JPH08507085A

JPH08507085A - アゼチジノンの合成方法

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Publication number: JPH08507085A
Application number: JP7504054A
Authority: JP
Inventors: シルヴェンガダム，ティルヴェッティプラム・カンナパン; マクアリスター，ティモシー; タン，チョー−ホン
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme Corp
Priority date: 1993-07-09
Filing date: 1994-07-01
Publication date: 1996-07-30
Anticipated expiration: 2013-12-24
Also published as: CA2166784C; FI960095A; NO960083D0; ES2160125T3; PT707567E; EP0707567A1; US5728827A; SK3796A3; ATE205475T1; NO960083L; EP0707567B1; AU681419B2; DK0707567T3; DE69428280T2; WO1995001961A1; NZ268798A; PL312502A1; CN1071745C; KR0176001B1; AU7214694A

Abstract

(57)【要約】本発明は、β−（置換−アミノ）アミド、β−（置換−アミノ）酸エステルまたはβ−（置換−アミノ）チオールカルボン酸エステルをシリル化剤および環化剤と反応させることよりなる、ペネムの合成における中間体としておよび低コレステロール血症薬として有用なアゼチジノン、特にＣ−３およびＣ−４位置で置換されたそして環窒素で任意に置換されたアゼチジノンの製造方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】アゼチジノンの合成方法背景本発明は低コレステロール血症薬としておよびペネムの合成用中間体として有用なアゼチジノンの製造方法に関する。ＷＯ９３／０２０４８にはアゼチジノンを製造するための立体選択的方法が記載されている。Ｃ−３およびＣ−４位置の置換基がトランス相対立体化学構造を有するアゼチジノンを製造する１つの方法は、キラル補助体としてオキサゾリジノンを使用する方法においてカルボン酸、アルデヒドおよびアミンから製造されるヒドロキシアミドを環化することよりなる。記載の方法は次の工程よりなる：（ａ）カルボン酸を塩素化剤と反応させ；（ｂ）キラルオキサゾリジノン、好ましくはＲ−（＋）−４−ベンジルオキサゾリジノンを、強塩基または第３アミン塩基で脱プロトン化し、そして得られる陰イオンを段階（ａ）の生成物で処理し；（ｃ）段階（ｂ）の生成物を（ｉ）ジアルキル硼素トリフレートおよび第３アミン塩基；または（ｉｉ）ＴｉＣｌ₄およびテトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）またはＴＭＥＤＡとトリエチルアミンとの混合物のいずれかでエノール化し、次にアルデヒドと縮合し；（ｄ）段階（ｃ）の生成物を塩基および過酸化水素で加水分解し；（ｅ）任意に活性化剤を加えて、脱水性カップリング剤で処理することによって、段階（ｄ）の生成物をアミンと縮合し；そして（ｆ）段階（ｅ）の生成物を（ｉ）ジアルキルアゾジカルボキシレートおよびトリアルキルホスフィン；または（ｉｉ）塩化ジ−もしくはトリ−クロロベンゾイル、塩基および相転移触媒の水溶液、次いで得られるジ−またはトリ−クロロベンゾエートを塩基および相転移触媒の水溶液で処理する；または（ｉｉｉ）ジアルキルクロロホスフェート、塩基および相転移触媒の水溶液；または（ｉｖ）塩化ジ−もしくはトリ−クロロベンゾイルおよび金属水素化物、と反応させることによって段階（ｅ）の生成物を環化する。ＷＯ９３／０２０４８の別の方法では、上記のようなトランス相対立体化学構造を有するアゼチジノンは、キラル補助体としてオキサゾリジノン、好ましくはＳ−フェニル−オキサゾリジノンを使用する方法においてカルボン酸およびイミンから製造したβ−アミノアミド誘導体を環化することによって製造される。この方法は次の段階よりなる：（ａ）カルボン酸を塩素化剤と反応させ；（ｂ）キラルオキサゾリジノン、好ましくはＳ−フェニル−オキサゾリジノンを、強塩基または第３アミン塩基で脱プロトン化し、そして得られる陰イオンを段階（ａ）の生成物で処理し；（ｃ）段階（ｂ）の生成物をＴｉＣｌ₄およびテトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）でエノール化し、次にイミンと縮合し、そして；（ｄ）強非求核性塩基、好ましくはアルカリ金属ビストリメチルシリルアミドで処理することによって段階（ｃ）の生成物を環化する。発明の概要本発明は、中性条件下でアゼチジノンを製造するための簡単で高収率の方法を提供する。アゼチジノンはＷＯ９３／０２０４８およびＰＣＴ国際出願ＰＣＴ／ＵＳ９４／００４２１に記載のように低コレステロール血症薬として有用であり、そしてまた抗菌剤の公知のグループであるペネムの合成における中間体として有用である。この方法はＣ−３およびＣ−４位置の各々で任意にモノ−、ジ−または非置換され、そして環窒素で置換されているアゼチジノンの製造に応用しうる。この方法によって製造されるＣ−３，Ｃ−４ジ置換アゼチジノンの立体化学構造は出発物質によって決まる：ラセミ、立体特異または光学対掌化合物は、相当する出発物質を用いるときに得られる。特に、この方法はＣ−３およびＣ−４位置で置換され、そして環窒素で任意に置換されたアゼチジノンの立体特異的な製造に有用である。広義には、本発明はβ−（置換−アミノ）アミド、β−（置換−アミノ）酸エステルまたはβ−（置換−アミノ）チオールカルボン酸エステルをシリル化剤および環化剤と反応させることよりなるアゼチジノンの製造方法に関する。さらに詳しくは、本発明はシリル化剤および弗化物イオン触媒環化剤を、ｉ）カルバモイル部分がＢ−Ｃ（Ｏ）−［式中、Ｂは（式中、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−であり；Ｙは＝Ｏまたは＝Ｓであり；Ｒ¹²およびＲ¹³は独立してＣ₁−Ｃ₆アルキル、フェニル、ナフチル、置換フェニル、置換ナフチル、低級アルコキシカルボニルおよびベンジルよりなる群から選択され、ここでフェニルおよびナフチル上の置換基は低級アルキル、フェニルおよびベンジルよりなる群から選択される１−３個の置換基であるか、あるいはＲ¹²またはＲ¹³の一方は上記定義通りであり、他方は水素である）よりなる群から選択される脱プロトン化キラル補助体であるか；あるいはＢは（Ｒ¹⁴）（Ｒ¹⁵）Ｎ−（式中、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は独立して低級アルキル、アリールおよびベンジルよりなる群から選択される）である］である、β−（置換−アミノ）アミド、ｉｉ）カルボン酸エステル部分がＲ¹⁴−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（式中、Ｒ¹⁴は低級アルキル、アリールまたはベンジルである）である、β−（置換−アミノ）酸エステル；およびｉｉｉ）チオールカルボン酸エステル部分がＲ¹⁴−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ¹⁴は低級アルキル、アリールまたはベンジルである）である、β−（置換−アミノ）チオールカルボン酸エステル、よりなる群から選択される適当に保護された化合物と反応させることよりなる、アゼチジノンの製造方法に関する。あるいは、Ｂが上記定義通りの脱プロトン化キラル補助体であるとき、環化はキラル補助体の１価の塩、すなわち式：（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ¹²およびＲ¹³は上記定義通りであり、Ｚは、アリールアルキル−アルキルアンモニウム、アリール−アルキルアンモニウムおよびテトラアルキルアンモニウムのような第４アンモニウム陽イオンまたはこれらの混合物およびアルカリ金属よりなる群から選択される）の化合物を加えることによって行うことができる。アリールアルキル−アルキルアンモニウム基の例はベンジルトリエチル−アンモニウムおよびベンジル−トリメチルアンモニウムであり；アリール−アルキルアンモニウムの例はフェニルトリエチルアンモニウムおよびフェニルトリメチルアンモニウムであり；代表的なテトラアルキルアンモニウム基は炭素原子数１−６のアルキル基を含み、例えばテトラｎ−ブチルアンモニウムであり、代表的なアルカリ金属はナトリウム、カリウム、セシウムおよびリチウムである。 β−（置換アミノ）アミドが上の（ｉ）で定義したような脱プロトン化キラル補助体を含む出発物質を用いるプロセスでは、非キラル補助体、すなわちＲ¹²およびＲ¹³の各々が水素である上記定義通りの補助体を用いることもできる。出発物質に非キラル補助体を用いるプロセスでは、環化に弗化物イオン触媒またはキラルもしくは非キラル補助体の塩のいずれかを用いることができる。また、非キラル補助体の塩は、キラル補助体を含む出発物質を用いるプロセスにおける環化剤として使用することもできる。本発明の特に好ましい具体例は、アゼチジノン、特に構造式Ｉ［式中、Ｑは水素、低級アルキル、フェニル−（ＣＨ₂）_0-3−または（Ｗ−置換）フェニル−（ＣＨ₂）_0-3−であり；Ｒはフェニル、Ｗ−置換フェニル、ナフチル、Ｗ−置換ナフチル、ベンゾジオキソリル、ヘテロアリール、Ｗ−置換ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロアリールまたはＷ−置換ベンゾ縮合ヘテロアリールであり、ここでヘテロアリールはピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、チエニル、オキサゾリルおよびフラニル、並びに窒素含有ヘテロアリールの場合はそのＮ酸化物よりなる群から選択され；Ｒ¹およびＲ²は独立してＨまたはＲから選択され；Ｗは低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、（低級アルコキシイミノ）低級アルキル、低級アルキレンジオイル、低級アルキル低級アルキレンジオイル、アリルオキシ、−ＣＦ₃，−ＯＣＦ₃、ベンジル、Ｒ³−ベンジル、ベンジルオキシ、Ｒ³−ベンジルオキシ、フェノキシ、Ｒ₃−フェノキシ、ジオキソラニル、ＮＯ₂、−ＮＲ⁴Ｒ⁵、ＮＲ⁴Ｒ⁵（低級アルキル）−、ＮＲ⁴Ｒ⁵（低級アルコキシ）−、ＯＨ、ハロゲノ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ⁶、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ⁶、Ｒ⁷Ｏ₂ＳＮＨ−、（Ｒ⁷Ｏ₂Ｓ）₂Ｎ−、−Ｓ（Ｏ）₂ＮＨ₂、−Ｓ（Ｏ）_0-2 Ｒ⁴、ｔ−ブチルジメチル−シリルオキシメチル、て選択される１−３個の置換基であり；ＡおよびＤは独立して結合；Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキレン；Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキレン；Ｃ₁−Ｃ₁₀アルケニレン；Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキニレン；独立してフェニル、Ｗ− 置換フェニル、ヘテロアリールおよびＷ−置換ヘテロアリール（ヘテロアリールは上で定義した通りである）から選択される１つ以上の置換基で置換された定義通りのアルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン鎖；−Ｏ−、−Ｓ−、− ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−ＮＲ₈、−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキレン、フェニレン、Ｗ−置換フェニレン、ヘテロアリーレンおよびＷ−置換ヘテロアリーレンよりなる群から独立して選択される１つ以上の基により中断された定義通りのアルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン鎖；またはフェニル、Ｗ−置換フェニル、ヘテロアリールおよびＷ−置換ヘテロアリールよりなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換された定義通りの中断されたアルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン鎖であるか；あるいはＲ²−Ｄはハロゲノ、ＯＨ、低級アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁶、−ＮＲ⁴Ｒ^5、−ＳＨおよび−Ｓ（低級アルキル）よりなる群から選択され；Ｒ³は低級アルキル、低級アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ＮＯ₂、−ＮＲ⁴Ｒ⁵、ＯＨまたはハロゲノよりなる群から独立して選択される１−３個の基であり；Ｒ⁴およびＲ⁵はＨおよび低級アルキルから独立して選択され；Ｒ⁶は低級アルキル、フェニル、Ｒ³−フェニル、ベンジルまたはＲ³−ベンジルであり；Ｒ⁷はＯＨ、低級アルキル、フェニル、ベンジル、Ｒ³−フェニルまたはＲ³− ベンジルであり； −ＮＲ⁴Ｒ⁵、低級アルキル、フェニルまたはＲ³−フェニルであり；Ｒ⁹は−Ｏ−、−ＣＨ₂−、−ＮＨ−または−Ｎ（低級アルキル）−であり；あるいはＱおよびＲ²−Ｄは一緒になって基：（式中、Ｒ¹⁶およびＲ¹⁷は独立して−ＣＨ₂−、−ＣＨ（低級アルキル）−、−Ｃ（ジ −低級アルキル）−、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（低級アルキル）＝ＣＨ−よりなる群から選択されるか；あるいはＲ¹⁸が隣接するＲ¹⁶と一緒になって、またはＲ¹⁸が隣接するＲ¹⁷と一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｃ（低級アルキル）−基を形成し；ｕおよびｖは独立して０、１、２または３であり、但し、共にゼロではなく；またＲ¹⁶が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（低級アルキル）＝ＣＨ−であるとき、ｖは１であり；Ｒ¹⁷が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（低級アルキル）＝ＣＨ−であるとき、ｕは１であり；ｖが２または３であるとき、Ｒ¹⁶は同じものでも異なるものでもよく；ｕが２または３であるとき、Ｒ¹⁷同じものでも異なるものでもよく；そしてｑは０、１、２、３、４、５または６である）を形成する］で表されるＥＯ９３／０２０４８およびＰＣＴ／ＵＳ９４／００４２１に記載の立体特異的アゼチジノンの製造方法に関するものであって、式II （式中、Ａ、Ｄ、Ｑ、Ｒ、Ｒ¹およびＲ²は上記定義通りであり、そしてＧはＢ、（Ｒ¹⁴）−Ｏ−または（Ｒ¹⁴）−Ｓ−であり、ＢおよびＲ¹⁴は上記定義通りである）の化合物をシリル化剤および弗化物イオン触媒環化剤と反応させるか、あるいはＢがキラル補助体であるであるときは、シリル化剤およびこのキラル補助体の塩と反応させることよりなり、但し、置換基Ａ、Ｄ、Ｑ、Ｒ、Ｒ¹およびＲ²が−ＮＨ₂、−ＳＨおよび−ＯＨよりなる群から選択される置換基を含む場合、これらの置換基はシリル化剤との反応前に適当に保護される、上記の方法に関する。本発明の特に好ましい具体例は、式Ｑが水素であり、置換基Ｒ²−Ｄ−およびＲ¹− Ａ−がトランス相対立体化学構造を有する式Ｉの化合物の製造法であって、式II ａ（式中、Ａ、Ｄ、Ｒ、Ｒ¹およびＲ²は上記定義通りであり、ＧはＢ、（Ｒ¹⁴）− Ｏ−または（Ｒ¹⁴）−Ｓ−であり、ＢおよびＲ¹⁴は上記定義通りである）の化合物を、シリル化剤および弗化物イオン触媒環化剤と反応させるか、あるいはＢがキラル補助体であるとき、シリル化剤および上記キラル補助体の塩と反応させ、但し、置換基Ａ、Ｄ、Ｒ、Ｒ¹およびＲ²が−ＮＨ₂、−ＳＨおよび−ＯＨよりなる群から選択される置換基を含む場合、これらの置換基はシリル化剤との反応前に適当に保護されるのが好ましい、上記の方法に関する。詳細な説明ここで使用するβ−（置換−アミノ）アミド、β−（置換−アミノ）酸エステルおよびβ−（置換−アミノ）チオールカルボン酸エステルという用語は、窒素がβ−炭素に、水素分子におよび非水素置換基に結合している化合物である第２アミンを指すβ−アミノアミド、β−アミノ酸エステルおよびβ−アミノチオールカルボン酸エステルを意味する。「アリール」とはフェニル、Ｗ−置換フェニル、ナフチルまたはＷ−置換ナフチルを意味する。ここで使用する「低級アルキル」という用語は、炭素原子数１−６の直鎖または分枝鎖アルキルを意味し、「低級アルコキシ」は同様に炭素原子数１−６のアルコキシ基を意味し；「アルケニル」は、鎖に１つ以上の共役または非共役二重結合を有する線状または枝分かれ炭素鎖を意味し、そして「アルカジエニル」は鎖に２つの二重結合を有する鎖を意味し；同様に、「アルキニル」は鎖に１つ以上の三重結合を有する線状または枝分かれ炭素鎖を意味する。アルキル、アルケニルまたはアルキニル鎖が２つの他のものと結合する場合、従って２価である場合、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンという用語を用いる。「シクロアルキル」は炭素原子数３−６の飽和炭素環を意味し、「シクロアルキレン」は相当する２価の環を意味し、他の基に結合する場合は全ての位置異性体を含む。「ハロゲノ」は弗素、塩素、臭素またはヨウ素基を意味する。「ヘテロアリール」は上記定義通りのヘテロアリール基に対する全ての位置異性体を含み、例えば、２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジルを含む。ベンゾ縮合ヘテロアリールは、ベンゼン基がヘテロアリール環上の隣接炭素原子に結合することによって形成される基を意味し；例はインドリル、キノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチエニルおよびベンゾフラニルである。「フェニレン」はオルト、メタまたはパラ配列で結合した２価フェニル基を意味し、そして「ヘテロアリーレン」は同様に２価ヘテロアリール基を意味し、全ての位置異性体を含む。「（低級アルコキシイミノ）低級アルキル」は基（Ｃ₁−Ｃ₆低級アルコキシ） −Ｎ＝ＣＨ−（Ｃ₁−Ｃ₅低級アルキル）を意味する。「低級アルキレンジオイル」は式−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_1-4Ｃ（Ｏ）ＯＨの基を意味し、「低級アルキル低級アルキレンジオイル」は式−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_1-4Ｃ（Ｏ）Ｏ−（低級アルキル）の基を意味する。Ｒ³−ベンジルおよびＲ³−ベンジルオキシはフェニル環上で置換されたベンジルおよびベンジルオキシ基を意味する。ＡおよびＤで定義した通りの炭素鎖は、任意に置換されたフェニルまたはヘテロアリール基によって置換されているとき、異なる炭素原子上の独立した置換基、もしくは１つの炭素原子上の２つの置換基を含んでいても、またはこれらの両方の場合であってもよい。当業者であれば、存在する二重または三重結合の数、鎖の炭素原子の入れ替えおよび鎖の炭素原子上の置換基の存在が全て鎖の長さによって決まることを認識するであろう：より短い炭素鎖はより長い炭素鎖と同じ数の二重もしくは三重結合、炭素の入れ替えまたは置換基に応じることはできない。一般に、不飽和炭素鎖は１−４個の共役または非共役の二重または三重結合を含む。炭素原子が入れ替わる場合、１−４個の入れ替え基が存在してもよい。同様に、鎖の炭素原子が置換されるとき、１−４個の置換基が存在してもよい。ＡおよびＤ中のアルキレン鎖の例はメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンおよびデシレンである。不飽和ＡおよびＤ基の例はエチレンおよびアセチレンである。鎖の炭素原子が入れ替えられているＡおよびＤ基の例は−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ−、− ＯＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ₂Ｏ−、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ−、−ＣＨ₂ＯＣＨ₂−、− ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＮＨ−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−Ｎ（ＣＨ₃）−および−Ｏ−ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である。この方法によって製造されるアゼチジノン、特に式Ｉの化合物は、少なくとも２つの非対称炭素原子を有し、従って、光学対掌体および回転異性体を含めた全ての異性体の製造が考えられる。本発明によって製造される化合物は、ラセミ混合物を含めた、純粋な形または混合した形のｄおよびｌ異性体を含む。例えば、式Ｉの化合物のＡおよびＤが二重結合を含むとき、本発明によって製造される異性体化合物は幾何異性体も含む。本方法の成分を加える順序はアゼチジノン生成物の製造には重要ではない。例えば、出発β−（置換−アミノ）アミド、β−（置換−アミノ）酸エステルまたはβ−（置換−アミノ）チオールカルボン酸エステルをまずシリル化剤と反応させ、次に環化剤と反応させても、あるいは出発化合物をシリル化剤および環化剤の混合物に混合してもよい。シリル化は、出発物質をシリル−エノールエーテルシリル化剤、例えばビストリメチルシリルアセトアミド（ＢＳＡ）、Ｎ−メチル−Ｏ−トリメチルシリルアセトアミドまたはイソ−プロペニルオキシトリメチルシラン、好ましくはＢＳＡと、適当な不活性有機溶媒中、０−１１０℃、好ましくは約２０−９０℃、さらに好ましくは周囲温度（例えば、約２５℃）で反応させることによって行う。反応は乾燥不活性雰囲気中で行うのが好ましく、例えば溶媒は一般的には分子ふるいで乾燥し、反応は窒素下で行う。シリル化および環化を順次行うとき、すなわちシリル化剤をまず出発物質と反応させるとき、シリル化反応を約２時間まで続けることができるが、環化段階はシリル化の直後に行うか、あるいはシリル化剤および環化剤を同時に加えるのが好ましい。当業者であれば、環化を望ましいように進めるために、β−（置換−アミノ）アミド、β−（置換−アミノ）酸エステルまたはβ−（置換−アミノ）チオールカルボン酸エステル出発物質に存在する−ＮＨ₂、−ＳＨおよび−ＯＨ置換基は、優先的にシリル化されたり、あるいはは分子の置換アミノ部分（すなわち、式 IIの−ＮＨ−Ｒ）のシリル化に加えてシリル化されたりしない基に変換しなければならない。当業界で周知の適当な保護基は−ＮＨ₂の場合は：ｔ−ブチルジメチルシリル、ベンジル、ベンゾイルおよびｔ−ブトキシカルボニルであり；−ＳＨの場合は：トリフェニルメチルであり；そして−ＯＨの場合は：低級アルコキシ、例えばメトキシ、ベンジルオキシおよびｔ−ブチルジメチルシリルである。分子内環化の触媒に用いられる弗化物イオン源は一般に第４アルキル−、アリールアルキル−またはアリールアルキルアルキルアンモニウム弗化物塩またはその水和物またはその混合物（アルキル−、アリールアルキル−またはアリールアルキルアルキルアンモニウムはＺについて上で定義した通りである）、あるいはアルカリ金属弗化物塩またはその水和物、例えば弗化セシウムまたは弗化カリウムである。水和第４アンモニウム弗化物塩を用いるとき、試薬は触媒量、すなわち約１−２０モル％、好ましくは約５モル％で加え、無水第４アンモニウム弗化物塩を用いるとき、理論量以下の触媒量を加えることができる。アルカリ金属弗化物塩を用いるとき、出発β−アミノ化合物と比べて理論量以下の触媒量で加え、使用溶媒への試薬の溶解度（試薬が少ないほど、より高い溶解度が必要である）によって決める。シリル化剤の後に反応混合物を加えるならば、弗化物試薬はシリル化から得られる反応混合物へ直接加え、約０−１１０℃、好ましくは約２０−６０℃で約０．５−約６時間、好ましくは約１時間反応させる。シリル化試薬および弗化物試薬を同時に加えるとき、反応は同様な反応条件下で行う。あるいは、出発β−アミノ化合物がキラル補助体を含む化合物を環化するには、上記定義通りのキラル補助体の塩を触媒中の弗化物イオンの代わりに用いて反応を触媒してもよい。キラル補助体含有β−アミノ化合物は還流温度以下の室温で１時間、上記のようなシリル化試薬と不活性雰囲気、例えばＮ₂の下、適当な不活性溶媒中で反応させる。キラル補助体の塩は反応混合物へシリル化剤と同時に加えてもよく、あるいはシリル化から得られる反応混合物に触媒量でまたは出発β−アミノ化合物と較べた理論量で直接加えてもよく、混合物は約０−１１０ ℃、好ましくは約２０−６０℃でさらに１時間反応させる。弗化物イオンまたはキラル補助体塩プロセスのいずれかから得られるアゼチジノンは、適当な標準的な方法、例えばカラムクロマトグラフィーまたは結晶化によって精製することができる。上で使用した「適当な不活性有機溶媒」という用語は、実施する反応において反応性ではなく、かつ反応体のための溶媒である有機溶媒または溶媒の組み合わせを意味する。一般的な適した溶媒はハロゲン化合物、例えばジクロロメタン；複素環式化合物、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）；ＤＭＳＯ；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；アセトニトリル；および炭素環式芳香族、例えばトルエンである。好ましいのはトルエン、ＴＨＦおよびジクロロメタンである。出発β−（置換−アミノ）アミド、β−（置換−アミノ）酸エステルまたはβ −（置換−アミノ）チオールカルボン酸エステルは公知であるか、あるいは公知の方法を用いて当業者が製造することができる。Ｂがキラル補助体の基である式 IIおよびIIａのβ−アミノアミド化合物は、ＷＯ９３／０２０４８に記載されている。キラル補助体の塩は公知の方法で製造され、例えば２−オキサゾリジノンのテトラｎ−ブチルアンモニウム塩は、ＴＨＦのような不活性溶媒中、０℃で３０分間、キラル補助体を水素化ナトリウムのような強塩基で脱プロトン化し、その後、テトラｎ−ブチルアンモニウム塩化物または臭化物塩を加え、そしてさらに３０分間撹拌することによって製造することができる。本発明の方法の特に好ましい具体例は式IIｂのβ−（置換−アミノ）アミド、すなわちＧがＢ′である式IIａの化合物、上記のような脱プロトン化キラル補助体の反応よりなる；本方法から得られるキラル補助体の塩は再使用のために回収することができるので、出発β−（置換−アミノ）アミドの一部としてキラル補助体を使用することは特に望ましいことである。Ｃ−３およびＣ−４置換基がトランス相対立体化学構造を有する式Ｉの化合物の製造で例示されるさらに好ましい具体例を反応経路Ａに示す。このプロセスはＡ、Ｄ、Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ¹²およびＲ¹³が上記定義通りである式IIｂの化合物を、シリル化剤および弗化物イオンと反応させて、Ｑが水素である式Ｉａの化合物を製造することよりなる。反応経路Ａ：反応経路Ａに示す反応では、式IIｂの出発物質において、ＸおよびＹが各々酸素、そしてＲ¹²が水素であるのが好ましい。式IIｂのさらに好ましい化合物は、ＸおよびＹが各々酸素、Ｒ¹²が水素、そしてＲ¹³がフェニル、ベンジルまたはイソプロピルである化合物である。好ましいシリル化剤はＢＳＡであり、好ましい弗化物イオン源はテトラｎ−ブチルアンモニウム弗化物またはその水和物、好ましくはその三水和物である。次の実施例は本発明を説明するものである。実施例はＣ−３、Ｃ−４二置換化合物を目指すものであり、反応体および中間体の立体化学構造は次の実施例において様々な構造式で示されているが、本発明の方法は立体化学に関係なくアゼチジノンについて実施するものであり、単に望ましいラセミまたは立体化学配置を有する反応体の選択または望ましい配置の生成物を得る反応条件の選択にかかわるのみであることは無論のことである。製造１ＰｈＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＯＨ＋ＳＯＣｌ₂ → ＰｈＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＣｌ段階Ａ：５−フェニル吉草酸（５０ｇ、２８１mmol）を含むトルエン（５０ｍｌ）の撹拌懸濁液に、ＳＯＣｌ₂（４０ｍｌ、５４８mmol）を加える。混合物を油浴中で３時間９０℃に加熱する。過剰のＳＯＣｌ₂をトルエンとの共沸混合物として減圧下留去する。再度トルエン（５０ｍｌ）を加え、トルエンおよび残留ＳＯＣｌ₂を減圧下で留去する。ＣＨ₂Ｃｌ₂（２００ｍｌ）を反応フラスコ中の粗製酸塩化物に加え、得られる溶液を段階Ｂに直接使用する。段階Ｂ：ＣＨ₂Ｃｌ₂（６００ｍｌ）に（４Ｓ）−４−フェニル−２−オキサゾリジノン（３８．６ｇ、２３６．８mmol）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）（８０ｍｌ、５７４mmol）および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（２ｇ、１６．４mmol）を加える。混合物を撹拌し、氷浴中で〜５℃に冷却する。温度を〜５℃に保ちながら、段階Ａの溶液を徐々に加える。添加完了後、混合物を室温に温め、一晩撹拌する。水（４００ｍｌ）を加え、３０分間撹拌して、過剰の酸塩化物を分解する。有機層を分離し、水性層をＣＨ₂Ｃｌ₂（２００ｍｌ）で抽出する。有機層を一緒にし、水性２ＮＨ₂ＳＯ₄（６００ｍｌ）で、次いでブライン溶液（２００ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ₃（４００ｍｌ）およびブライン溶液（２００ｍｌ）で洗浄する。有機層を減圧下で濃縮し、得られる残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂ に溶解して全体積を１０００ｍｌにする。この溶液を段階Ｃで用いる。段階Ｃ：段階Ｂの生成物（２３８ｍｌ、５６．４mmol）のＣＨ₂Ｃｌ₂溶液を− ２０℃ないし−２５℃に冷却する。温度を−２０℃より下に保ちながら、ＴｉＣｌ₄のＣＨ₂Ｃｌ₂（５６ｍｌ、５６mmol）の１モル溶液を徐々に加える。添加完了後、その温度で１０分間撹拌する。Ｈｕｎｉｇ塩基（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）（１９．５ｍｌ、１１２mmol）を徐々に加える；特徴のある暗赤色が認められる。混合物を３０分間−２０℃ないし−２５℃で撹拌する。アニスアルデヒドおよびｐ−アニシジンから誘導されたシッフ塩基（２６．８６ｇ、１１１．５mmol）のＣＨ₂Ｃｌ₂（２００ｍｌ）溶液を徐々に加え、温度を−２０℃ より下に保ちながら１時間撹拌する。氷酢酸（１８ｍｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（３２ｍｌ）溶液を、温度を−２０℃より下に保ちながら加えることによって急冷する。３０分間撹拌し続け、その後、反応混合物を０℃の水性２ＮＨ₂ＳＯ₄（６００ｍｌ）に注ぐ。３０分間撹拌し、次に酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（１リットル）を加え、有機層がはっきり分離するまで撹拌する。有機層を分離し、水性層をＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍｌ）で抽出し、有機層を一緒にし、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液で、次にブライン溶液で洗浄する。有機層を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃおよびヘキサンから結晶化して、純粋な式１のβ−アミノカルボニル化合物を得る。実施例１式１のβ−アミノアミド（１５ｇ、２６．６mmol）を含むふるい乾燥トルエン（２２５ｍｌ）の撹拌懸濁液に約９０℃で、Ｎ₂雰囲気下、ＢＳＡ（１０ｍｌ、４０．５mmol）を加え、反応混合物を約１時間約９０℃で加熱する。弗化テトラｎ−ブチルアンモニウム三水和物（４２０ｍｇ、１．３３mmol）を加え、１時間９０℃で加熱して１０．２ｇの式１ａの化合物を得る（収率９６％）、９９％ｄｅ、９９．９％ｅｅ。実施例１Ａ実施例１に示す式１のβ−アミノアミド（２０ｇ、３５．５mmol）を含むふるい乾燥トルエン（４００ｍｌ）の撹拌懸濁液に約９０℃でＮ₂雰囲気下、ＢＳＡ（１５ｍｌ、６０．７５mmol）を加え、約９０℃で２時間加熱する。５５−６０ ℃に冷却し、弗化テトラｎ−ブチルアンモニウム三水和物（５６０ｍｇ、１．７８mmol）を加え、５５−６０℃で２時間加熱して、実施例１に示す式１ａの化合物１３．６２ｇを得る（収率９６％）、９９％ｄｅ、９９．９％ｅｅ。実施例１Ｂ実施例１に示す式１のβ−アミノアミド（２０ｇ、３５．５mmol）を含むトルエン（２００ｍｌ）の撹拌懸濁液に室温でＢＳＡ（１５ｍｌ、６０．７５mmol）を、次に弗化テトラｎ−ブチルアンモニウム三水和物（１１２ｍｇ、０．３５mm ol）を加えた。反応の進行をＨＰＬＣによってモニターする；１．５時間後、化合物１ａを得る（１４．２ｇ）収率９９．８％）、９９％ｄｅ、９９．９％ｅｅ。実施例１Ｃ実施例１に示す式１のβ−アミノアミド（５．０１４ｇ、８．９mmol）を含むＤＭＳＯ（３５ｍｌ）の撹拌懸濁液に室温でＢＳＡ（３．８ｍｌ、１５．２mmol ）を、次にＣｓＦ（６８ｍｇ、０．４４５mmol）を加えた。反応の進行をＨＰＬＣによってモニターする；さらにＢＳＡ（２ｍｌ）を加え、４時間撹拌して、化合物１ａを得る（２．８ｇ、収率７９％）、９６％ｄｅ、９９．９％ｅｅ。実施例２式２のβ−アミノアミド（５ｇ、８．９mmol）を含む乾燥ＴＨＦ（７５ｍｌ）の撹拌懸濁液にＢＳＡ（５．４ｍｌ、２１．８５mmol）を加え、次にＮ₂雰囲気下で１６時間還流する。無水ＣｓＦ（１．３５ｇ、８．９mmol）を加え，６時間還流して、式１ｂの化合物３．４２ｇを得る（収率９６％）、９９％ｄｅ。実施例２Ａ段階１：０℃の（Ｒ）−４−フェニル−２−オキサゾリジノン（１７４ｍｇ、１．０６mmol）を含むＴＨＦ（４ｍｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（４．３ｍｇ、６０％の油中エマルジョン、０．１０６mmol）を加える。３０分にわたって温度を室温に上げ、次いで臭化テトラｎ−ブチルアンモニウム（３４ｍｇ、０．１０６ mmol）を混合物に加え、さらに３０分間撹拌して（Ｒ）−４−フェニル−２−オキサゾリジノンテトラｎ−ブチルアンモニウム塩を得る。段階２：式２のβ−アミノアミド（０．６０４ｇ、１．０６mmol）を含むふるい乾燥ＴＨＦ（８ｍｌ）の撹拌溶液に、還流下、Ｎ₂雰囲気の下で、ＢＳＡ（０．６６ｍｌ、２．６６mmol）を加える。１時間還流加熱し、次に段階１の生成物（０．１０６mmol）のＴＨＦ（４ｍｌ）溶液を加える。１時間加熱を続けて生成物１ｂ（０．３７ｇ、収率８７％）を得る、９７％ｄｅ、９９．９％ｅｅ。同様な方法で、還流下、室温にて、（Ｓ）−４−フェニル−２−オキサゾリジノンテトラｎ−ブチルアンモニウム塩および製造１の化合物１を用いて化合物１ａを製造する。

【手続補正書】【提出日】１９９６年１月９日【補正内容】（１）請求の範囲を以下の通り補正する。『１． β−（置換−アミノ）アミド、β−（置換−アミノ）酸エステルまたは β−（置換−アミノ）チオールカルボン酸エステルをシリル化剤および環化剤と反応させることよりなる、アゼチジノンの製造方法。２．シリル化剤および弗化物イオン触媒環化剤を、ｉ）カルバモイル部分がＢ−Ｃ（Ｏ）−［式中、Ｂは（式中、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−であり；Ｙは＝Ｏまたは＝Ｓであり；Ｒ¹²およびＲ¹³は独立してＣ₁−Ｃ₆アルキル、フェニル、ナフチル、置換フェニル、置換ナフチル、低級アルコキシカルボニルおよびベンジルよりなる群から選択され、ここでフェニルおよびナフチル上の置換基は低級アルキル、フェニルおよびベンジルよりなる群から選択される１−３個の置換基であるか、あるいはＲ¹²またはＲ¹³の一方は上記定義通りであり、他方は水素である）よりなる群から選択される脱プロトン化キラル補助体であるか；あるいはＢは（Ｒ¹⁴）（Ｒ¹⁵）Ｎ−（式中、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は独立して低級アルキル、アリールおよびベンジルよりなる群から選択される）である］である、β−（置換−アミノ）アミド、ｉｉ）カルボン酸エステル部分がＲ¹⁴−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（式中、Ｒ¹⁴は低級アルキル、アリールまたはベンジルである）である、β−（置換−アミノ）酸エステル；およびｉｉｉ）チオールカルボン酸エステル部分がＲ¹⁴−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ¹⁴は低級アルキル、アリールまたはベンジルである）である、β−（置換−アミノ）チオールカルボン酸エステル、よりなる群から選択される適当に保護された化合物と反応させることよりなる、請求項１に記載の方法。３．カルバモイル部分がＢ−Ｃ（Ｏ）−［式中、Ｂは（式中、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−であり；Ｙは＝Ｏまたは＝Ｓであり；Ｒ¹²およびＲ¹³は独立してＣ₁−Ｃ₆アルキル、フェニル、ナフチル、置換フェニル、置換ナフチル、低級アルコキシカルボニルおよびベンジルよりなる群から選択され、ここでフェニルおよびナフチル上の置換基は低級アルキル、フェニルおよびベンジルよりなる群から選択される１−３個の置換基であるか、あるいはＲ¹²またはＲ¹³の一方は上記定義通りであり、他方は水素である）よりなる群から選択される脱プロトン化キラル補助体である］である、適当に保護されたβ−（置換−アミノ）アミドを、シリル化剤および式：（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ¹²およびＲ¹³は上記定義通りであるか、あるいはＲ¹²およびＲ¹³は各々水素であり、Ｚは第４アンモニウム陽イオンおよびアルカリ金属よりなる群から選択される）の１価の塩である環化剤と反応させることよりなる、アゼチジノンを製造するための請求項１の方法。』

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者タン，チョー−ホンアメリカ合衆国ニュージャージー州07922, バークレー・ハイツ，パインウッド・クレッセント 30

Claims

【特許請求の範囲】１． β−（置換−アミノ）アミド、β−（置換−アミノ）酸エステルまたはβ −（置換−アミノ）チオールカルボン酸エステルをシリル化剤および環化剤と反応させることよりなる、アゼチジノンの製造方法。２．シリル化剤および弗化物イオン触媒環化剤を、ｉ）カルバモイル部分がＢ−Ｃ（Ｏ）−［式中、Ｂは（式中、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−であり；Ｙは＝Ｏまたは＝Ｓであり；Ｒ¹²およびＲ¹³は独立してＣ₁−Ｃ₆アルキル、フェニル、ナフチル、置換フェニル、置換ナフチル、低級アルコキシカルボニルおよびベンジルよりなる群から選択され、ここでフェニルおよびナフチル上の置換基は低級アルキル、フェニルおよびベンジルよりなる群から選択される１−３個の置換基であるか、あるいはＲ¹²またはＲ¹³の一方は上記定義通りであり、他方は水素である）よりなる群から選択される脱プロトン化キラル補助体であるか；あるいはＢは（Ｒ¹⁴）（Ｒ¹⁵）Ｎ−（式中、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は独立して低級アルキル、アリールおよびベンジルよりなる群から選択される）である］である、β−（置換−アミノ）アミド、ｉｉ）カルボン酸エステル部分がＲ¹⁴−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（式中、Ｒ¹⁴は低級アルキル、アリールまたはベンジルである）である、β−（置換−アミノ）酸エステル；およびｉｉｉ）チオールカルボン酸エステル部分がＲ¹⁴−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ¹⁴は低級アルキル、アリールまたはベンジルである）である、β−（置換−アミノ）チオールカルボン酸エステル、よりなる群から選択される適当に保護された化合物と反応させることよりなる、請求項１に記載の方法。３．カルバモイル部分がＢ−Ｃ（Ｏ）−［式中、Ｂは（式中、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−であり；Ｙは＝Ｏまたは＝Ｓであり；Ｒ¹²およびＲ¹³は独立してＣ₁−Ｃ₆アルキル、フェニル、ナフチル、置換フェニル、置換ナフチル、低級アルコキシカルボニルおよびベンジルよりなる群から選択され、ここでフェニルおよびナフチル上の置換基は低級アルキル、フェニルおよびベンジルよりなる群から選択される１−３個の置換基であるか、あるいはＲ¹²またはＲ¹³の一方は上記定義通りであり、他方は水素である）よりなる群から選択される脱プロトン化キラル補助体である］である、適当に保護されたβ−（置換−アミノ）アミドを、シリル化剤および式：（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ¹²およびＲ¹³は上記定義通りであるか、あるいはＲ¹²およびＲ¹³は各々水素であり、Ｚは第４アンモニウム陽イオンおよびアルカリ金属よりなる群から選択される）の１価の塩である環化剤と反応させることよりなる、アゼチジノンを製造するための請求項１の方法。４．式［式中、Ｑは水素、低級アルキル、フェニル−（ＣＨ₂）_0-3−または（Ｗ−置換）フェニル−（ＣＨ₂）_0-3−であり；Ｒはフェニル、Ｗ−置換フェニル、ナフチル、Ｗ−置換ナフチル、ベンゾジオキソリル、ヘテロアリール、Ｗ−置換ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロアリールおよびＷ−置換ベンゾ縮合ヘテロアリールであり、ここでヘテロアリールはピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、チエニル、オキサゾリルおよびフラニル、並びに窒素含有ヘテロアリールの場合はそれらのＮ酸化物よりなる群から選択され；Ｒ¹およびＲ²は独立してＨまたはＲから選択され；Ｗは低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、（低級アルコキシイミノ）低級アルキル、低級アルキレンジオイル、低級アルキル低級アルキレンジオイル、アリルオキシ、−ＣＦ₃，−ＯＣＦ₃、ベンジル、Ｒ³−ベンジル、ベンジルオキシ、Ｒ³−ベンジルオキシ、フェノキシ、Ｒ³−フェノキシ、ジオキソラニル、ＮＯ₂、−ＮＲ⁴Ｒ⁵、ＮＲ⁴Ｒ⁵（低級アルキル）−、ＮＲ⁴Ｒ⁵（低級アルコキシ）−、ＯＨ、ハロゲノ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ⁶、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ⁶、Ｒ⁷Ｏ₂ＳＮＨ−、（Ｒ⁷Ｏ₂Ｓ）₂Ｎ−、−Ｓ（Ｏ）₂ＮＨ₂、−Ｓ（Ｏ）_0-2 Ｒ⁴、ｔ−ブチルジメチル−シリルオキシメチル、て選択される１−３個の置換基であり；ＡおよびＤは独立して結合；Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキレン；Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキレン；Ｃ₁−Ｃ₁₀アルケニレン；Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキニレン；フェニル、Ｗ−置換フェニル、ヘテロアリールおよびＷ−置換ヘテロアリール（ヘテロアリールは上記定義通りである）よりなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換された定義通りのアルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン鎖；−Ｏ−、−Ｓ −、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−ＮＲ₈、−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキレン、フェニレン、Ｗ−置換フェニレン、ヘテロアリーレンおよびＷ−置換ヘテロアリーレンよりなる群から独立して選択される１つ以上の基により中断された定義通りのアルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン鎖；またはフェニル、Ｗ −置換フェニル、ヘテロアリールおよびＷ−置換ヘテロアリールよりなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換された定義通りの中断されたアルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン鎖であるか；あるいはＲ²−Ｄはハロゲノ、ＯＨ、低級アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁶、−ＮＲ⁴Ｒ⁵、−ＳＨおよび− Ｓ（低級アルキル）よりなる群から選択され；Ｒ³は低級アルキル、低級アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ＮＯ₂、−ＮＲ⁴Ｒ⁵、ＯＨまたはハロゲノよりなる群から独立して選択される１−３個の基であり；Ｒ⁴およびＲ⁵はＨおよび低級アルキルから独立して選択され；Ｒ⁶は低級アルキル、フェニル、Ｒ³−フェニル、ベンジルまたはＲ³−ベンジルであり；Ｒ⁷はＯＨ、低級アルキル、フェニル、ベンジル、Ｒ³−フェニルまたはＲ³− ベンジルであり； −ＮＲ⁴Ｒ⁵、低級アルキル、フェニルまたはＲ³−フェニルであり；Ｒ⁹は−Ｏ−、−ＣＨ₂−、−ＮＨ−または−Ｎ（低級アルキル）−であり；あるいはＱおよびＲ²−Ｄは一緒になって基：（式中、Ｒ¹⁶およびＲ¹⁷は独立して−ＣＨ₂−、−ＣＨ（低級アルキル）−、−Ｃ（ジ −低級アルキル）−、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（低級アルキル）＝ＣＨ−よりなる群から選択されるか；あるいはＲ¹⁸は隣接するＲ¹⁶と一緒になって、またはＲ¹⁸は隣接するＲ¹⁷と一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｃ（低級アルキル）−基を形成し；ｕおよびｖは独立して０、１、２または３であり、但し、共にゼロではなく；またＲ¹⁶が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（低級アルキル）＝ＣＨ−であるとき、ｖは１であり；Ｒ¹⁷が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（低級アルキル）＝ＣＨ−であるとき、ｕは１であり；ｖが２または３であるとき、Ｒ¹⁶は同じものでも異なるものでもよく；ｕが２または３であるとき、Ｒ¹⁷は同じものでも異なるものでもよく；そしてｑは０、１、２、３、４、５または６である）を形成する］で表されるアゼチジノンの製造方法であって、式II ［式中、Ａ、Ｄ、Ｑ、Ｒ、Ｒ¹およびＲ²は上記定義通りであり、そしてＧはＢ、（Ｒ¹⁴）−Ｏ−または（Ｒ¹⁴）−Ｓ−であり、Ｂは（式中、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−であり；Ｙは＝Ｏまたは＝Ｓであり；Ｒ¹²およびＲ¹³は独立してＣ₁−Ｃ₆アルキル、フェニル、ナフチル、置換フェニル、置換ナフチル、低級アルコキシカルボニルおよびベンジルよりなる群から選択され、ここでフェニルおよびナフチル上の置換基は低級アルキル、フェニルおよびベンジルよりなる群から選択される１−３個の置換基であるか、あるいはＲ¹²またはＲ¹³の一方は上記定義通りであり、他方は水素である）よりなる群から選択される脱プロトン化キラル補助体であるか；あるいはＢは（Ｒ¹⁴）（Ｒ¹⁵）Ｎ−であり、そしてＲ¹⁴およびＲ¹⁵は独立して低級アルキル、アリールおよびベンジルよりなる群から選択される］の化合物を、シリル化剤および弗化物イオン触媒環化剤と反応させるか、あるいはＢが上記定義通りの脱プロトン化キラル補助体であるときは、シリル化剤およびこのキラル補助体の塩と反応させることよりなり、但し、置換基Ａ、Ｄ、Ｑ、Ｒ、Ｒ¹およびＲ²が−ＮＨ₂、−ＳＨおよび−ＯＨよりなる群から選択される置換基を含む場合、これらの置換基はシリル化剤との反応前に適当に保護される、請求項１、２または３のいずれかの方法。５．式（式中、Ａ、Ｄ、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²およびＧは請求項４で定義した通りである）の化合物を、シリル化剤および弗化物イオン触媒環化剤と反応させることよりなる、請求項４の方法。６．式［式中、Ａ、Ｄ、Ｒ、Ｒ¹およびＲ²は請求項４で定義した通りであり、Ｇ′はＢ ′であり、Ｂ′は（式中、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−であり；Ｙは＝Ｏまたは＝Ｓであり；Ｒ¹²およびＲ¹³は独立してＣ₁−Ｃ₆アルキル、フェニル、ナフチル、置換フェニル、置換ナフチル、低級アルコキシカルボニルおよびベンジルよりなる群から選択され、ここでフェニルおよびナフチル上の置換基は低級アルキル、フェニルおよびベンジルよりなる群から選択される１−３個の置換基であるか、あるいはＲ¹²またはＲ¹³の一方は上記定義通りであり、他方は水素である）よりなる群から選択される脱プロトン化キラル補助体である］の化合物を、シリル化剤および式（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ¹²およびＲ¹³は上記定義通りであるか、あるいはＲ¹²およびＲ¹³は各々水素であり、Ｚは第４アンモニウム陽イオンおよびアルカリ金属よりなる群から選択される）の１価の塩である環化剤と反応させることよりなる、請求項４の方法。７．シリル化剤がシリル−エノールエーテルである、請求項１、２、３、４、５または６のいずれかの方法。８．シリル化剤がビストリメチルシリルアセトアミド、Ｎ−メチル−Ｏ−トリメチルシリルアセトアミドまたはイソプロペニルオキシトリメチルシランである、請求項１、２、３、４、５、６または７のいずれかの方法。９．弗化物イオン触媒が第４アルキルアンモニウム弗化物塩もしくはその水和物、第４アリールアルキルアンモニウム弗化物塩もしくはその水和物、第４アリールアルキルアルキルアンモニウム弗化物塩もしくはその水和物、またはそれらの混合物、およびアルカリ金属弗化物塩もしくはその水和物よりなる群から選択される、請求項１、２、４、５、７または８のいずれかの方法。１０．弗化物イオン触媒が弗化テトラｎ−ブチルアンモニウム、弗化セシウム、弗化カリウムまたはその水和物である、請求項１、２、４、５、７、８または９のいずれかの方法。１１． β−（置換−アミノ）アミド、β−（置換−アミノ）酸エステルまたは β−（置換−アミノ）チオールカルボン酸エステルをシリル化剤と反応させることよりなる、請求項１、２または３のいずれかの方法。１２．式（式中、ＸおよびＹは各々酸素、Ｒ¹²は水素およびＲ¹³はフェニル、ベンジルまたはイソプロピルである）のβ−（置換−アミノ）アミドを、ビストリメチルシリルアセトアミドおよび弗化テトラｎ−ブチルアンモニウム、弗化セシウムまたはその水和物と反応させることよりなる、請求項１、２、４、５、７、８、９、１０または１１のいずれかの方法。１３．式のβ−（置換−アミノ）アミドを、ビストリメチルシリルアセトアミドおよび弗化テトラｎ−ブチルアンモニウム、弗化セシウムまたはその水和物と反応させることよりなる、式の化合物を製造するための請求項１２の方法。１４．式のβ−（置換−アミノ）アミドを、ビストリメチルシリルアセトアミドおよび（Ｓ）−４−フェニル−２−オキサゾリジノンテトラｎ−ブチルアンモニウム塩と反応させることよりなる、請求項３または６の方法。１５．式のβ−（置換−アミノ）アミドを、ビストリメチルシリルアセトアミドおよび（Ｓ）−４−フェニル−２−オキサゾリジノンテトラｎ−ブチルアンモニウム塩と反応させることよりなる、式の化合物を製造する請求項１４の方法。