RS50436B - Industrijski postupak sinteze za dobijanje tropenola - Google Patents

Abstract

Postupak za dobijanje tropenola (I) a eventualno u obliku njegovih kiselih adicionih soli, naznačen time, što se skopin estri formule (II) u kojoj R označava radikal koji je izabran izmedu C1 - C4 - alkila i C1 - C4 - alkilen - ferula, koji u svakom slučaju mogu biti supstituisani sa hidroksi ili C1 - C4 - alkoksi, a eventualno u obliku njegovih kiselih adicionih soli kao i u obliku njegovih hidrata, redukuje u vodi pomoću cinka u prisustvu aktivacionih metalnih soli, a prvenstveno aktivacionih soli gvožđa ili bakra i posle toga se saponifikuje upotrebom podesnih baza utropenol formule (I).Prijava sadrži 4 zavisna zahteva.

Description

Pronalazak se odnosi na novi proizvodni postupak za dobijanje tropenola, a eventualno u obliku njegovih

kiselih adicionih soli, koji je podesan za primenu u industrijskim razmerama.

?n?t?hn?

Jedinjenje tropenol je poznato iz stanja tehnike i ima sledeću bemrjsku strukturu:

Ovo jedinjenje se može upotrebiti kao polazno jedinjenje za dobijanje farmakološki vrednih jedinjenja.

Kao primeri se u ovom kontekstu navode jedinjenja tiotropgum bromid, ipratropijum broraid ili takođe i

BEA2108. Ove farmakološki vredne strukture su karakterisane slededm herrđjskim strukturama:

tiotropjurn bromid ipratropijum bromid BEA2108

Shodno tome, zbog visoke delotvornosti napred navedenih jedinjenja neophodno je omogućiti njihovo

dobijanje sa najvećom mogućom čistoćom pomoću efikasnih postupaka sinteze. Svojstvo visoke čistoće,

koje generalno mora biti zadovoljeno kod jedinjenja namerrjenih za terapeutsku primenu, posebno

zahteva najmanji mogući nivo nečistoća u polaznim jedinjenjima. Ukoliko se kao polazna jedinjenja

koriste materijali koji već sadrže relativno visok udeo nečistoća, onda je prečišćavanje finalnih proizvoda

često jako teško, posto se jednom unete nečistoće često više ne mogu odstraniti u kasnijim fazama

sinteze bez daljih, a zbog toga i velikih smanjenja prinosa. Ovo je posebno slučaj kada se nastali

nusproizvodi, odn. nečistoće strukturno razlikuju od glavnog proizvoda samo u maloj meri.

Zbog toga je zadatak koji se rešava predmetnim pronalaskom ostvarivanje postupka sinteze koji bi omogućio dobijanje tropenola u industrijskim razmerama, a prvenstveno u obliku njegovih kiselih adicionih soli, sa dobrim prinosom i, pre svega, sa visokom čistoćom.

Detaljan opis<p>ronalaska

Napred definisani zadatak je rešen pronalaskom koji je opisan u nastavku.

Predmetni pronalazak se shodno tome odnosi na industrijski postupak za dobijanje tropenola formule OD

a eventualno u obliku njegovih kiselih adicionih soli, koji je karakterisan sa time što se skopin estar formule (H)

u kojoj

R označava radikal koji je izabran između Ci- €4- alkila i Ci- C4- alkilen - fenila, koji u svakom

slučaju mogu biti supstituisani sa hidroksi ili Ci - C4- alkoksi,

a eventualno u obliku njihovih kiselih adicionih soli, kao i eventualno u obliku njegovih hidrata redukuje u podesnom rastvaraču pomoću cinka u prisustvu aktivađonih metalnih soli, a prvenstveno soli gvožđa ili bakra i posle toga se saponinkuje upotrebom podesnih baza u tropenol formule (I).

U okviru predmetnog pronalaska se pod Ci - C4 - alkilom podrazumevaju razgranate ili nerazgranate alkil grupe sa do 4 atoma ugljenika. Kao primeri se navode metil, etil, n - propil, izopropil, n - butil, sek. butil, izobutil i terc. butil. U okviru predmetnog pronalaska se pod Ci- C4- alkilen - fenil grupama podrazumeva fenil koji je preko jednog razgranatog ili nerazgranatog alkilenskog mosta povezan sa do 4 atoma ugljenika. Kao primeri se navode benzil, fenil - 2 - etil, fenil -1 - etil, fenil - 3 - propil, fenil - 2 - propil itđ. I Ci - C4 - alkil grupe, kao i Ci - C4- alkilen - fenil grupe mogu biti supstituisane sa jednom ili više hidroksi i/ili Ci- C4 - alkoksi grupa, ukoliko nije drugačije đefinisano.

Predmetni pronalazak se prvenstveno odnosi na postupak za dobijanje tropenola formule (I), a eventualno u obliku njegovih kiselih adicionih soli, koji je karakterisan sa time, što se kao derivat skopina formule (II) koristi skorx>lamin formule (IT)

a eventualno u obliku njegovih kiselih adicionih soli, kao i eventualno u obliku njegovih hidrata.

Prema pronalasku izvođenje postupka za dobijanje tropenola se vrši kao što je navedeno u nastavku.

U podesni reakcioni sud se sipa rastvarač prvenstveno pod atmosferom inertnog gasa, a posebno prvenstveno pod atmosferom azota. Kao podesni rastvarači prema pronalasku u obzir dolaze alkoholi izabrani iz grupe koja se sastoji od metanola, etanola i izopropanola ili voda, pri čemu je prema

pronalasku korišćenje vode prvenstveno. Prema pronalasku se po molu upotrebljenog jedinjenja formule (ID koristi između 0,25 i 5 litara, a prvenstveno između 0,5 i 3 litra, te posebno prvenstveno između 0,5 i 1,5 litra rastvarača. U sipani rastvarač se uz energično mešanje dodaje cink, prvenstveno u obliku praha cinka, a posebno prvenstveno u obliku praha cinka sa srednjom veličinom čestica od < 80 um, te najprednosnije od < 70 um. Od izuzetnog značaja je da se po molu upotrebljenog jedinjenja formule (II) upotrebi najmanje 1 mol cinka. Prema pronalasku cink se prvenstveno upotrebljava u višku. Po molu

upotrebljenog jedinjenja formule (II) se upotrebljava prvenstveno od 1,2 do 3,5 mola, a posebno prvenstveno od 1,5 do 3,0 mola cinka. U jednom posebno prvenstvenom primeru izvođenja postupka prema pronalasku se upotrebljava od 1,8 do 2,5 mola cinka po molu upotrebljenog jedinjenja formule 01). Posle dodavanja cinka može biti neophodno da se izvrši njegovo aktiviranje. Ovo se može izvršiti dodavanjem HI, HBr ili, na primer, HC1. Prvenstveno aktivaciono sredstvo je HI, a prvenstveno u obliku vodenih rastvora, te posebno prvenstveno u obliku koncentrovanih vodenih rastvora. Po molu

upotrebljenog jedinjenja formule (II) može da se doda, na primer, od 0,05- 0,25 mola, a prvenstveno od 0,08 do 0,2 mola aktivacionog sredstva. Eventualno može biti korisno da se pre dodavanja aktivacionog sredstva izvrši povećanje temperature polazne smeše. Smeša se onda može prvenstveno zagrejati iznad 50 °C, a prvenstveno između 55 - 90 °C, te posebno prednosno između 60 - 80 °C. Posle toga se vrši dodavanje metalnih soli suspenziji cinka u upotrebljenom rastvaraču eventualno aktiviranom pomoću jednog od napred navedenih aktivacionih sredstava. Metalne soli upotrebljene u okviru predmetnog pronalaska su soli gvožđa (prvenstveno Fe - (III) - soli) ili bakra (prvenstveno Cu - (II) - soli), a prvenstveno njihovi halogenidi. Kao so gvožđa prvenstveno se koristi FeCl3. U okviru postupka prema predmetnom pronalasku je posebno prednosna primena Cu - II - soli, koje su izabrane iz grupe koja se sastoji od CuC^, Cul2, CuBr2i CuBr2- dimetilsulfid kompleksa, pri čemu je prema pronalasku od posebnog značaja primena CuBr2. Po molu upotrebljenog jedinjenja formule (ID prema pronalasku se dodaju stoihiometrijske količine metalnih soli, a prvenstveno od 0,01 do < 1 mola metalnih soli. Po molu upotrebljenog polaznog jedinjenja (II) se prvenstveno upotrebljava od 0,05 do 0,5 mola, a posebno prednosno od 0,075 do 0,2 mola metalnih soli. Metalna so može biti dodata suspenziji cinka u rasutom ili u rastvorenom obliku. Prema pronalasku je prvenstveno da se so metala pomeša sa jednim od napred navedenih rastvarača i da se onda doda suspenziji cinka u rastvorenom ili suspendovanom obliku. Posebno prednosno je da se za pripremu rastvora ili suspenzije metalne soli koristi rastvarač koji je već bio upotrebljen za rastvaranje cinka. Po molu upotrebljene metalne soli se prema pronalasku upotrebljava od 0,5 do 1,5 litara, a prvenstveno od 0,6 do 1,0 litara rastvarača za dobijanje rastvora ili suspenzije metalne soli. Ovaj rastvor ili ova suspenzija se onda dodaju polaznoj smeši sa cinkom uz mešanje.

Sada se smeši sa cinkom koja se može dobiti napred opisanim postupkom dodaje jedinjenje formule (II). Ono se može eventualno dodati u obliku kiselih adicionih soli jedinjenja formule (II). Ove kisele adicione soli su prema pronalasku prvenstveno izabrane iz grupe koja se sastoji od hidrohlorida, hidrobromida, bifosfata, bisulfata, tetrafluoroborata i heksafluorofosfata, pri čemu su posebno prednosni hidrohloridi ili hidrobromidi. Navođenje kiselih adicionih soli jedinjenja formule OD uključuje i navođenje njegovih eventualno postojećih hidrata. Ukoliko se vrši direktno dodavanje napred navedenih kiselih adicionih soli, onda iste mogu biti dodate polaznoj smeši sa cinkom u rasutom ili rastvorenom obliku. Ukoliko se kisele adicione soli dodaju u rastvorenom obliku, onda se prvenstveno vrši mešanje kiselih adicionih soli jedinjenja formule OD sa jednim od napred navedenih rastvarača. Rastvor se prvenstveno priprema primenom rastvarača koji je već bio upotreb^en za generisanje suspenzije cinka. Prema pronalasku se po molu upotrebljene kisele adicione soli formule OD prvenstveno koristi od 0,5 do 1,5 litara, a prvenstveno od 0,6 do 1,0 litara rastvarača.

Alternativno ovome moguće je prevesti jedinjenja formule OD u obliku njihovih slobodnih baza u rastvorene kisele adicione soli pomoću podesnih kiselina u jednom posebnom eksperimentalnom postrojenju, a pre svega u podesnom rastvaraču i onda dodati ovaj rastvor polaznoj smeši sa cinkom. U ovom slučaju se kao rastvarač može upotrebni jedan od napred navedenih rastvarača. Prvenstveno se može upotrebiti onaj rastvarač koji je već bio upotrebljen za dobijanje polazne suspenzije zinka. Prema pronalasku se prvenstveno upotrebljava od 0,5 do 1,5 litara, a prvenstveno od 0,6 do 1,0 litara rastvarača po molu upotrebljene slobodne baze formule OD - Rezultujuća suspenzija se posle toga mesa sa odgovarajućom kiselinom koja je potrebna za obrazovanje kiselih adicionih soli hidrohlorida, hidrobromida, bifosfata, bisulfata, tetrafluoroborata ili heksafluorofosfata. Po molu upotrebljene slobodne baze formule OD upotrebljava se najmanje 1 mol kiseline. Međutim, u okviru postupka prema pronalasku kiselina se može primeniti u višku (rj. od 1,1 do oko 2 mola kiseline po molu baze OD) ■ Prema pronalasku se prvenstveno upotrebljavaju hidrohloridi ili hidrobromidi jedinjenja OD - Sona kiselina se može dodavati ili u obliku vodenog rastvora ili u gasovitom stanju, pri čemu je prvenstveno njeno dodavanje u obliku vodenog rastvora. Prvenstveno se dodaje koncentrovana sona kiselina (36% - tna) rastvorena u vodi. Ukoliko se, što je prema pronalasku posebno prednosno, upotrebljava bromovodonična kiselina, onda se ona takođe može dodavati u obliku vodenog rastvora ili u gasovitom stanju, pri čemu je prvenstveno njeno dodavanje u obliku vodenog rastvora. Prvenstveno se dodaje koncentrovana bromovodonična kiselina (62% - tna) rastvorena u vodi. Dodavanjem jedne od napred navedenih kiselina suspenziji slobodne baze formule OD u podesnom rastvaraču podešava se pH od 3,5 do 6,6, a prvenstveno od 4,5 do 5.

Napred opisani i eventualno različitim metodama dobijeni rastvor kiselih adicionih soli formule OD se posle toga dodaje polaznoj suspenziji cinka. Međutim, takođe može biti neophodno, na primer, da se dodavanje vrši na povišenim temperaturama. Primena povišene temperature je posebno korisna onda kada je smeša već bila zagrejana pre dodavanja aktivacionog sredstva. Ukoliko se dodavanje vrši na povišenoj temperaturi, onda su prema pronalasku podesne temperature od preko 50 °C, a prvenstveno od 55 - 90 °C, te posebno prvenstveno od 60 - 80 °C.

Posle završetka dodavanja reakciona smeša se meša u temperaturskom području od 50 do 100 °C, a prvenstveno od 60 do 95 °C, te posebno prvenstveno od oko 70 do 85 °C. U zavisnosti od izbora rastvarača, sigurno je da maksimalna temperatura u napred navedenim temperaturskim intervalima može biti niža ako upotrebljeni rastvarač kljucana nižoj temperaturi od napred navedene najviše temperature. Mešanje se nastavlja na konstantnoj temperaturi sve dok se reakcija u potpunosti ne okonča (od 0,5 do 4 sati). Kontrola napredovanja reakcije može se vršiti, na primer, putem hromatografije na tankom sloju OITS).

Posle okončane reakcije reakciona smeša se meša sa podesnom bazom radi saponifikovanja estarske funkcionalne grupe. Kao baze prvenstveno dolaze u obzir neorganske baze izabrane iz grupe koja se sastoji od alkalnih ili zemnoalkalnih karbonata, alkalnih ili zemnoalkalnih alkoksida i alkalnih ili zemnoalkalnih hidroksida. Pri tome su posebno prednosni hidroksidi litijuma, natrijuma, kalijuma i kalcijuma, a najprednosnije natrijuma ili kalcijuma. Prema pronalasku posebno je prednosna primena natrijum hidroksida kao baze, Napred navedene baze mogu se koristi u čistom obliku ili, posebno prednosno, u obliku koncentrovanih vodenih rastvora. Ukoliko se, na primer, prema pronalasku upotrebljava natrijum hidroksid kao posebno prednosna baza, onda se njeno dodavanje vrši, na primer, u obliku vodenog rastvora sa koncentracijom od najmanje 40% tei. Po molu originalno upotrebljenog jedinjenja formule OD je neophodna upotreba bar stoihiometrijskih količina baze. Međutim, isto tako je moguća primena baze u višku. Dodavanje baze se vrši na temperaturi u području od 0 °C do 50 °C, a prvenstveno od 10 do 40 °C, te posebno prvenstveno od oko 20 do 30 °C, ili se navedena temperatura podešava posle dodavanja baze. Mešanje na ovoj temperaturi se nastavlja sve dok se reakcija ne okonča (12 sati do 24 sata, u zavisnosti od veličine šarže). Za manje veličine šarie (npr. u kilogramskim razmerama) saponifikacija se takođe može izvršiti na povišenoj temperaturi (od 50 -100 °C, a prvenstveno od 55 - 90<C>C, te najprednosnije od oko 60 do 80 °C). Na ovaj način se trajanje reakcije može skratiti za oko 15 minuta do 10 sati, a prvenstveno za 0,5 - 3 sata. Napredovanje reakcije se može pratiti, na primer, pomoću hromatografije na tankom sloju.

Pošto se reakcija okonča, reakciona smeša se uz mešanje dovodi na temperaturu u opsegu od 0 °C do 50 °C, a prvenstveno od 15 °C do 45 °C, i soli cinka se odstranjuju filtracijom. Isfiltrirani ostatak može se eventualno isprati sa rastvaračem upotrebljenim za reakciju. Za ekstrakciju se filtratmeša sa organskim rastvaračem koji se može samo slabo mešati sa rastvaračem izabranim za reakciju. Organski rastvarač se prvenstveno bira između metil terc. butil etra, đihlorometana i hloroforma, a prvenstveno se koristi dihlorometan. Prema pronalasku se koristi između 0,5 i 5 litara, a prvenstveno između 0,75 i 4 litra organskog rastvarača po molu jedinjenja formule (II). Ekstrakcija se prema pronalasku vrši između 3 i 8 puta, a prvenstveno od 4 do 6 puta. Pošto se ekstrakcija završi organske faze se pomešaju i organski rastvarač se izdestiluje u vakuumu.

Sirovi proizvod koji preostane se pomeša sa organskim rastvaračem izabranim između metanola, etanola i izopropanola, a prvenstveno izopropanolom. Prema pronalasku se koristi između 0,1 i 2,0 litra, a prvenstveno između 0,3 i 1,0 litra napred navedenog rastvarača po molu originalno upotrebljenog jedinjenja formule (II). Dobijeni rastvor se razdvaja filtriranjem od istaložene čvrste materije (metalne soli kiseline RCOOH, gde R može imati napred navedena značenja). Filtrat sadrži tropenol formule (I) u obliku njegove slobodne baze. Ako ova slobodna baza treba da se koristi u sledećoj reakciji, onda se u ovom trenutku rastvarač izdestiluje u vakuumu. Preostala slobodna baza može onda da se koristi u sledećim koracima sinteze, bez daljeg prečišćavanja. Međutim, prema pronalasku slobodna baza tropenola se prvenstveno prevodi u jednu od kiselih adicionih soli. Pod kiselim adicionim solima tropenola se podrazumevaju soli koje su izabrane između hidrohlorida, hidrobromida, bifosfata, bisulfata,tetrafluoroborata ili heksafluorofosfata. Soli hidrobromidi i hidrohloridi su posebno prednosne, dok je prema pronalasku od posebnog značaja tropenol hiđrohlorid. Da bi se pripremile kisele adicione soli, filtrat se hladi na temperaturu u opsegu od -10 °C do 20 °C, a prvenstveno u opsegu od - 5 °C do 15 °C. Suspenzija koja je dobijena na ovaj način se onda meša sa odgovarajućom kiselinom koja je neophodna za obrazovanje kiselih adicionih soli, odnosno hidrohlorida, hidrobromida, bifosfata, bisulfata, tetrafluoroborata, ili heksafluorofosfata. Najmanje 1 mol odgovarajuće kiseline treba da se upotrebi po molu originalno upotrebljene slobodne baze formule (II). U okviru postupka prema pronalasku može da se koristi kiselina u višku (tj. od 1,1 mol do oko 2 - 3 mola po molu originalno upotrebljene baze II). Prema pronalasku se prvenstveno priprema hiđrohlorid tropenola. Hlorovodonična kiselina koja je potrebna za to može se dodavati ili u obliku vodenog rastvora ili u gasovitom obliku. Prvenstveno se dodaje hlorovodonik u gasovitom obliku jednom od napred navedenih rastvarača u posebnom reakcionom sudu sve dok se ne dostigne tačka zasićenja Najprednosnije se ovaj rastvor HC1 priprema korišćenjem rastvarača koji je bio upotrebljen za pripremanje nitrata tropenola 0). Jedna od napred navedenih kiselina se dodaje rastvoru slobodne baze tropenola (I) sve dok se ne dobije pH od 1,5 do 6,5, a prvenstveno od 2 do 6. Pošto se doda sva kiselina, mešanje se može eventualno nastaviti na konstantnoj temperaturi u toku narednih 0,5 do 2 sata. Konačno se izdvaja istaložena kisela adiciona so tropenola i eventualno se ispira sa rastvaračem koji je izabran između acetona, metil izobutil ketona i metil etil ketona, a prvenstveno je aceton, i suši se u vakuumu.

Kao stoje pomenuto u uvodu tropenol koji se može dobiti postupkom za dobijanje prema pronalasku je vredno polazno jedinjenje za dobijanje terapeutski aktivnih jedinjenja, kao što su, na primer, tiotropijum bromid, ipratropijum bromid ili BEA2108. Zbog visoke čistoće sa kojom se tropenol može dobiti prema predmetnom pronalasku moguće je da se napred navedene aktivne supstance dobiju sa specifikacijama koje su neophodne za farmaceutsku primenu.

Shodno tome, predmetni pronalazak se dalje odnosi na primenu tropenola, a eventualno u obliku njegovih kiselih adicionih soli kao polaznog materijala za dobijanje terapeutski aktivnih jedinjenja kao što su, na primer, tiotropijum bromid, ipratropijum bromid ili BEA2108, a prvenstveno tiotropijum bromid.

Predmetni pronalazak se dalje odnosi na primenu jedinjenja formule (II)

u kojoj

R označava radikal koji je izabran između Ci- C< - alkila i Ci- C4- alkilen - fenila, koji u svakom

slučaju mogu biti supstituisani sa hidroksi ili Ci - C4 - alkoksi,

a eventualno u obliku njihovih kiselih adicionih soli, kao i eventualno u obliku njihovih hidrata, kao polaznog materijala za dobijanje terapeutski aktivnih jedinjenja kao što su, na primer, tiotropijum bromid, ipratropijum bromid ili BEA2108, a prvenstveno tiotropijum bromid.

Predmetni pronalazak se prvenstveno odnosi na skopolarnin, a eventualno u obliku njegovih kiselih adicionih soli, kao i eventualno u obliku njegovih hidrata, kao polaznog materijala za dobijanje terapeutski aktivnih jedinjenja kao što su, na primer, tiotropijum bromid, ipratropijum bromid ili BEA2108, a prvenstveno tiotropijum bromid.

Za dobijanje tiotropijum bromida može se koristiti postupak koji je ilustrovan šemom 1 polazeći od tropenola.

Polazeći od tropenola (I) koji se može dobili prema pronalasku, prvo se obrazuje di - (2 - tienil) - glikolat (IV) reakcijom sa derivatima di - (2 - tienil) - glikolne kiseline (TU). Ovaj estar se oksidacijom dvostruke olefinske veze prevodi u odgovarajući skopin estar (V) od koga se može dobiti tiotropijum bromid reakcijom sa metil bromidom.

Zbog toga se prema jednom posebno prednosnom aspektu predmetni pronalazak odnosi na postupak za rlobiianie tiotrorjiium bromida

koji je karakteri san sa time što se u prvom koraku skopin estar formule (U)

u kojoj

R označava radikal koji je izabran između C\- C4- alkila i Ci- C4- alkilen - fenila, koji u svakom

slučaju mogu biti supstituisani sa hidroksi ili Cj- C4- alkoksi,

a eventualno u obliku njegovih kiselih adicionih soli, redukuje pomoću cinka u podesnom rastvaraču u prisustvu aktivacionih metalnih soli, a prvenstveno aktivađonih soli gvožđa ili bakra, i istovremeno se saponifikuje primenom podesnih baza da bi se dobio tropenol formule (I)

a eventualno u obliku njegovih kiselih adicionih soli, koji u drugom koraku reaguje sa estrom formule

(III)

da bi se dobio tropenol estar formule (TV) i ovaj se u trećem koraku oksidira da bi se obrazovao skopin estar formule (V)

koji se kvarternizuje sa meni bromiđom u četvrtom koraku da bi se dobio tiotropijum bromid.

Primeri koji slede služe za ilustraciju nekih metoda sinteze datih u vidu primera, a sa ciljem da se dobije tiotropijum bromid. Oni su izneti isključivo kao moguće procedure date u svrhu ilustracije, koje ni na koji način ne ograničavaju obim pronalaska.

PRIMERI:

Pobijanje tropenola ( D u obliku njegovo<g>hidrohlorida ( u kilogramskim razmerama)

3 litra vode je sipano u reaktor ispran sa azotom i uz energično mešanje su dodati 390 g praha cinka (< 63 um) i kao aktivator 66 ml 57% - tnog vodenog rastvora jodovodonične kiseline radi aktiviranja. Ova smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku oko 5 minuta. Onda je polako dodato 67,2 g Cu(II) - bromida, rastvorenog u 260 mL vode. Rastvor od 910,2 g skopolaminske baze pomešane sa oko 2,6 litara vode polako je dodat ovoj smeši i onda je pH podešen na 4,5 - 5 upotrebom 227 ml 62% - tnog vodenog rastvora bromovodonične kiseline. Pošto je dodavanje okončano smeša je zagrejana na temperaturu od 75 - 80 °C i mešana je u toku 2 sata na ovoj tmperaturi. Pošto je reakcija okončana (praćeno pomoću HTS), ohlađena je na oko 65 °C. Dodato je 480 ml 45% - tnog vodenog rastora natrijum hidroksida i smeša je mešana na temperaturi od 65 - 70 °C sve dok nije okončana saponinkacija (oko 1 sat). Posle hlađenja na oko 40 °C isfiltrirane su Zn soli i isprane su sa oko 200 mL vode. Filtrat je više puta ekstrahovan sa dihlorometanom (3 - 5 puta, svaki put sa od 2 - 4 litra dihlorometana), organske faze su pomešane i rastvarač je izdestilovan pod smanjenim pritiskom. Preostali ostatak (371 g sirovog proizvoda) je pomešan sa 1,5 litra izopropanola i istaložena čvrsta materija (metalna so tropne kiseline) je isfiltrirana. Filtrat je ohlađen na -10 °C do 10°C i rastvoru je polako dodato 120 g HCI rastvorenog u 780 ml izopropanola uz energično mešanje. Pri tome je pH podešen na 2,5 - 4. Pošto je dodavanje bilo okončano, isfiltrirani ostatak je bio ispran sa oko 600 ml acetona i konačno je osušen u vakuumu na oko 60 °C.

Prinos: 408,1 g tropenol hidrohlorida (77,4 % bazirano na upotrebljenom skopolaminu).

PRIMER 2;

Pobijanje tropenola ( I) u obliku hidrohlorida ( u industrijskim razmerama)

130 litara vode je sipano u reaktor ispran sa azotom i dodato je 21,5 kg praha cinka (< 63 um) uz energično mešanje. Ova smeša je zagrejana na temperaturu od 65 - 75 °C. Ovoj smeši je dodato 6,2 kg 57% - tnog vodenog rastvora jođovodonične kiseline. Posle toga je dodat rastvor od 3,7 kg Cu (II) ■ bromida u 20 - 25 litara vode. Smeša je eventualno mešana u toku do 5 minuta i onda je dodat rastvor od 65,8 kg skopolamin hiđrobromid trihidrata u 140 -145 litara vode. Rezultujuća smeša je zagrejana na 75 - 85 °C i mešana je od 2 - 2,5 sati. Posle kompletnog okončanja reakcije (praćeno sa HTS) dodato je 35,5 kg 45% • tnog vodenog rastvora natrijum hidroksida Smeša je dovedena na temperaturu od 20 - 30 °C i mešana je u toku narednih 20-24 sata. Posle kompletnog okončanja reakcije (praćeno sa HTS) celokupan sadržaj aparata je isfiltriran i preostali ostatak je ispran sa oko 30 litara vode. Filtrat je pomešan sa 75 kg natrijum hlorida na konstantnoj temperaturi. Radi ekstrakcije je dodato 150 litara dihlormetana. Organska faza je izdvojena, pa je vodena faza ekstrahovana naredna 4 puta sa istom količinom dihlormetana. Iz pomešanih organskih faza rastvarač je odstranjen destilacijom. Oko 100 litara izopropanola je dodato preostalom ostatku i temperatura je podešena na 0 -10 °C. Onda je dodavan

rastvor od 5,5 kg hlorovodonika u 38 litara izopropanola sve dok nije dobijen pH od 2,5 - 5,5. Istaloženi tropenol hiđrohlorid je izdvojen i ispran sa 30 litara acetona. Posle sušenja je dobijeno 21,3 kg proizvoda (prinos: 81 % bazirano na upotrebljenom skopolarnin hidrobromidu).

PRIMER 3: Dobiianie itotronihim bromida

a) Dobiianie tropenol estra ( IV)

Amonijak (1,8 kg) je sipan u 10,9 kg tropenol hidrohlorida (koji se može dobiti prema Primeru 1) u

toluolu (95 L) na 25 °C. Rezultujuća suspenzija je mešana u toku 1 h na konstantnoj temperaturi. Onda je obrazovani amonijum hiđrohlorid isfiltriran i ispran sa toluolom (26 L). Na temperaturi omotača od oko 50<W>C deo toluola (oko 60 L) je isfiltriran u vakuumu. Posle hlađenja na oko 25 °C dodato je 15,8 kg metil di - (2 - tieniDglikolata i rezultujuća smeša je zagrejana na oko 50 °C da bi se isti rastvorio. Toluol (40 L) je bio sipan u drugi aparat i njemu je dodat natrijum hlorid (2,7 kg) na oko 25 °C. Prethodno obrazovani rastvor tropenola i metil glikolata je dodavan ovom rastvoru na 30 °C u toku 1 sata. Pošto je dodavanje okončano, smeša je zagrevana na 75 °C pod smanjenim pritiskom u toku oko 7 sati uz mešanje. Obrazovani metanol je izdestilovan. Preostala smeša je ohlađena i dodata je smeši vođe (958 L) i 36% -

tne hlorovodonične kiseline (13,2 kg). Onda je izdvojena vodena faza i isprana je sametilen hloridom (56 L). Posle dodavanja još metilen hloirda (198 L) smeši koja je dobijena na taj način podešen je pH na 9 sa pripremljenim rastvorom sode (9,6 kg sode u 45 L vode). Metilen hloridna faza je izdvojena i vodena faza je mešana sa metilen hloridom (262 L). Metilen hloridna faza je isparena kompletno do ostatka na 65 °C. Ostatak je pomešan sa toluolom i zagrejan je na 95 °C. Rastvor toluola je ohlađen na 0 °C. Dobijeni kristali su izdvojeni, isprani sa toluolom (33 L) i sušeni su na oko 50 °C u toku maksimalno 24 sata u struji azota.

Prinos: 18,6 kg (83 %); tačka topljenja- oko 160 °C (određeno sa HTS pri brzini zagrevanja od 10 K/min).

b) Dobiianie skopin estra (V)

260 L DMF je sipano u podesni reakcioni aparati zagrejano je na 50 °C. Onda je dodato 16,2 kg tropenol

estra (TV) i smeša je mešana sve dok nije dobijen bistri rastvor. Posle hlađenja na 40 °C, dodati su kompleks vodonik peroksid - urea (10,2 kg), voda (13 L) i vanadijum - (V) - oksid (0,7 kg) dozu po dozu i

sadržina suda je zagrejana na oko 50 °C. Posle 2 - 3 sata mešanja na konstantnoj temperaturi smeša je ohlađena na oko 20 °C. Dobijenoj reakcionoj smeši je podešen pH na oko 4,0 sa 36%- tnom hlorovodoničnom kiselinom. Dodat je pripremljeni rastvor natrijum bisulfita (2,4 kg u 24 Lvode). Na unutrašnjoj temperaturi od 35 °C rastvarač je delimično izdestilovan u vakuumu (oko 210 L). Onda je ponovo izvršeno hlađenje na oko 20 °C i mešanje sa Kkrcelom (3,2 kg). pH je podešen na oko 2,0 sa razblaienom hlorovodoničnom kiselinom (36%, 0,8 kg u oko 440 L vode). Rezultujud rastvor je filtriran i ekstrahovan je sa metilen hloridom (58 L). Metilen hloridna faza je ispuštena. Vodenoj fazi je ponovo dodat metilen hlorid (130 L) i pH je podešen na oko 10,0 sa pripremljenim rastvorom sode (11,0 kg u 51 L vode). Metilen hloridna faza je izdvojena i vodena faza je ekstrahovana sa metilen hloridom (136 L). Metilen hlorid (oko 175 L) je izdestilovan iz pomešanih metilen hloridnih faza u slabom vakuumu (od 600 - 700 mbar) na 40 °C. Sadržina aparata je ohlađena na 20 °C, dodat je acetil hlorid (oko 0,5 kg) i smeša je mešana u toku oko 40 minuta na 20 °C. Reakcioni rastvor je preveden u drugi aparat. pH je podešen na 2,0 sa pripremljenim rastvorom hlorovodonične kiseline (4,7 kg 36% - tne hlorovodonične

kiseline u 460 L vode) na 20 °C. Metilen hloridna faza je izdvojena i ispuštena. Vodena faza je isprana sa metilen hloridom (39 L). Onda je dodat metilen hlorid (130 L) i pH je podešen na 10,0 sa pripremljenim rastvorom sode (7,8 kg sode u 38 Lvode) na 20 °C, Posle 15 minuta mešanja organska faza je izdvojena i vodeni rastvor je ispran dva puta sa metilen hloridom (97 L i 65 L). Metilen hloridne faze su pomešane i deo metilen hlorida (90 litara) je izdestilovan u slabom vakuumu na temperaturi od 30 - 40 °C. Onda je

dodat dimetilformamid (114 kg) i ostatak metilen hlorida je izdestilovan u vakuumu na 40 °C. Sadržina suda je ohlađena na 20 °C.

c) Dobiianie tiotropijum bromida

Metil bromid (5,1 kg) je sipan u rastvor skopin estra dobijen metodom koji je gore opisana na 20 °C.

Sadržaj aparata je mešan na 30 °C u toku 2,5 dana 70 L DMF je izđestilovano na 50 °C u vakuumu. Rastvor je preveden u manji aparat Ispran je sa DMF (10 L). Dodati DMF je izdestilovan na 50 °C u vakuumu sve dok nije dobijena ukupna količina destilata od oko 100 L Onda je on ohlađen na 15 °C i mešan je u toku 2 sata na ovoj temperaturi. Proizvod je izolovan primenom sušača sa usisnim filterom i ispran je sa hladnim DMF (10 L) sa temperaturom od 15 °C i hladnim acetonom (25 L) sa temperaturom od 15 °C. Ovo je sušeno maksimalno na 50 °C u toku maksimalno 36 sati u struji azota. Prinos: 13,2 kg (88%);

tačka topljenja: 200 - 230 °C (u zavisnosti od čistoće polaznog proizvoda).

Sirovi proizvod koji je dobijen na ovaj način (10,3 kg) je dodat metanolu (66 L). Smeša je refluksovana da bi se isti rastvorio. Rastvor je ohlađen na 7 °C i mešan je u toku 1,5 sati na ovoj temperaturi. Proizvod je izolovan primenom sušača sa usisnim filterom, ispran je sa hladnim metanolom (11L) sa temperaturom od 7 °C maksimalno u toku 36 sati na oko 50 °C u struji azota. Prinos: 9,9 kg (96 %); tačka topljenja: 228 °C (određeno sa HTS pri brzini zagrevanja od 10 K/min).

Ukoliko je to poželjno ovako dobijeni proizvod se može prevesti u kristalni monohidrat tiotropijum bromida. Ovo se može izvesti kao što sledi: 15,0 kg tiotropijum bromida dodato je u 25,7 kg vode u podesnom reakcionom sudu. Smeša je zagrejana na 80 - 90 °C i mešana je na konstantnoj temperaturi sve dok se nije obrazovao bistri rastvor. Aktivni ugalj (0,8 kg) ovlažen sa vodom, suspendovan je u 4,4 kg vode, ova smeša je dodata rastvoru koji je sadržao tiotropijum bromid i izvršeno je ispiranje sa 43 kg vođe. Rezmtujuća smeša je mešana najmanje u toku 15 minuta na 80 - 90 °C i onda je filtrirana kroz zagrejani filter u aparat koji je bio prethodno zagrejan na temperaturu spoljašnjeg omotača od 70 °C. Filter je ispran sa 8,6 kg vode. Sadržaj aparata je ohlađen do temperature od 20 - 25 °C, sa brzinom zagrevanja od 3 • 5 °C u toku 20 minuta. Aparat je onda ohlađen na 10 -15 °C primenom hladne vode i kristalizacija je dovršena mešanjem u toku najmanje jednog sata. Kristali su izolovani primenom sušača sa usisnim filterom, izolovani kristalni depozit je ispran sa 9 L hladne vode (10 -15 °C) i hladnog acetona (10-15 °Q. Dobijeni kristali su osušeni na oko 25 °C preko 2 sata u struji azota.

Prinos: 13,4 kg tiotropijum bromid monohidrata (86 % teorijskog);

tačka topljenja: 230 °C (određeno sa HTS pri brzini zagrevanja od 10 K/min).

Claims (5)

1. Patentni zahtevi 1) Postupak za dobijanje tropenola (I) a eventualno u obliku njegovih kiselih adicionih soli, naznačen time, što se skopin estri formule (II)

   u kojoj

   R označava radikal koji je izabran između Ci- C4- alkila i Q - C4- alkilen - fenila, koji u svakom

   slučaju mogu biti supstituisani sa hidroksi ili Ci- C4- alkoksi,

   a eventualno u obliku njegovih kiselih adicionih soli kao i u obliku njegovih hidrata, redukuje u vodi pomoću cinka u prisustvu aktivacionih metalnih soli, a prvenstveno aktivacionih soli gvožđa ili bakra i posle toga se saponifikuje upotrebom podesnih baza u tropenol formule (I).
2. 2) Postupak prema zahtevu 1, naznačen time što se skopolamin formule (IF)

   upotrebljava kao derivat skopina formule (II), eventualno u obliku njegovih kiselih adicionih soli kao i u obliku njegovih hidrata.
3. 3) Postupak prema zahtevu 1 ili2,naznačen time, što se u prvoj fazi cink rastvara u vodi, što se u drugoj fazi, a eventualno posle aktiviranja sa podesnim aktivacionim sredstvom, vrši dodavanje metalnih soli, što se u trećoj fazi dodaje jedinjenje formule (II), eventualno u obliku jedne od svojih kiselih adicionih soli i/ili svojih hidrata, što se u četvrtoj fazi estarska funkcionalna grupa saponifikuje pomoću podesne baze i što se posle toga izoluje jedinjenje formule OD, a eventualno u obliku jedne od svojih adicionih soli.
4. 4) Postupak prema jednom od zahteva 1,2 ili 3, naznačen time što se kao metalne soli upotrebljavaju Fe - (111) ili Cu - (II) soli, a prvenstveno njihovi halogenidi.
5. 5) Postupak prema zahtevu 4, naznačen time što su soli izabrane iz grupe koja se sastoji od FeCl3, CuCl2, Cul2, CuBr2i CuBr2- dimetilsulfid kompleksa, a prvenstveno je CuBr2.