JP2000516934A - ４―アセトキシアゼチジノンの立体選択的な製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、カルバペネムおよびペネム系のβ-ラクタム抗生物質製造のための有用な中間体である(3R,4R)-4-アセトキシ-3-｛［（1'R）-1'-t-ブチルジメチルシリルオキシ］エチル｝-2-アゼチジノン（Ｉ）を立体選択的に製造する方法に関するものである。本発明によれば、目的化合物は経済的利点と共に高い合成収率で得ることができる。

Description

【発明の詳細な説明】 4-アセトキシアゼチジノンの立体選択的な製造方法 技術分野 本発明は、カルバペネムおよびペネム系のβ-ラクタム抗生物質製造のための 有用な中間体である下記の一般式（Ｉ）の(3R,4R)-4-アセトキシ-3-{[(1'R)-1'- t-ブチルジメチルシリルオキシ]エチル}-2-アゼチジノン(以下4-アセトキシアゼ チジノンと略称)を立体選択的に製造する方法に関するものである。 （式中、R¹は低級アルキル基であり、OAcはアセトキシ基を表す。） 背景技術 一般式（Ｉ）の4-アセトキシアゼチジノンは、カルバペネムおよびペネム系抗 生剤の重要中間体てあり、既に日本の3つの化学会社（Kanega Fuchi、サントリ ー−日本ソーダおよびTakasago）を通じ、毎年多くの量が生産されている公知の 化合物である。その合成方法を簡略に図式化すると次の通りである。 -鐘淵（Kanega Fuchi）社製法（日本特許第92-112867号、EP-A1-167154） -サントリー−日本ソーダ製法[J.Chem．Soc．Chem．Commun.，662(1991)] -Takasago製法[EP-A2-371875(1990)] （式中、TBDMSはt-ブチルジメチルシリル基を表し、そしてTMSはトリメチルシリ ル基を表す。） 上記の３種類の製造工程は、産業化され大量生産に成功したとはいえ様々な共 通の問題点を内包しているおり、即ち、高価な出発物質を使用しているという点 や、先端製造工法が導入されているが全体的な製造収率が低調だという点等がそ の問題点として指摘されている。 一方、L-トレオニンを出発物質としてアゼチジノン誘導体を製造する製法が、 Shiozaki et alにより開示されている(Tetrahedron，40巻，1795ページ)。この 開示によると、L-トレオニンを出発物質として合成した下記の構造式（Ａ）の(2 S,3R)-2-ブロモ-3-ヒドロキシ-ブチル酸をアルキル-N-(アリールあるいは置換ベ ンジル)グリシネートとカップリング剤(例、1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミ ド；DCC)存在下で反応させ、下記の一般式（Ｂ）のヒドロキシブロモアミド化合 物を製造する。この化合物（Ｂ）を当量のアルカリ金属類の強塩基(例、リチウ ムヘキサメチルジシラジド；LiHMDS)と反応させると、下記の一般式（Ｖ）のエ ポキシアミドが得られ、再び同量のアルカリ金属類の強塩基と反応させると、β -ラクタム環の形成反応が起き、下記の一般式（IV）のトランスアゼチジノンが 合成される。これを反応式で表すと、次のスキーム１のようである。スキーム1 （式中、R²はC_1-4である低級アルキル基を表し、R³はβ-ラクタム環の保護基 としての、アリール基あるいは置換ベンジル基、特に4-メトキシフェニル基また は2,4-ジメトキシベンジル基を表す。） また、化合物（Ｖ）は本発明者等が開発した方法でも製造できる。まずL-トレ オニンを公知の手法(Tae-sub Hwang et al.,韓国特許 公開番号 第96-41161号) で下記構造式（VII）の(2R,3R)-エポキシブチル酸に変換して、化合物（VII）を アリールアミンおよびアルキルハロアセテートから合成されたN-アリールアルキ ルグリシネートと混合無水物法あるいは活性エステル法により反応させて、(2R, 3R)-N-(アルキルオキシカルボニル)メチル-N-アリール-2,3-エポキシブチル酸ア ミド(以下、エポキシアミドと略称)が得られる。スキーム2 （式中、R²およびR³は上記で定義した通りである。） 発明の開示 本発明者等は、天然に豊富に存在するL-トレオニンから合成された一般式（ Ｖ）の化合物がアゼチジノン誘導体の合成に有用であるということを発見し、こ の化合物（Ｖ）を出発物質とし、本発明の目的化合物である一般式（Ｉ）の化合 物を製造する改善された方法を開発して本発明を完成した。 本発明の目的は、一般式（Ｉ）の化合物を経済的で高い収率で製造する方法を 提供することにある。 本発明は、下記のスキーム３に表したように、一般式（Ｖ）の化合物を出発物 質とし、５段階工程で一般式（Ｉ）の化合物を製造する方法を提供する。まずエ ポキシアミド（Ｖ）をアルカリ金属類の強塩基と反応させたのち、この生成物を 分離しないでt-ブチルジメチルクロロシランで処理すると、シリルエステルアゼ チジノン（IV）が一元化反応(one-pot reaction)で得られる。このように合成さ れたシリルエステルアゼチジノン（IV）のアルキルエステル基を加水分解して酸 処理すると、遊離酸形態の一般式（III）の(3S,4S)-3-｛［(1'R)-1'-t-ブチルジ メチルシリルオキシ］エチル｝-4-カルボキシ-1-アリール-2-アゼチジノン（以 下、4-カルボキシアゼチジノンと略称）が得られる。この4-カルボキシアゼチジ ノン（III）の遊離酸基を立体選択的にアセトキシル化させると、一般式（II） の(3R,4R)-4-アセトキシ-3-｛[(1'R)-1'-t-ブチルジメチルシリルオキシ]エチル ｝-1-アリール-2-アゼチジノン(以下、アリール-4-アセトキシアゼチジノンと略 称)が合成される。β-ラクタム環の保護基であるアリール基をオゾン分解により 、選択的に脱保護すると、一般式（Ｉ）の4-アセトキシアゼチジノンが製造され る。 スキーム３ （式中、R¹，R²，R³およびOAcは、前述した通りである） 上記の製造工程の各段階を、さらに詳細に説明する。 一般式（Ｖ）のエポキシアミドをアルカリ金属類の強塩基で処理するとC₃-C₄ 結合形成(アゼチジノン形成)反応が立体選択的に起こり、アルカリ金属塩化合物 が生成される。このアルカリ金属塩化合物を、さらに分離しないて、これにその ままトリアルキルハロシラン化合物を添加すると、一般式（IV）のシリルエステ ルアゼチジノンが合成される。第一工程と第二工程は、一元化反応で進行する工 程である。このアゼチジノン形成反応および水酸基保護反応は、先に言及したよ うに、Shiozakiにより報告されているが、公知の製造方法では反応を２つの工程 で行ってきたが、本発明は反応を一元化反応で進行させるのでより経済的で簡便 な方法を提供する。これにより、本発明では全体の収率を大きく向上させた。本 工 程に使用できうるアルカリ金属類の強塩基には、メチルリチウム、n-ブチルリチ ウム等のような低級アルキルリチウム類、リチウムメトキシド、リチウムエトキ シド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムt-ブトキシド等 のようなアルカリ金属のアルコキシド類、リチウムアミド、ナトリウムアミド、 リチウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジ シクロヘキシルアミド等のようなアルカリ金属アミド類、水素化ナトリウム、水 素化カリウム等のようなアルカリ金属水素化物、ナトリウムディムシレート(Dim syl Na)、リチウムディムシレート(Dimsyl Li)等のようなアルカリ金属とDMSOと の混合物等が挙げられる。リチウムヘキサメチルジシラジドを１〜３当量使用す ることが好ましい。反応温度は、ジアステレオマーの生成を最大限抑制させるた めに、-30℃〜室温の間のものが選択される。反応溶媒としては、ジクロロメタ ンあるいはテトラヒドロフランを好ましく用いることができる。第二工程を第一 工程の生成物にトリアルキルハロシラン誘導体を添加して、その場で進行させて 、一般式（IV）のシリルエステルアゼチジノンを収得する。トリアルキルハロシ ラン誘導体に関しては、文献("Protective Groups in Organic Synthesis"，2版 ；John Wiley & Sons発行NewYork，USA(1991年))に詳細に記載されている。特に t-ブチルジメチルクロロシランが副反応を最小化し、かつ生成物の収率および安 定性を改善するので好ましく用いられた。本反応によれば、リチウムアミド類の ような強塩基でエポキシアミド（Ｖ）を処理すると、エステル基に隣接したα− 炭素位置にアニオンが生成され、このアニオンがエポキシドのC₂位置をS_N2形態 で攻撃することによってアゼチジノン環が形成される。このような反応において 、通常ジアステレオマーが生成されるが、本発明者等は、本反応により所望する トランス配位の立体異性質体のみが収得されることを、300MHz ¹H-NMRおよび高 速液体クロマトグラフィー(HPLC)分析を用いて確認された。 第三工程において、一般式（IV）のシリルエステルアゼチジノンをアルカリ金 属水酸化物の存在下でケン化過程および酸性化を以て処理して遊離酸形態の一般 式（III）の4-カルボキシアゼチジノンを収得する。上記のアルカリ金属水酸化 物としては、水酸化ナトリウムあるいは水酸化カリウムを用いることができる。 水酸化ナトリウムを１〜２当量使用するのが経済的な観点から好ましい。反応温 度 は、特に副反応が起きないならば、室温および還流温度間で選択できる。極性有 機溶媒として、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたはブタ ノールを使用してもよいが、メタノールを溶媒として使用することによって最も 効果的な結果が得られた。アルカリ金属水酸化物で加水分解すると、生成物は金 属塩の形態で得られ、これを反応液中から分離しないで、塩酸あるいは硫酸で酸 性化して、所望の遊離酸の形態の4-カルボキシアゼチジノン（III）を得る。 第四工程は、一般式（III）の4-カルボキシアゼチジノンを立体選択的にアセ トキシル化することによって、C₄位置にアセトキシ基を導入する工程である。C₄ 位置の遊離酸を酸化させて、そこにアセトキシ基を導入することができる酸化剤 としては、酸化鉛(Pb₃O₄)、四酢酸鉛[Pb(OAc)₄]、第２酢酸水銀[Hg(OAc)₂]、第 ２酢酸銅[Cu(OAc)₂]あるいは酢酸タリウム[Tl(OAc)₃]を用いることができる。酢 酸の存在下で酸化鉛を１〜３当量使用したり、四酢酸鉛を１〜３当量使用したと きに、より良い結果が得られた。反応溶媒としては、アセトニトリル、ジメチル ホルムアミド、メタノール、ジメチルスルホキシド、酢酸または無水酢酸を用い ることができる。これらのうち、酢酸を単独かまたはジメチルホルムアミドと一 緒に用いることが好ましい。本反応は発熱反応であるため、急激な温度上昇が副 反応を招く要因になり、このため、酸化鉛や四酢酸鉛を適当に細かい部分に分け て添加することが重要である。特別に副反応が起きない限り、0℃および80℃間 の温度範囲内で実施するのが好ましい。 第五工程は、一般式（Ｉ）の4-アセトキシアゼチジノンを合成するために、保 護基のうち、アリール基、特にp-メトキシフェニル基を効果的に除去することで ある。言い換えれば、一般式（II）のアリール-4-アゼチジノンに多様な酸化方 法を適用し、所望する4-アセトキシアゼチジノン（Ｉ）を得るためにアリール基 を除去する。本工程における酸化方法としては、Green et alが著述した文献("P rotective Groups in Organic Synthesis"，2版；John Wiley & Sons発行：New York，USA(1991年)の400ページに紹介されている公知の技術である。上記の文献 に記載されている通例的な脱保護方法は、通常適用することができる。保護基は 通常最終反応段階で除去されるため、それらは時には全体の合成工程の観点から は不必要である。しかしながら、それらは副反応の可能性を排除し総反応収率を 増加させることができるため、慎重に考慮されなければならない。使われる保護 基の特性は、その官能基の特性に依存する。保護基に関する通常的な知識は有機 化学者にとっては本質的であるため、本明細書中では保護基および脱保護を説明 し、または定義する必要がない。 しかしながら、ここでは第五工程に関し脱保護が記載されており、そこで一般 式（II）のアリール4-アセトキシアゼチジノンから（β-ラクタム環の保護基で ある）アリール基、特にp-メトキシフェニル基が除去される。第五工程のβ-ラ クタム保護基であるp-メトキシフェニル基の除去は、主に酸素を発生させること により酸化反応を通じてなされる。酸化剤としては、セリクアンモニウムニトレ ート(ceric ammonium nitrate)、過マンガン酸カリウム、重クロム酸ナトリウム 、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(DDQ)およびオゾンが使用でき る。本発明者等が開発した電気化学的酸化反応を改良することによっても、良い 結果を得ることができる。第五工程で好ましく用いる酸化剤としては、セリクア ンモニウムニトレートあるいはオゾンが挙げられる。好ましい溶媒としては、ジ オキサン、テトラヒドロフラン、ヘキサン、エチルアセテート、アセトニトリル 、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、酢酸、 メタノール、エタノールが挙げられる。セリクアンモニウムナイトレートを酸化 剤として使用する場合には、アセトニトリルと水との混合溶媒を用いることで最 も良い結果が得られる。オゾンを酸化剤として使用する場合には、反応はメタノ ールを単独溶媒として使用し、比較的低温、即ち-40℃〜10℃で行われた。電気 化学的酸化反応を利用したP-メトキシフェニル基の除去は既知である［Abramson et al、米国特許第4834846号］。しかしながら本発明では、C₄番位置にアセト キシ基を含有したアゼチジノン化合物（II）に低廉な無定形炭素(amorphous car bon)電極を使用した電気化学的酸化反応を適用することによって、公知の技術を 向上させ、高い収率で4-アセトキシアゼチジノン(Ｉ)を収得した。 本発明のあらゆる合成段階の後処理は、通常の方法を経てなされる。必要なら ば再結晶法やカラムクロマトグラフィー法を利用して精製して、純粋な分析用反 応生成物を得ることができる。また、本発明の反応の進行を、薄膜クロマトグラ フィー(TLC)により確認することができる。より正確な分離および比率の決定の ために、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を用いてもよい。各工程で得られた 生成物は、核磁気共鳴(NMR)スペクトラムおよび質量分析等を通じ同定した。ま た、立体化学的構造を持つ化合物については、旋光度を測定した。 本発明の特徴と長所を要約すると次のようである：一番目として、天然に豊富 に存在しL-トレオニンから合成された一般式（Ｖ）の化合物を出発物質として、 短い反応工程（５工程）を経て目的化合物である一般式（Ｉ）の4-アセトキシア ゼチジノンを立体選択的に収得するので経済的な利点である：二番目として、C₃ -C₄アゼチジノン環形成反応を立体選択的に多様な反応条件下で進行させ、最高 の反応条件を導出することによって全体的な合成収率が高められた：三番目とし て、アゼチジノン環の保護基であるP-メトキシフェニル基の除去をオゾンを利用 して隨行することで、従来技術から生じていた環境汚染を回避することができ、 公知の酸化剤を用いてこの反応を行うことができるにもかかわらず、電気化学的 酸化反応を利用したアセトキシル化も汚染を最小化できる先端合成技術である。 したがって、本発明は経済的利点、並びに高い合成収率を提供する。 発明を実施するための最良の形態 本発明を次の実施例によってより詳細に説明する。本発明がこれら実施例に限 定されるものではない。実施例１：（3S,4S）-3-｛［（1'R）-1'-t-ブチルジメチルシリルオキシ］エチ ル｝-4-エトキシカルボニル-1-p-メトキシフェニル-2-アゼチジノン 窒素存在下でリチウムアミド2.5g(0.1モル)をTHF40mlに懸濁させ、そこにヘキ サメチルジシラザン12.5ml(0.15モル)を加えた。3時間還流下加熱させたのち、 反応溶液を-10℃まで冷却させた。エポキシアミド（Ｖ）20.5g(0.07モル)をTHF2 00mlに溶解させて-30℃で冷却した。窒素雰囲気下において上記で製造されたリ チウムヘキサメチルジシラジド溶液をそこに加え、同じ温度で30分間撹拌した。 出発物質であるエポキシアミド（Ｖ）が完全に消えたとき、反応温度を-10℃で 維持しながらt-ブチルジメチルクロロシラン15g(0.1モル)を徐々に加え、反応温 度を 徐々に室温に上げた。この混合物を同じ温度で3時間撹拌した。反応が完結した 後、希塩酸で反応をクエンチさせた。反応混合物をジクロロメタン500mlで希釈 した。分離した有機層を適当量の無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液 を減圧濃縮すると、不純な表題化合物が得られた。この不純な生成物をショート カラムクロマトグラフィー法(EA/Hex=1/7)で精製し微黄色オイル状の純粋な表題 化合物20.8g(73%)を得た。 実施例2：（3S,4S）-3-｛［（1'R)-1'-t-ブチルジメチルシリルオキシ］エチル ｝-4-カルボキシ-1-p-メトキシフェニル-2-アゼチジノン メタノール（150ml）中のシリルエステルアゼチジノン（IV）20g（49ミリモル ）の溶液に、1N-NaOH 73.5ml(73.5ミリモル)を滴下して加え、混合物を室温で1 0時間撹拌した。ケン化の完了後、反応溶媒を全体容量の70%まで濃縮した。水20 0mを加えて混合物を希釈した後、反応混合物をエチルアセテート500mlで洗浄し た。分離した水層に水200mlおよびアセトン50mlを加え再び希釈して、1N-HCIで 酸性化（pH3.5）して結晶性個体を得た。減圧濾過および乾燥後、微黄色粉末状 の表題化合物17.8g（96%）が得られた。こうして得られた化合物は比較的純粋で あり、これ以上の精製工程なしで次の工程に使用することができた。分析用の試 料を得るため、メタノールから再結晶し、純粋な表題化合物を得た。 実施例3：（3R,4R）-4-アセトキシ-3-｛［（1'R）-1'-t-ブチルジメチルシリル オキシ］エチル｝-1-p-メトキシフェニル-2-アゼチジノン （方法Ａ） 4-カルボキシアゼチジノン（III）15g（39.5ミリモル）をジメチルホルムアミ ドと酢酸との混合溶液（3/1）300mlに加えた。4価の酢酸鉛24.5g(55.3ミリモル) をそこに加え、反応温度を60℃で維持しなから2時間撹拌した。この反応混合物 に、エチルアセテートとn-ヘキサンの混合溶液（1/1）800mlおよび食塩水500ml を加えた。室温で30分間撹拌後、不溶性物質を濾過した。分離した有機層を、食 塩水400ml、10%炭酸水素ナトリウム溶液400mlおよび食塩水400mlの順に洗浄し、 減圧濃縮した。残査をショートカラムクロマトグラフィー法(EA/Hex=1/6)で精製 し、純粋な褐色オイル状の表題化合物14.9g(96%)を得た。 （方法Ｂ） 4-カルボキシアゼチジノン（III）15g(39.5ミリモル)を氷酢酸100mlに溶解さ せた。この溶液に、Pb₃O₄ 29.4g(43ミリモル）を反応温度60℃で少量ずつ加え た。反応が発熱的であるため、反応温度が徐々に上昇した。Pb₃O₄の添加が終わ った後、反応混合物を30分間激しく撹拌した。反応が完結したとき、エチレング リコール少量を加え、溶媒を減圧濃縮した。上記の方法Ａで記載した手法のよう に後処理し、表題化合物14.4g（94%）を得た。実施例4：（3R,4R）-4-アセトキシ-3-｛［（1'R）-1'-t-ブチルジメチルシリル オキシ］エチル｝-2-アゼチジノン （方法Ａ） アリール-4-アセトキシアゼチジノン（II）26g（66ミリモル）をメタノール50 0mlに溶解させた。反応内部温度を-20℃まで冷却させ、オゾンを徐々に投入しな がら3時間反応させた。反応が完結した後、10%Na₂S₂O₃溶液およびチオウレアを この順序通りに加え、この反応混合物を室温で30分間激しく撹拌した。反応溶液 を、最初の体積の1/3になるまで減圧濃縮した。濃縮液を-10℃まで冷却して白色 の結 晶性粉末が生成された。この粉末を濾過して乾燥して、ｎ-ヘキサンで再結晶し 純粋な白色結晶性の4-アセトキシアゼチジノン(I)18.11g(85%)を得た。 （方法Ｂ） 0.1Mのリチウムパークロレート溶液(溶媒はアセトニトリルと蒸留水の混合液 として10：1)45mlにアリール-4-アセトキシアゼチジノン（II）349mg(1ミリモル )を加えて溶解させた。無定形炭素のアノードおよびカソード板、そしてAg/Ag参 照電極をポテンシオスタト(Potentiostat：EG & G 273)に連結した、非分割性電 気分解電解槽に、混合物を注いだ。1.8Vの定電圧状態で出発物質が消え去るまで この混合物を電気分解した。有機溶媒を減圧蒸留除去した後、残留物をエチルア セテートに溶かした。この溶液を10%亜硫酸ナトリウム水溶液と飽和食塩水でこ の順にて洗浄して減圧蒸留した。残査をショートカラムクロマトグラフィー法(E A/Hex=1/4)で精製し、純粋な白色結晶性の4-アセトキシアゼチジノン（Ｉ）220m g(76%)を得た。 （方法Ｃ） アリール-4-アセトキシアゼチジノン（II）5g(12.7ミリモル)をアセトニトリ ル100mlに溶解させた。この溶液を-15℃まで冷却した後、次に水150mlに溶解さ せたセリクアンモニウムナイトレート34.8g(63.5ミリモル)を滴下して加えた。 反応混合物を、30分間撹拌した。反応が完結した後、この混合物をエチルアセテ ート300mlで抽出して有機層を水,10%Na₂SO₃,10% NaHCO₃および飽和食塩水各200m lずつ順序通りに洗浄し、減圧濃縮した。得られた褐色の残査をn-ヘキサンで再 結晶し、白色の結晶性粉末の4-アセトキシアゼチジノン(I)3.1g(89%)を得た。

【手続補正書】 【提出日】平成１１年９月２８日（１９９９．９．２８） 【補正内容】 （１）請求の範囲を別紙の通り補正する。 （２）明細書第８頁１０〜１２行目で、 「酸化剤としては、セリクアンモニウムニトレート・・・(DDQ)およびオゾ ンが使用できる。」とあるのを、 「酸化剤としては、オゾンが使用できる」と補正する。 （３）明細書第８頁１４〜１５行目の「第五工程で好ましく・・・が挙げられる 。」という記述を削除する。 （４）明細書第８頁１８〜２０行目の「セリクアンモニウムナイトレートを・・ ・結果が得られる。」という記述を削除する。 （５）明細書第１２頁下から１〜８行目の「（方法Ｃ）・・・を得た。」という 記述を削除する。 請求の範囲 １．一般式（II）の化合物のN-保護基を選択的に除去することにより得ることを 特徴とする一般式（Ｉ）の化合物の製造方法。 （式中、R¹は低級アルキル基であり、R³はβ-ラクタム環の保護基としてのアリ ール基あるいは置換ベンジル基を表す。）２ ．N-保護基除去反応がオゾンを用いて、酸化反応をさせることによって遂行す ることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。 ３．N-保護基除去反応がリチウムパークロレートを電解質としておよび無定形炭 素(amorphous carbon)を電極として用いる電気化学的酸化反応により遂行される ことを特徴とする請求項１に記載の製造方法。 ４．上記一般式（II）の化合物が一般式（III）の化合物を立体選択的にアセト キシル化させることで製造されることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。 （式中、R¹およびR³は請求項１にて定義した通りである） ５．上記アセトキシル化が酢酸存在下で酸化鉛、四酢酸鉛、第２酢酸水銀、第２ 酢酸銅または酢酸タリウムからなる群から選択される酸化剤を用いて起きること を特徴とする請求項４に記載の製造方法。 ６．化合物（II）が一般式（IV）の化合物を脱エステル化させることによって得 られることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。 （式中、R¹およびR³は、請求項１に定義した通りであり、R²は、C_1-4の低級アル キル基を表す） ７．上記一般式（IV）の化合物は、一般式（Ｖ）の化合物をアルカリ金属アミド 類の強アミドと反応させて、トリアルキルシランで処理する一元化反応により得 られることを特徴とする請求項６に記載の製造方法。 （式中、R²およびR³は請求項６に定義した通りである）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ， ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ， ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，Ｎ Ｚ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ヨーン，タエク―ヒュン 大韓民国 キョングキ―ドー 441―112, スウォン―シ，クウォンスン―グ，セルフ ２―ドング，ミヨング エーピーティ ー．，105―416 (72)発明者 リー，イン―ヒー 大韓民国 キョングキ―ドー 441―112, スウォン―シ，クウォンスン―グ，セルフ ２―ドング，979―21 (72)発明者 クウォン，ヒー―アン 大韓民国 キョングキ―ドー 440―330, スウォン―シ，ジャンガン―グ，チェオン チェオン―ドング，ジュコング エーピー ティー．，137―502 (72)発明者 ホワング，タエ―セオプ 大韓民国 キョングキ―ドー 442―370, スウォン―シ，パルダル―グ，メタン―ド ング，ジュコング エーピーティー．, 501―1204 (72)発明者 リー，ス―ジン 大韓民国 キョングキ―ドー 442―190, スウォン―シ，パルダル―グ，ウーマン― ドング，サンキュング エーピーティ ー．，102―403 (72)発明者 アーン，チャン―ヨング 大韓民国 キョングキ―ドー 425―020, アンサン―シ，ゴジャン―ドング，ジュコ ング エーピーティー．，512―203

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．一般式（II）の化合物のN-保護基を選択的に除去することにより得ることを 特徴とする一般式（Ｉ）の化合物の製造方法。 （式中、R¹は低級アルキル基であり、R³はβ-ラクタム環の保護基としてのアリ ール基あるいは置換ベンジル基を表す。） ２．N-保護基除去反応がセリクアンモニウムナイトレート過マンガン酸カリウム 、重クロム酸ナトリウム、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノンおよび オゾンからなる群から選択される酸化剤を用いて、酸化反応をさせることによっ て遂行することを特徴とする請求項１に記載の製造方法。 ３．N-保護基除去反応がリチウムパークロレートを電解質としておよび無定形炭 素(amorphous carbon)を電極として用いる電気化学的酸化反応により遂行される ことを特徴とする請求項１に記載の製造方法。 ４．上記一般式（II）の化合物が一般式（III）の化合物を立体選択的にアセト キシル化させることで製造されることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。 （式中、R¹およびR³は請求項１にて定義した通りである） ５．上記アセトキシル化が酢酸存在下で酸化鉛、四酢酸鉛、第２酢酸水銀、第２ 酢酸銅または酢酸タリウムからなる群から選択される酸化剤を用いて起きること を特徴とする請求項４に記載の製造方法。 ６．化合物（II）が一般式（IV）の化合物を脱エステル化させることによって得 られることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。（式中、R¹およびR³は、請求項１に定義した通りであり、R²は、C_1-4の低級アル キル基を表す） ７．上記一般式（IV）の化合物は、一般式（Ｖ）の化合物をアルカリ金属アミド 類の強アミドと反応させて、トリアルキルシランで処理する一元化反応により得 られることを特徴とする請求項６に記載の製造方法。 （式中、R²およびR³は請求項６に定義した通りである）