CN1288154C - 用于制备脱品醇的工业合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种新型、工业上可应用的用于制备脱品醇，必要时以其酸加成盐形式的脱品醇的方法。

Description

用于制备脱品醇的工业合成方法
本发明涉及一种工业上使用的、用于制备脱品醇(Tropenol)必要时以其酸加成盐形式的新颖的制备方法。
发明背景
化合物脱品醇由现有技术已公开，并且具有如下的化学结构：
化合物可用作制备有效药用化合物的起始化合物。例如与此有关的化合物是是替托品溴化物(Tiotropiumbromid)、异丙托溴铵或BEA2108。这些药物有效的结构特征是具有如下的化学结构式：
Figure C0281286700042
替托品溴化物                                      异丙托溴铵                            BEA2108
由于上述这些化合物具有高活性，要求通过高效的合成方法以使其尽可能制备高纯度的化合物。特别是一般用于治疗的化合物必需满足的高纯度要求，应使起始化合物中的杂质含量尽可能低。如果用作起始化合物的物质含有较高杂质，经常导致对最终产品的纯化变得困难，因为开始掺入的杂质在后来的合成步骤中仍然存在，而分离时导致产率下降。尤其是当形成的副产物或杂质的结构与各主要产物之间的差别很小时，会出现这种情况。
在该背景下，本发明的任务是提供一种工业上可以生产的、优选以其酸加成盐形式存在的脱品醇的制备方法，这种方法的产率高，尤其是产品的纯度高。
发明的详细描述
本发明的上述目的通过以下的描述实现。
本发明涉及一种用于式(1)脱品醇，必要时以其酸加成盐形式的脱品醇的工业制备方法，其特征在于：在适当的溶剂中，在活化金属盐，优选在有活化铁盐或铜盐的存在下通过锌来还原式(II)的莨菪品酯(scoping ester)，任选地其酸加成盐以及其水合物，接着在合适碱的作用下皂化以形成式(1)的脱品醇。
Figure C0281286700051
式(II)中：R代表选自C1-C4-烷基和C1-C4-亚烷基-苯基的基团，其中的每个基团可以被羟基或C1-C4-烷氧基取代。
本发明中的C1-C4-烷基是指具有不多于4个碳原子的支链或直链烷基。例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基。本发明中的C1-C4-亚烷基-苯基是指苯基通过支链或直链的亚烷基桥连接至多4个碳原子。例如苄基、苯基-2-乙基、苯基-1-乙基、苯基-3-丙基、苯基-2-丙基等。无论是C1-C4-烷基，还是C1-C4-亚烷基-苯基，除了另有说明，均可被一个或多个羟基和/或C1-C4-烷氧基取代。
优选地本发明涉及一种用于制备式(1)脱品醇、必要时以其酸加成盐形式的脱品醇的方法，其特征是使用式(II′)的莨菪胺，作为式(II)的莨菪品衍生物必要时使用其酸加成盐以及其水合物。
根据本发明，可以按下述方法实施本发明的方法制备脱品醇。将溶剂优选置于惰性气氛，特别优选氮气氛下的一个合适的反应器中。本发明适用的溶剂是选自甲醇、乙醇和异丙醇的醇类或水，按本发明优先考虑用水。根据本发明，每摩尔式(II)化合物使用的溶剂量为0.25-5升，优选0.5-3升，特别是0.75-1.5升。在剧烈搅拌下，向所述溶剂中加入锌，优选锌粉，更优选平均粒径＜80微米，特别是＜70微米的锌粉。每摩尔式(II)化合物要求使用至少1摩尔锌。按照本发明优选使用过量锌。每摩尔式(II)化合物优选使用1.2-3.5摩尔，特别优选1.5-3.0摩尔的锌。本发明方法的一个特别优选的实施方案中，每摩尔式(II)化合物使用1.8-2.5摩尔的锌。在加完锌后，必需对它们进行活化。活化过程可通过添加例如HI、HBr或HCl实现。优选使用HI，最好是其水溶液，特别是浓缩的水溶液作为活化剂进行活化。每摩尔式(II)化合物例如必需添加0.05-0.25摩尔，优选0.08-0.2摩尔活化剂。在添加活化剂前，提高初始混合物的温度是有利的。然后在高于50℃，优选55-90℃，特别优选60-80℃的温度下加热混合物。接着将金属盐加入到的在所用溶剂中的锌悬浮液中必要时通过上述制剂中之一进行活化。本发明范围内可使用的金属盐的实例是铁盐(优选Fe-(III)-盐)或铜盐(优选Cu-(II)-盐)，优选其卤化物。优选使用的铁盐是FeCl3。但是，本发明方法中特别优选使用Cu-(II)-盐，它们选自CuCl2、CuI2、CuBr2和CuBr2-二甲硫复合物，而本发明中最好选择CuBr2。根据本发明每摩尔式(II)化合物可添加化学计量的金属盐，优选的用量为0.01至＜1摩尔。每摩尔起始化合物(II)优选使用0.05-0.5摩尔，最好0.075-0.2摩尔金属盐。金属盐可按物质或溶解形式加入锌悬浮液中。按照本发明，金属盐优选置于上述溶剂中之一，然后以溶解或悬浮的形式加入到锌悬浮液中。特别优选地是使用已用于摄取锌的溶剂以制备金属盐溶液或悬浮液。根据本发明，每摩尔金属盐使用0.5-1.5升，优选0.6-1.0升溶剂以制备金属盐溶液或悬浮液。然后在搅拌下将该溶液或悬浮液加入上述锌混合物中。
然后将式(II)的化合物加入按上述方法制备的锌混合物中。如果需要，添加也可以以式(II)的酸加成盐形式进行。本发明使用的酸加成盐优选选自盐酸盐、溴化氢盐、磷酸氢盐、硫酸氢盐、四氟硼酸盐和六氟磷酸盐，其中盐酸盐和溴化氢盐是特别优选的。至于式(II)化合物的酸加成盐即使有也包括其水合物形式。当直接添加上述酸加成盐时，它们可以以物质或溶解形式加入原锌混合物中。如果酸加成盐是以溶解形式添加，则建议将式(II)化合物的酸加成盐置于上述的一种溶剂中。优选地使用那些已用于制备锌悬浮液中的溶剂制备溶液。根据本发明，每摩尔式(II)酸加成盐使用0.5-1.5升，优选0.6-1.0升溶剂。
或者，开始在适宜的溶剂中可以借助于相应的酸在单独的试验装置中使游离碱形式的式(II)化合物转化为溶解酸加成盐，接着将该溶液加入上述锌混合物中。在这种情况下，可以采用上述提到的溶剂作为溶剂。最好使用已用于制备上述锌悬浮液的一些溶剂。根据本发明，每摩尔式(II)的游离碱优选使用0.5-1.5升，优选0.6-1.0升溶剂。接着将所形成的悬浮液和要求形成酸加成盐即盐酸盐、溴化氢、磷酸氢盐、硫酸氢盐、四氟硼酸盐或六氟磷酸盐的相应的酸相结合。每摩尔式(II)的游离碱至少添加1摩尔的有关酸。然而，在本发明的方法中，当然也可使用过量的酸(即每摩尔碱(II)使用1.1至约2摩尔酸)。按照本发明最好使用化合物(II)的盐酸盐或溴化氢。盐酸既可添加水溶液形式，也可添加其气态形式，优选添加水溶液形式的盐酸。优选是将浓盐酸(36％)溶解在水中而添加。如果使用溴化氢(这在本发明中是特别优选的)，那么同样可以以水溶液或气态形式添加，其中，优选是以水溶液形式。优选地将浓溴化氢(62％)溶解于水中而添加。通过向在有关溶剂中的式(II)游离碱的悬浮液中添加一种上述的酸，其pH调节至3.5-5.5，优选4.5-5。
将上述和任选地按不同方式得到的式(II)酸加成盐的溶液添加到所述锌悬浮液中。必要时，添加过程例如可以在升温的条件下进行。如果在添加活化剂之前已经加热混合物，则进行这种升温是合理的。若添加是在升高的温度下进行，则按照本发明，适宜的温度为高于50℃，优选55-90℃，特别优选60-80℃。
添加结束后，在50-100℃，优选60-95℃，特别优选约70-85℃的温度下搅拌反应混合物。根据所选择的溶剂，如果所使用的溶剂是在低于上述最高温度的温度下沸腾，则在上述温度范围内提到的最高温度自然要变低。在恒温下继续搅拌，直到反应完全(0.5-4小时)。反应进程可通过例如薄层色谱法进行控制。
反应完成后，反应混合物混合适当的碱以皂化酯官能团。碱最好是无机碱，它们选自碱金属-或碱土金属碳酸盐、碱金属-或碱土金属醇化物和碱金属-或碱土金属氢氧化物。这里，特别优选使用锂、钠、钾和钙的氢氧化物，最好是钠或钾的氢氧化物。根据本发明，特别优选使用氢氧化钠作为碱。上述的碱可以以纯碱或优选是以水的浓溶液形式使用。例如，如果根据本发明，特别优选使用的碱是氢氧化钠，则优选添加浓度至少为40重量％的碱水溶液。每摩尔式(II)原始化合物要求使用至少是化学计量的碱。当然也可使用过量碱。碱的添加可以在0-50℃，优选10-40℃，特别优选20-30℃的温度下进行，也可以在添加碱后立刻调节到上述温度。在该温度下继续搅拌，直到反应完全(根据添加量为12-24小时)。添加量少时(例如千克规模)，皂化可以在升高的温度(50-100℃，优选55-90℃，特别优选60-80℃)下进行。这样可将反应时间缩短至约15分钟至10小时，优选0.5-3小时。反应的进程例如可通过薄层色谱法进行控制。
反应完全后，反应在搅拌下，将温度调到0-50℃，优选15-45℃，并过滤除去锌盐。过滤器的残余物必要时用反应用溶剂进行洗涤。对萃取，用有机溶剂萃取合并的滤液，所述有机溶剂与反应选择的溶剂是不混溶的到稍有混溶。有机溶剂优选选自甲基-叔-丁醚、二氯甲烷和氯仿，优选使用二氯甲烷。根据本发明，每摩尔式(II)化合物使用0.5-5，优选0.75-4升有机溶剂进行萃取。按本发明萃取进行3-8次，优选4-6次。萃取结束后，合并有机相，对有机溶剂进行真空蒸馏。
将残留的粗产物溶解在选自甲醇、乙醇、异丙醇，优选异丙醇的一种有机溶剂中。按本发明，每摩尔式(II)原来化合物使用0.1-2.0升，优选0.3-1.0升的上述溶剂。通过过滤从沉淀的固体(酸RCOOH的金属盐，其中R具有前述的含义)中分离出获得的溶液。滤液含有其游离碱形式的式(I)脱品醇。如果在下一个反应中使用游离碱，则在该点上在真空中蒸馏掉溶剂。残留的游离碱无需再进一步提纯便可用于下一步的合成过程。但是，根据本发明，优选将脱品醇的游离碱转化为一种酸加成盐。在本发明的范围内，所谓的脱品醇的酸加成盐是指选自盐酸盐、溴化氢盐、磷酸氢盐、硫酸氢盐、四氟硼酸盐或六氟磷酸盐的盐。在此，特别优选的盐是溴化氢和盐酸盐，按本发明，特别有意义的是脱品醇的盐酸盐。为了制备酸加成盐，将滤液冷却到-10-20℃，优选-5-15℃。接着向由此形成的悬浮液中添加形成酸加成盐即盐酸盐、溴化氢盐、磷酸氢盐、硫酸氢盐、四氟硼酸盐或六氟磷酸盐所需的对应酸。每摩尔式(II)的原始游离碱使用至少1摩尔的有关酸。，在本发明的方法范围内可以使用过量的酸(即每摩尔原始碱(II)使用1.1至约2-3摩尔酸)。按本发明优选制备脱品醇的盐酸盐。为此所需的盐酸，既可以是溶液形式的，又可以是气态形式的。优选地将气态形式的盐酸盐加入到在单独反应器中的上述溶剂中直至饱和。特别优选地是，为制备这种HCl溶液，使用用于制备脱品醇滤液的溶剂。将一种上述的酸添加到脱品醇(I)的游离碱溶液中，直到pH达到1.5-6.5，优选2-6。加完酸后，优选地可在恒温下再搅拌0.5-2小时。最后分离沉淀的脱品醇的酸加成盐，并任选地用一种选自丙酮、甲基异丁基酮和甲基乙基酮，优选丙酮溶剂进行洗涤并真空干燥。
正如上文所述的，采用本发明方法制备的脱品醇是制备治疗用活性化合物的有效起始化合物例如替托品溴化物、异丙托溴铵或BEA2108。由于按将本发明制得的脱品醇的高纯度，所以可以以药物应用中所必要的规定制备上述的活性物质。
因此，与此对应的，本发明的目的在于将脱品醇，必要时以其酸加成盐形式的脱品醇作为制备治疗用活性化合物例如替托品溴化物、异丙托溴铵或BEA2108，优选替托品溴化物起始原料的用途。
另外，本发明涉及式(II)化合物的应用，必要时以其酸加成盐形式以及其水合物形式的用途，它用作制备治疗用活性化合物例如替托品溴化物、异丙托溴铵或BEA2108，优选替托品溴化物的起始原料。
Figure C0281286700101
式中：R代表选自C1-C4-烷基和C1-C4-亚烷基-苯基的基团，其中的每个基团可以被羟基或C1-C4-烷氧基取代。
本发明优选涉及莨菪胺，必要时其酸加成盐形式以及其水合物形式的用途，它用作制备治疗用活性化合物例如替托品溴化物、异丙托溴铵或BEA2108，优选替托品溴化物的起始原料。
示于反应路径1的方法可用于由脱品醇制备替托品溴化物。
反应路径1：
先使按照本发明制备的脱品醇(I)与二-(2-噻吩基)-乙醇酸衍生物(III)反应，形成二-(2-噻吩基)-乙醇酸-脱品醇酯(IV)。通过氧化烯烃的双键将酯转化成相应的莨菪品酯(V)，由该莨菪品酯与甲基溴化物反应制得替托品溴化物。
因此，本发明一个特别优选的方面涉及制备替托品溴化物的方法，
Figure C0281286700111
其特征在于：第一步将式(II)的莨菪品酯，必要时其酸加成盐在合适的溶剂中在有活化金属盐，优选有活化铁盐或铜盐的存在下通过锌进行还原，同时使用适当的碱皂化而转化成式(I)的脱品醇，
Figure C0281286700112
式(II)中：R代表选自C1-C4-烷基和C1-C4-亚烷基-苯基的基团，其中的每个基团可以被羟基或C1-C4-烷氧基取代。
Figure C0281286700113
必要时在第二步反应中以其酸加成盐与式(III)的酯反应
Figure C0281286700114
以得到式(IV)的脱品醇酯
在第三步进行氧化以形成式(V)的莨菪品酯
和在第四步与甲基溴化物季铵化而得到替托品溴化物。
下面的实施例旨在详细例举制备替托品溴化物的合成方法。这些实施例仅仅是举例说明，而不是用于限制本发明的内容。
实施例1：
制备盐酸盐形式的脱品醇(I)(千克级)
在一个以氮冲洗的反应器中加入3升水，剧烈搅拌下加入390克锌粉(＜63微米)并作为活化剂加入66毫升57％的碘化氢水溶液。室温下搅拌该混合物约5分钟。接着缓慢加入溶于260毫升水中的67.2克Cu(II)-溴化物。向该混合物中缓慢加入910.2克置于约2.6升水中的莨菪胺碱溶液，用227毫升62％的溴化氢水溶液调节pH至4.5-5。加完后，加热混合物到75-80℃的温度，并在该温度下搅拌约2小时。反应完全后(通过DC控制)，冷却到约65℃。加入480毫升45％的苛性钠水溶液，在65-70℃的温度下进行搅拌混合物，直到完全皂化(约1小时)。在冷却到约40℃后，过滤掉锌盐，并用约200毫升水洗涤。用二氯甲烷萃取滤液多次(3-5次，每次2-4升二氯甲烷)，合并有机相，减压下蒸馏掉溶剂。将剩余的残留物(371克粗产物)置于1.5升异丙醇中，过滤出沉淀的固体(脱品酸-金属盐)。冷却滤液至-10-10℃，在剧烈搅拌下缓慢加入溶解在780毫升异丙醇中的120克HCl。调节pH至2.5-4，加完后，在约-5℃下再搅拌1小时。最后过滤悬浮液，用约600毫升的丙酮再次洗涤过滤残留物，然后在约60℃的温度下真空干燥。
产率：408.1克脱品醇盐酸盐(77.4％，按使用的莨菪胺计)
实施例2：
制备其盐酸盐形式的脱品醇(I)(工业级规模)
在一个以氮冲洗的反应器中加入130升水，剧烈搅拌下加入21.5kg锌粉(＜63微米)。加热混合物至65-75℃的温度。向该混合物中加入6.2kg 57％的碘化氢水溶液。接着加入3.7kg Cu(II)-溴化物于20-25升水中的溶液。需要时再搅拌混合物5分钟，接着加入65.8kg莨菪胺溴化氢-三水合物于140-145升水中的溶液。获得的混合物加热至75-85℃并搅拌2-2.5小时。反应完全后(通过DC控制)，加入35.5kg 45％的苛性钠水溶液。加热混合物至20-30℃，进一步搅拌沉淀物20-24小时。反应完全后(通过DC控制)，过滤整个反应器中的内含物，剩余的残留物再用约30升水洗涤。在恒温下使滤液与75kg氯化钠混合。添加150升二氯甲烷进行萃取。分离有机相并用同等量的二氯甲烷萃取水相4次。蒸馏合并的有机相，除去溶剂。向剩余的残留物中加入约100升异丙醇，调节温度至0-10℃。然后添加5.5kg氯化氢于38升异丙醇中的溶液调节pH直至约2.5-5.5。分离沉淀的脱品醇盐酸盐并用30升丙酮进行洗涤。干燥后，获得21.3kg产物(产率：81％，按使用的莨菪胺溴化氢计)。
实施例3：制备替托品溴化物
a)制备脱品醇酯(IV)
25℃下，向10.9kg脱品醇盐酸盐(根据实施例1获得)的甲苯(95L)溶液中输送氨(1.8kg)。获得的悬浮液恒温搅拌约1小时。接着过滤形成的氯化铵并再次用甲苯(26L)洗涤。在约50℃的夹套温度下，真空蒸馏掉部分甲苯(约60L)。冷却后，于约25℃下添加15.8kg二-(2-噻吩基)甘醇酸甲酯，加热获得的混合物至50℃以进行溶解。在另一反应器中加入甲苯(40L)，于约25℃下向该反应器中添加氢化钠(2.7kg)。在1小时内30℃下，向该溶液中添加事先形成的脱品醇和甘醇酸甲酯的溶液。加完后，减压下搅拌7小时时加热混合物至75℃。蒸馏掉由此形成甲醇。冷却剩余的混合物，并将其加入到水(958L)和36％盐酸(13.2kg)的混合物中。分离水相，并用二氯甲烷(56L)洗涤。再添加二氯甲烷(198L)后，用准备好的苏打溶液(9.6kg苏打于45L水中的溶液)调节如此获得的混合物至pH＝9。分离二氯甲烷相，用二氯甲烷(262L)搅拌(ausgeruhrt)水相。在65℃下蒸发二氯甲烷相至残留物。将残留物置于甲苯(166L)中并加热至95℃。冷却甲苯溶液至0℃。分离形成的晶体，用甲苯(33L)洗涤并在约50℃的氮气流中干燥至多24小时。
产率：18.6kg(83％)；熔点：约160℃(通过DSC以10K/分钟的加热速度测定)；
b)制备莨菪品酯(V)
在一合适的反应器中加入260L DMF并加热至50℃。接着添加16.2kg脱品醇酯(IV)，搅拌混合物至溶液透明。冷却到40℃后，依次分批地添加过氧化氢-脲复合物(10.2kg)，水(13L)和氧化钒(V)(0.7kg)，加热反应器中的内含物至约50℃。恒温搅拌2-3小时后，冷却至约20℃。用盐酸(36％)调节获得的反应混合物至约pH4.0。添加预先准备的硫酸氢钠溶液(2.4kg于24L水中)。在35℃的内部温度下，部分真空蒸馏溶剂(约210L)。再次冷却至约20℃，并与Clarcel(3.2kg)混合。用稀释的盐酸(36％，0.8kg于约440L水中)调节pH至约2.0。过滤获得的溶液，并用二氯甲烷(58L)进行萃取。弃去二氯甲烷相。向水相中再加入二氯甲烷(130L)，用预先准备好的苏打溶液(11.0kg于51L水中)调节pH至约10.0。分离二氯甲烷相，用二氯甲烷(136L)萃取水相。在弱真空(600-700mbar)下，于40℃从合并的二氯甲烷相中蒸馏掉二氯甲烷(约175L)。冷却反应器中的内含物至20℃。加入乙酰氯(约0.5kg)，在20℃下搅拌混合物约40分钟。将反应溶液转移到第二个反应器中。用准备好的盐酸溶液(4.7kg盐酸36％于460L水中)在20℃下调节pH至2.0。分离二氯甲烷相并除去。用二氯甲烷(39L)洗涤水相。然后添加二氯甲烷(130L)，在20℃下用预先准备好的苏打溶液(7.8kg苏打于38L水中)调节pH至10.0。搅拌15分钟后，分离有机相，并用二氯甲烷(97L和65L)洗涤水相2次。合并二氯甲烷相，在弱真空中30-40℃的温度下，蒸馏部分二氯甲烷(约90L)。接着添加二甲基甲酰胺(114kg)，于真空40℃下真空蒸馏剩余的二氯甲烷。冷却反应器中的内含物至20℃。
c)制备替托品溴化物
在20℃下，向按上述步骤制备的莨菪醇酯溶液中输送甲基溴化物(5.1kg)。在30℃下搅拌反应器中的内含物约2.5天。于真空中50℃下蒸馏掉70L DMF。将溶液转移到一个更小的反应器中。再次用DMF(10L)冲洗。在真空中50℃下蒸馏掉加入的DMF直至总蒸馏量达到约100L。冷却到15℃，在该温度下再搅拌2小时。借助吸滤干燥器分离产物，并用15℃的冷却DMF(10L)和15℃的冷却丙酮(25L)洗涤。在最高50℃的氮气流中干燥至多36小时。
产率：13.2kg(88％)；熔点：200-230℃(根据粗产物的纯度)；
将如此获得的粗产物(10.3kg)加入甲醇(66L)中。回流加热混合物至溶解。冷却溶液至7℃，再在该温度下搅拌1.5小时。借助吸滤干燥器分离产物，用7℃的冷却甲醇(11L)洗涤并在约50℃的氮气流中干燥至多36小时。
产率：9.9kg(96％)；熔点：228℃(通过DSC以10K/分钟的加热速度测定)。
必要时，可将如此获得的产物转化成替托品溴化物的结晶一水合物。按下列方法进行。在一装有25.7kg水的合适反应器中加入15.0kg替托品溴化物。加热混合物至80-90℃，并在相同温度下搅拌，直到溶液透明。将用水润湿的活性炭(0.8kg)悬浮在4.4kg水中，将该混合物加入含替托品溴化物的溶液中，再用4.3kg水冲洗。在80-90℃下搅拌如此获得的混合物至少15分钟，接着通过加热的过滤器过滤到预加热到70℃外部温度的反应器中。再用8.6kg水冲洗过滤器。以每20分钟3-5℃的速度冷却设备中的内含物至20-25℃的温度。借用冷水再次将反应器冷却至10-15℃，再通过至少1小时的搅拌使结晶完全。晶体通过吸滤干燥器分离，分离的结晶浆料用9L的冷水(10-15℃)和冷却的丙酮(10-15℃)洗涤。如此获得的晶体在约25℃的温度下于氮气流中干燥约2小时。
产率：13.4kg替托品溴化物-一水合物(理论值的86％)
熔点：230℃(通过DSC以10K/分钟的加热速度测定)。

Claims (8)

1.一种用于制备式(1)脱品醇，必要时其酸加成盐形式的脱品醇的方法，其特征在于：在水中，在活化铁盐或铜盐的存在下通过锌来还原式(II)的莨菪品酯，任选地以其酸加成盐形式以及其水合物形式，接着使用合适的碱皂化以得到式(1)的脱品醇，
式中：R代表选自C1-C4-烷基和C1-C4-亚烷基-苯基的基团，其中的每个基团可以被羟基或C1-C4-烷氧基取代。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于：将式(II＇)的莨菪胺，必要时其酸加成盐形式以及水合物形式用作式(II)的莨菪品酯
Figure C028128670002C2
3.根据权利要求1的方法，其特征在于：第一步，将锌加入水中，第二步，必要时在用适当的活化剂活化后，添加金属盐，第三步添加式(II)的化合物，必要时以其酸加成盐形式和/或其水合物形式加入，第四步，借助一种合适的碱皂化酯官能团，接着分离式(I)化合物，必要时其酸加成盐形式的化合物。
4.根据权利要求2的方法，其特征在于：第一步，将锌加入水中，第二步，必要时在用适当的活化剂活化后，添加金属盐，第三步添加式(II)的化合物，必要时以其酸加成盐形式和/或其水合物形式加入，第四步，借助一种合适的碱皂化酯官能团，接着分离式(I)化合物，必要时其酸加成盐形式的化合物。
5.根据权利要求1、2、3或4的方法，其特征在于：所述的金属盐采用Fe-(III)或Cu-(II)盐。
6.根据权利要求5的方法，其特征在于：所述的金属盐采用Fe-(III)或Cu-(II)卤化物。
7.根据权利要求5的方法，其特征在于：所述的盐选自FeCl3、CuCl2、CuI2、CuBr2和CuBr2-二甲硫复合物。
8.根据权利要求7的方法，其特征在于：所述的盐是CuBr2。
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