유리 염기 1mol당 사용된다. 그러나, 본 발명에 따르는 방법의 범위 내에서 산을 과량으로 사용할 수 있다(즉, 염기(II) 1mol당 1.1 내지 약 2mol). 본 발명에 따라, 화학식 II의 하이드로클로라이드 또는 하이드로브로마이드를 바람직하게 사용한다. 염산을 수용액 형태 또는 기체상 형태로 바람직하게는 수용액 형태로 가할 수 있다. 바람직하게는, 물에 용해된 농축 염산(36%)을 가한다. 본 발명에 따라 특히 바람직한 브롬화수소산이 사용되는 경우, 이는 수용액 형태 또는 기체상 형태, 바람직하게는 수용액 형태로 가할 수 있다. 바람직하게는, 물에 용해된 농축 브롬화수소산(62%)을 가한다. 상기 언급된 산 중의 하나를 당해 용매 중의 화학식 II의 유리 염기의 현탁액에 가함으로써 pH를 3.5 내지 5.5, 바람직하게는 4.5 내지 5로 조절한다.
상기 기술되고 임의로 각종 방법으로 수득 가능한 화학식 II의 산부가염의 용액을 초기 아연 현탁액에 가한다. 그러나, 경우에 따라, 예를 들면, 승온에서 가할 수 있다. 승온의 사용은 혼합물이 활성화제의 첨가 전에 이미 가열된 경우 특히 유익하다. 첨가를 승온에서 수행하는 경우, 50℃ 이상, 바람직하게는 55 내지 90℃, 가장 바람직하게는 60 내지 80℃의 온도가 본 발명에 따라 적절하다.
첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 50 내지 100℃, 바람직하게는 60 내지 95℃, 가장 바람직하게는 약 70 내지 85℃의 온도에서 교반한다. 용매의 선택에 따라, 사용되는 용매가 명시된 최대 온도 이하의 온도에서 비등하는 경우, 상기 온도 범위로 언급된 최대 온도는 자연적으로 낮아질 수 있다. 항온에서 반응이 완결될 때까지(0.5 내지 4시간) 계속 교반한다. 반응의 진행은, 예를 들면, 박층 크로마토그래피에 의해 모니터링할 수 있다.
반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 적합한 염기와 합하여 에스테르 작용기를 비누화시킨다. 적합한 염기는 바람직하게는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 탄산염, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 알콕사이드 및 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물로부터 선택된 무기 염기이다. 리튬, 나트륨, 칼륨 및 칼슘의 수산화물, 가장 바람직하게는 나트륨 또는 칼슘의 수산화물이 특히 바람직하다. 본 발명에 따라 염기로서 수산화나트륨을 사용하는 것이 특히 바람직하다. 언급된 염기는 순수한 형태 또는 보다 바람직하게는 농축 수용액의 형태로 사용할 수 있다. 예를 들면, 본 발명에 따라 특히 바람직한 수산화나트륨이 염기로서 사용되는 경우, 40중량% 이상의 농도로 수용액의 형태로 가하는 것이 바람직하다. 화학량론적 양 이상의 염기가 최초 사용된 화학식 II의 화합물 1mol당 사용된다. 그러나, 염기를 과량으로 사용할 수 있다. 염기를 0 내지 50℃, 바람직하게는 10 내지 40℃, 가장 바람직하게는 약 20 내지 30℃의 온도에서 가하거나, 염기를 첨가한 후 상기 온도 로 즉시 조절한다. 전환이 완결될 때까지(12 내지 24시간, 혼합물의 크기에 따라)이러한 온도에서 계속 교반한다. 배치 크기가 보다 작을 수록(예: kg 규모), 비누화는 승온(50 내지 100℃, 바람직하게는 55 내지 90℃, 가장 바람직하게는 약 60 내지 80℃)에서 수행할 수 있다. 이러한 방법으로, 반응 시간은 약 15분 내지 10시간, 바람직하게는 0.5 내지 3시간으로 단축될 수 있다. 반응의 진행은, 예를 들면, 박층 크로마토그래피에 의해 모니터링할 수 있다.
반응이 완결된 후, 반응물을 0 내지 50℃, 바람직하게는 15 내지 45℃의 온도로 조절하면서 교반하고, 아연 염을 여과 제거한다. 필터 잔사를 임의로 반응에 사용되는 용매로 세척할 수 있다. 추출을 위해, 여액을 반응에 선택된 용매에 불혼화성 내지 약간 혼화성인 유기 용매와 합한다. 바람직하게는 메틸-3급-부틸에테르, 디클로로메탄 및 클로로포름으로부터 선택된 유기 용매, 바람직하게는 디클로로메탄을 사용한다. 본 발명에 따라, 유기 용매 0.5 내지 5ℓ, 바람직하게는 0.75 내지 4ℓ를 사용되는 화학식 II의 화합물 1mol당 추출에 사용한다. 추출은 본 발명에 따라 3 내지 8회, 바람직하게는 4 내지 6회 수행한다. 추출을 완료한 후, 유기 상을 합하고, 유기 용매를 진공 증류한다.
남아있는 조 생성물을 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올로부터 선택된 유기 용매, 바람직하게는 이소프로판올에 용해시킨다. 본 발명에 따라, 이러한 용매 0.1 내지 2.0ℓ, 바람직하게는 0.3 내지 1.0ℓ를 초기 사용된 화학식 II의 화합물 1mol당 사용한다. 수득된 용액을 침전된 고체(산 RCOOH의 금속 염, 여기서, R은 상기 주어진 의미를 가질 수 있다)로부터 여과 분리한다. 여액은 유리 염기의 형 태로 화학식 I의 트로펜올을 함유한다. 유리 염기를 다음 반응에서 사용하고자 하는 경우, 용매를 이 시점에서 진공 증류한다. 남아있는 유리 염기를 추가 정제 없이 합성의 다음 단계에서 사용할 수 있다. 그러나, 본 발명에 따라, 트로펜올의 유리 염기를 바람직하게는 산부가염 중의 하나로 전환시킨다. 트로펜올의 산부가염은 본 발명의 목적에서 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로겐 포스페이트, 하이드로겐 설페이트, 테트라플루오로보레이트 및 헥사플루오로포스페이트로부터 선택된 염을 의미한다. 하이드로브로마이드 및 하이드로클로라이드 염이 특히 바람직하고, 트로펜올 하이드로클로라이드가 본 발명에 따라 특히 중요하다. 산부가염을 제조하기 위해, 여액을 -10 내지 20℃, 바람직하게는 -5 내지 15℃의 온도로 냉각시킨다. 수득된 현탁액을 산부가염, 즉 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로겐 포스페이트, 하이드로겐 설페이트, 테트라플루오로보레이트 또는 헥사플루오로포스페이트를 형성하기 위해 필요한 상응하는 산과 합한다. 당해 산 1mol 이상이 초기 사용된 화학식 II의 유리 염기 1mol당 사용되어야 한다. 본 발명에 따르는 방법의 범위 내에서 산을 과량(즉, 초기 사용된 화학식 II의 염기 1mol당 1.1 내지 약 2 내지 3mol)으로 사용할 수 있다. 본 발명에 따라, 트로펜올의 하이드로클로라이드가 바람직하게 제조된다. 이에 요구되는 염산은 용액 형태 또는 기체상 형태로 가할 수 있다. 바람직하게는 기체상 형태의 염화수소를 개별 반응 용기에 포화점에 도달할 때까지 상기 용매 중의 하나에 가한다. 보다 바람직하게는, HCl 용액을 트로펜올 여액을 제조하기 위해 사용된 용매를 사용하여 제조한다. 언급된 산 중의 하나를 1.5 내지 6.5, 바람직하게는 2 내지 6의 pH가 수득될 때까지 화학식 I의 트로펜올의 유리 염기의 용액에 가한다. 모든 산을 가한 후, 임의로 항온에서 추가로 0.5 내지 2시간 동안 계속 교반한다. 최종적으로, 트로펜올의 침전된 산부가염을 분리하고, 임의로 아세톤, 메틸이소부틸케톤 및 메틸에틸케톤으로부터 선택된 용매, 바람직하게는 아세톤으로 세척하고, 진공 건조시킨다.
위에서 언급한 바와 같이, 본 발명에 따르는 제조방법에 의해 수득할 수 있는 트로펜올은 치료학적 활성 화합물, 예를 들면, 티오트로퓸 브로마이드, 이프라트로퓸 브로마이드 또는 BEA2108의 제조에 유용한 출발 화합물이다. 트로펜올은 본 발명에 따라 수득할 수 있는 고순도로 인해, 약제학적 용도로 요구되는 명세서에서 언급된 활성 물질을 제조할 수 있다.
따라서, 본 발명은 치료학적 활성 화합물, 예를 들면, 티오트로퓸 브로마이드, 이프라트로퓸 브로마이드 또는 BEA2108, 바람직하게는 티오트로퓸 브로마이드 제조용 출발 물질로서의 임의로 산부가염의 형태인 트로펜올의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 치료학적 활성 화합물, 예를 들면, 티오트로퓸 브로마이드, 이프라트로퓸 브로마이드 또는 BEA2108, 바람직하게는 티오트로퓸 브로마이드 제조용 출발 물질로서의 임의로 산부가염 및 수화물 형태인 화학식 II의 화합물의 용도에 관한 것이다.
화학식 II
Figure 112008043356597-PAT00008
위의 화학식 II에서,
R은 C1-C4 알킬 및 C1-C4 알킬렌-페닐로부터 선택된 그룹이고, 당해 그룹은 각각 각각 하이드록시 또는 C1-C4 알콕시에 의해 치환될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명은 치료학적 활성 화합물, 예를 들면, 티오트로퓸 브로마이드, 이프라트로퓸 브로마이드 또는 BEA2108, 바람직하게는 티오트로퓸 브로마이드 제조용 출발 물질로서의 임의로 산부가염 및 수화물 형태인 스코폴라민의 용도에 관한 것이다.
반응식 1의 방법은 트로펜올로부터 출발하여 티오트로퓸 브로마이드를 제조하기 위해 사용될 수 있다.
[반응식 I]
Figure 112008043356597-PAT00009
본 발명에 따라 수득할 수 있는 트로펜올(I)로부터 출발하며, 먼저 트로펜올 디-(2-티에닐)-글리콜레이트(IV)를 디-(2-티에닐)-글리콜산 유도체(III)와 반응시켜 형성시킨다. 에스테르를 올레핀계 이중 결합의 산화에 의해 상응하는 스코핀 에스테르(V)로 전환시키고, 티오트로퓸 브로마이드를 메틸 브로마이드와 반응시켜 수득할 수 있다.
따라서, 특히 바람직한 측면에서, 본 발명은 제1 단계에서 임의로 산부가염 형태의 화학식 II의 스코핀 에스테르를 활성화 금속 염, 바람직하게는 활성화 철 또는 구리 염의 존재하에 적합한 용매 중의 아연을 사용하여 환원시키면서 적합한 염기를 사용하여 비누화시켜 화학식 I의 트로펜올을 수득하고, 제2 단계에서 임의로 이의 산부가염의 형태로 화학식 III의 에스테르와 반응시켜 화학식 IV의 트로펜올 에스테르를 수득하고, 이를 제3 단계에서 산화시켜 화학식 V의 스코핀 에스테르를 형성시키고, 제4 단계에서 메틸 브로마이드로 4급화시켜 티오트로퓸 브로마이드를 수득함을 특징으로 하는, 티오트로퓸 브로마이드의 제조방법에 관한 것이다.
화학식 1
Figure 112008043356597-PAT00010
화학식 I
Figure 112008043356597-PAT00011
화학식 II
Figure 112008043356597-PAT00012
[화학식 III]
Figure 112008043356597-PAT00013
[화학식 IV]
Figure 112008043356597-PAT00014
[화학식 V]
Figure 112008043356597-PAT00015
위의 화학식 II에서,
R은 C1-C4 알킬 및 C1-C4 알킬렌-페닐로부터 선택된 그룹이고, 당해 그룹은 각각 하이드록시 또는 C1-C4 알콕시에 의해 치환될 수 있다.
다음 실시예는 티오트로퓸 브로마이드를 제조하기 위해 일례로 수행되는 몇몇 합성방법을 예시한다. 이들은 가능한 방법의 예로서 제공되며, 본 발명을 이러한 내용으로 한정하고자 함은 아니다.
실시예 1:
하이드로클로라이드 형태의 트로펜올(I)의 제조( kg 규모)
물 3ℓ를 질소로 플러싱된 반응기에 넣고, 아연 분말(<63㎛) 390g 및 활성화 제로서 57% 염산 수용액 66ml를 격렬하게 교반하면서 가한다. 혼합물을 주위 온도에서 약 5분 동안 교반한다. 물 260ml에 용해된 브롬화구리(II) 67.2g을 서서히 가한다. 물 약 2.6ℓ에 용해된 스코폴라민 염기 910.2g의 용액을 혼합물에 서서히 가하고, pH를 62% 브롬화수소산 수용액 227ml를 사용하여 4.5 내지 5로 조절한다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 75 내지 80℃의 온도로 가열하고, 약 2시간 동안 이러한 온도에서 교반한다. 반응이 완결된 후(TLC에 의해 모니터링함), 약 65℃로 냉각시킨다. 45% 수산화나트륨 수용액 480ml를 가하고, 혼합물을 비누화가 완결될 때까지(약 1시간) 65 내지 70℃의 온도로 교반한다. 약 40℃로 냉각시킨 후, Zn 염을 여과하고, 물 약 200ml로 세척한다. 여액을 디클로로메탄(3 내지 5회, 각각 디클로로메탄 2 내지 4ℓ)으로 반복 추출하고, 유기 상을 합한 다음, 용매를 감압하에 증류한다. 남아있는 잔사(조 생성물 371g)를 이소프로판올 1.5ℓ에 용해시키고, 침전된 고체(트로프산의 금속 염)를 여과한다. 여액을 -10 내지 10℃로 냉각시키고, 이소프로판올 780ml에 용해된 HCl 120g을 격렬하게 교반하면서 서서히 가한다. pH를 2.5 내지 4로 조절한다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 약 -5℃에서 1시간 동안 교반한다. 현탁액을 최종 여과하고, 필터 잔사를 아세톤 약 600ml로 세척하고 마지막으로 약 60℃에서 진공 건조시킨다. 수율: 트로펜올 하이드로클로라이드 408.1g(사용되는 스코폴라민을 기준으로 하여 77.4%).
실시예 2:
하이드로클로라이드 형태의 트로펜올(I)의 제조(산업적 규모)
물 130ℓ를 질소로 플러싱된 반응기에 넣고, 아연 분말(<63㎛) 21.5kg을 격렬하게 교반하면서 가한다. 혼합물을 65 내지 75℃의 온도에서 가열한다. 57% 수성 염산 6.2kg을 혼합물에 가한다. 물 20 내지 25ℓ중의 브롬화구리(II) 3.7kg의 용액을 가한다. 혼합물을 임의로 5분 이하 동안 교반하고, 물 140 내지 145ℓ중의 스코폴라민 하이드로브로마이드 삼수화물 65.8kg의 용액을 가한다. 생성된 혼합물을 75 내지 80℃로 가열하고, 2 내지 2.5시간 동안 교반한다. 총 전환 후(TLC에 의해 모니터링함), 45% 수산화나트륨 수용액 35.5kg을 가한다. 혼합물을 20 내지 30℃의 온도로 조절하고, 20 내지 24시간 동안 교반한다. 총 전환 후(TLC에 의해 모니터링함), 장치의 전체 내용물을 여과하고, 남아있는 잔사를 물 약 30ℓ로 세척한다. 여액을 항온에서 염화나트륨 75kg과 합한다. 추출을 위해, 디클로로메탄 150ℓ를 가한다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 동량의 디클로로메탄으로 4회 추출한다. 합한 유기 상을 용매로부터 증류 제거한다. 이소프로판올 약 100ℓ를 남아있는 잔사에 가하고, 온도를 0 내지 10℃로 조절한다. 이소프로판올 38ℓ 중의 염화수소 5.5kg의 용액을 약 2.5 내지 5.5의 pH가 수득될 때까지 가한다. 침전된 트로펜올 하이드로클로라이드를 분리하고, 아세톤 30ℓ로 세척한다. 건조 후, 생성물 21.3kg(수율: 사용되는 스코폴라민 하이드로브로마이드를 기준으로 하여 81%)을 수득한다.
실시예 3: 티오트로퓸 브로마이드의 제조
a) 트로펜올 에스테르( IV )의 제조
암모니아(1.8kg)를 25℃에서 톨루엔(95ℓ) 중의 트로펜올 하이드로클로라이드(실시예 1에 따라 수득) 10.9kg에 파이핑한다. 생성된 현탁액을 항온에서 약 1시간 동안 교반한다. 형성된 암모늄 하이드로클로라이드를 여과하고 톨루엔(26ℓ)으로 세정한다. 약 50℃의 쟈켓 온도에서, 일부 톨루엔(약 60ℓ)을 진공 증류한다. 약 25℃로 냉각한 후, 메틸 디-(2-티에닐)글리콜레이트 15.8kg을 가하고, 생성된 혼합물을 50℃로 가열하여 용해시킨다. 톨루엔(40ℓ)을 또 다른 장치에 넣고, 수소화나트륨(2.7kg)을 약 25℃에서 가한다. 이미 형성된 트로펜올 및 메틸 글리콜레이트의 용액을 30℃에서 1시간 내에 당해 용액에 가한다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 감압하에 약 7시간 동안 교반하면서 75℃로 가열한다. 형성된 메탄올을 증류한다. 남아있는 혼합물을 냉각시키고, 물(958ℓ) 및 36% 염산(13.2kg)의 혼합물에 가한다. 수성 상을 분리하고, 메틸렌 클로라이드(56ℓ)로 세척한다. 메틸렌 클로라이드(198ℓ)를 추가로 가한 후, 수득된 혼합물을 제조한 소다 용액(물 45ℓ중의 소다 9.6kg)으로 pH 9로 조절한다. 메틸렌 클로라이드 상을 분리하고, 수성 상을 메틸렌 클로라이드(262ℓ)와 교반한다. 메틸렌 클로라이드 상을 65℃에서 잔사로 증발시킨다. 잔사를 톨루엔(166ℓ)에 용해시키고, 95℃로 가열한다. 톨루엔 용액을 0℃로 냉각시킨다. 수득된 결정을 분리하고, 톨루엔(33ℓ)으로 세척하고 약 50℃에서 최대 24시간 동안 질소 기류로 건조시킨다. 수율: 18.6kg(83%). 융점: 약 160℃(10K/분의 가열 속도로 TLC에 의해 측정).
b) 스코핀 에스테르(V)의 제조
DMF 260ℓ를 적합한 반응기에 넣고, 50℃로 가열한다. 트로펜올 에스테르(IV) 16.2kg을 가하고, 맑은 용액이 수득될 때까지 혼합물을 교반한다. 40℃로 냉각한 후, 과산화수소-우레아 착물(10.2kg), 물(13ℓ) 및 산화바나듐(V)(0.7kg)을 연속 배치식으로 가하고, 기기의 내용물을 약 50℃로 가열한다. 항온에서 2 내지 3시간 교반한 후, 혼합물을 약 20℃로 냉각시킨다. 수득된 반응 혼합물을 염산(36%)으로 약 pH 4.0으로 조절한다. 제조한 중아황산나트륨 용액(물 24ℓ중의 2.4kg)을 가한다. 35℃의 내부 온도에서, 용매를 진공하에 부분 증류한다(약 210ℓ). 약 20℃로 다시 냉각하고, 클라셀(Clarcel, 3.2kg)과 합한다. pH를 묽은 염산(36%, 물 약 440ℓ중의 0.8kg)으로 약 2.0으로 조절한다. 생성된 용액을 여과하고, 메틸렌 클로라이드(58ℓ)로 추출한다. 메틸렌 클로라이드 상을 버린다. 메틸렌 클로라이드(130ℓ)를 다시 수성 상에 가하고, pH를 제조한 소다 용액(물 51ℓ중의 11.0kg)으로 약 10.0으로 조절한다. 메틸렌 클로라이드 상을 분리하고, 수성 상을 메틸렌 클로라이드(136ℓ)로 추출한다. 메틸렌 클로라이드(약 175ℓ)를 합한 메틸렌 클로라이드 상으로부터 약한 진공(600 내지 700mbar)에서 40℃에서 증류한다. 기기의 내용물을 20℃로 냉각시키고, 아세틸 클로라이드(약 0.5kg)를 가하고, 혼합물을 약 40분 동안 20℃에서 교반한다. 반응 용액을 제2 기기로 옮긴다. pH를 20℃에서 제조한 염산 용액(물 460ℓ중의 36% 염산 4.7kg)으로 2.0으로 조절한다. 메틸렌 클로라이드 상을 분리하고 버린다. 수성 상을 메틸렌 클로라이드(39ℓ)로 세척한다. 메틸렌 클로라이드(130ℓ)를 가하고, 20℃에서 제조한 소다 용액(물 38ℓ 중의 소다 7.8kg)으로 pH를 10.0으로 조절한다. 15분 교반한 후, 유기 상을 분리하고, 수성 상을 메틸렌 클로라이드(97ℓ및 65ℓ)로 2회 세척한다. 메틸렌 클로라이드 상을 합하고, 일부 메틸렌 클로라이드(90ℓ)를 약한 진공하에 30 내지 40℃에서 증류한다. 디메틸포름아미드(114kg)를 가하고, 나머지 메틸렌 클로라이드를 진공하에 40℃에서 증류한다. 기기의 내용물을 20℃로 냉각시킨다.
c) 티오트로퓸 브로마이드의 제조
메틸 브로마이드(5.1kg)를 20℃에서 상기 방법에 의해 수득한 스코핀 에스테르 용액에 파이핑한다. 기기의 내용물을 30℃에서 약 2.5일 동안 교반한다. DMF 70ℓ를 진공하에 50℃에서 증류한다. 용액을 보다 작은 기기로 옮긴다. DMF(10ℓ)로 세정한다. 약 100ℓ의 증류액 총량이 수득될 때까지 추가의 DMF를 50℃에서 진공하에 증류한다. 15℃로 냉각시키고, 이러한 온도에서 2시간 동안 교반한다. 생성물을 흡인 필터 건조기를 사용하여 분리하고, 15℃ 냉각 DMF(10ℓ) 및 15℃ 냉각 아세톤(25ℓ)으로 세척한다. 최대 50℃에서 최대 36시간 동안 질소 기류로 건조시킨다. 수율: 13.2kg(88%). 융점: 200 내지 230℃(출발 생성물의 순도에 따라).
수득된 조 생성물(10.3kg)을 메탄올(66ℓ)에 가한다. 혼합물을 환류시켜 용해한다. 용액을 7℃로 냉각시키고, 이러한 온도에서 1.5시간 동안 교반한다. 생성물을 흡인 필터 건조기를 사용하여 분리하고, 7℃ 냉각 메탄올(11ℓ)로 세척하고, 약 50℃에서 최대 36시간 동안 질소 기류로 건조한다. 수율: 9.9kg(96%). 융점: 228℃(10K/분의 가열 속도로 TLC에 의해 측정).
경우에 따라, 수득된 생성물을 티오트로퓸 브로마이드의 결정상 일수화물로 전환시킬 수 있다. 이는 다음과 같이 수행할 수 있다. 티오트로퓸 브로마이드 15.0kg을 적합한 반응 용기에서 물 25.7kg에 가한다. 혼합물을 80 내지 90℃로 가열하고 맑은 용액이 형성될 때까지 항온에서 교반한다. 물로 습윤화된 활성탄(0.8kg)을 물 4.4kg에 현탁하고, 혼합물을 티오트로퓸 브로마이드를 함유하는 용액에 가하고, 물 4.3kg으로 세정한다. 생성된 혼합물을 15분 이상 동안 80 내지 90℃에서 교반하고, 70℃의 외부 온도로 예열된 기기에서 가열된 필터를 통해 여과한다. 필터를 물 8.6kg으로 세정한다. 기기의 내용물을 20분당 3 내지 5℃의 속도로 20 내지 25℃의 온도로 냉각시킨다. 기기를 추가로 냉수를 사용하여 10 내지 15℃로 냉각하고, 1시간 이상 동안 교반하여 결정화를 완결시킨다. 결정을 흡인 필터 건조기를 사용하여 분리하고, 분리된 결정 슬러리를 냉수(10 내지 15℃) 및 냉각 아세톤(10 내지 15℃)의 9ℓ로 세척한다. 수득된 결정을 질소 기류로 약 2시간에 걸쳐 약 25℃에서 건조시킨다. 수율: 티오트로퓸 브로마이드 일수화물 13.4kg(이론치의 86%). 융점: 230℃(10K/분의 가열 속도로 TLC에 의해 측정).

Claims (3)

  1. 임의로 산부가염 및 수화물 형태인 화학식 II의 화합물이 출발 물질로서 사용됨을 특징으로 하는, 치료학적 활성 화합물의 제조방법.
    화학식 II
    Figure 112008043356597-PAT00016
    위의 화학식 II에서,
    R은 C1-C4 알킬 및 C1-C4 알킬렌-페닐로부터 선택된 그룹이고, 당해 그룹은 각각 하이드록시 또는 C1-C4 알콕시에 의해 치환될 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, 티오트로퓸 브로마이드, 이프라트로퓸 브로마이드 및 BEA2108의 제조방법.
  3. 제2항에 있어서, 티오트로퓸 브로마이드의 제조방법.
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