SK3796A3 - Process for the synthesis of azetidinones - Google Patents

Process for the synthesis of azetidinones Download PDF

Info

Publication number
SK3796A3
SK3796A3 SK37-96A SK3796A SK3796A3 SK 3796 A3 SK3796 A3 SK 3796A3 SK 3796 A SK3796 A SK 3796A SK 3796 A3 SK3796 A3 SK 3796A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
phenyl
group
substituted
lower alkyl
benzyl
Prior art date
Application number
SK37-96A
Other languages
English (en)
Inventor
Tiruvertipuram K Thiruvengadam
Timothy Mcallister
Chou-Hong Tann
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22217215&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK3796(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Publication of SK3796A3 publication Critical patent/SK3796A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Postup na syntézu azetidinónov
Oblasť techniky
Tento vynález sa týka postupu na prípravu azetidinónov, užitočných ako hypocholesterolemické činidlá a ako intermediátov na syntézu penémov.
>
•ϋ
Doterajší stav techniky
WO 93/02028 zverejňuje stereoselektívne postupy na prípravu azetidinónov. Jeden postup na prípravu azetidinónov, kde substituenty v pozíciách C-3 a C-4 majú transrelatívnu stereochémiu zahŕňa cyklizáciu hydroxamidu, pripraveného z karbónovej kyseliny, aldehydu a amínu v postupe, používajúcom oxazolidinón ako chirálnu zložku. Zverejnený postup obsahuje nasledovné kroky :
a/ reakciu karbónovej kyseliny s chloračným činidlom; b/ deprotonáciu chirálneho oxazolidinónu, výhodne
R-(+)-4-benzyloxazolidinónu, so silnou bázou alebo terciárnou amínovou bázou a pôsobenie produktom kroku (a) na výsledný anión;
c/ enolizáciu produktu kroku (b) i/ dialkylbortriflátom a terciárnou amínovou bázou; alebo ii/ T1CI4 a tetramety1éndiamínom (TMEDA) aFebo zmesou TMEDA a trietylamínu, potom kondenzáciou s aldehydom;
d/ hydrolýzu produktu kroku (c) bázou a peroxidom vodíka;
e/ kondenzáciou produktu kroku (d) pôsobenia dehydratačného spojovacieho s pridaním aktivizačného činidla; a f/ cyklizáciou produktu kroku (e) kroku (e) s s aminom pomocou činidla, prípadne reakciou produktu i/ dialkylazodikarboxylátom a trialkylfosfinom;
alebo ii/ di- alebo trichlórbenzoylchloridom, vodným roztokom bázy a katalyzátorom fázového transferu, s následným pôsobením na výsledný dialebo trichlórbenzoát vodným roztokom bázy a katalyzátorom fázového transferu; alebo > ii i/ dialkylchlórfosfátom, vodným roztokom bázy a katalyzátorom fázového transferu; alebo iv/ di- alebo trichlórbenzoylchloridom a hydridom kovu.
V inom postupe WO 93/02028 sa azetidinón, ktorý má transrelatívnu stereochémiu popísanú vyššie, pripravuje cyklizáciou derivátu (3-amínoamidu, pripraveného z karbónovej kyseliny a imínu postupom, používajúcim oxazolidinón, výhodne S-fenyl-oxazolidinón, ako chirálnu zložku. Tento postup obsahuje kroky :
a/ reakciu karbónovej kyseliny s chloračným činidlom; b/ deprotonáciu chirálneho oxazo1idinónu, výhodne
S-fenyl-oxazolidinónu, so silnou bázou alebo terciárnou amínovou bázou a pôsobenie produktom kroku (a) na výsledný anión;
c/ enolizáciu produktu kroku (b) s T1CI4 a tetrametyléndiamínom (TMEDA), potom kondenzáciou s imínom; a d/ cyklizáciu produktu kroku (c), pôsobením silnej nenukleofilnej bázy, výhodne bistrimetylsilylamidu alkalického kovu.
Podstata vynálezu
Vynález poskytuje jednoduchý postup s velkým výťažkom na prípravu azetidinónov pri neutrálnych podmienkach. Azetidinóny sú užitočné ako hypocho1 es tero1emické činidlá, ako je zverejnené v WO 93/02028 a medzinárodnej PCT prihláške číslo PCT/US94/00421 a sú tiež užitočné ako intermediáty v syntéze penémov, známej skupiny antibakteri álnych látok. Tento postup možno aplikovať na prípravu azetidinónov, ktoré sú podlá výberu mono-, di- alebo nesubst ituované na ktorejkoívek z C-3 a C-4 pozícií a substituované na dusíku kruhu. Stereochémia C-3, C-4-disubst ituovaných azetidinónov závisí na východzom materiáli : ked sa použije zodpovedajúci východzí materiál, môžu sa získať racemické, stereošpecifické alebo enantiomérne zlúčeniny. Tento postup je zvlášť užitočný pre stereošpecifickú prípravu azetidinónov substituovaných v C-3 a C-4 pozíciách a podlá výberu substituovaných na dusíku kruhu.
V najširšom ohlade sa tento vynález týka postupu na prípravu azetidinónov, ktorý zahŕňa reakciu medzi β-amínoamidom, ktorý má substituovanú aminoskupinu alebo esterom (3-aminokysel iny, ktorá má substituovanú aminoskupinu alebo esterom kyseliny (3-aminotiolkarbónovej, ktorá má substituovanú aminoskupinu a silylačným činidlom a cyklizačným činidlom.
Konkrétnejšie sa tento vynález týka postupu na s ily1ačného fluoridovým prípravu azetidinónov, ktorý zahŕňa reakciu činidla s katalytickým cyklizačným činidlom, iónom, s vhodne chránenou zlúčeninou, vybranou zo skupiny, pozostávajúcej z :
i/ (3-amí noamidu, ktorý má substituovanú aminoskupinu, pričom karbamoylová časť je B-C(O)-, kde B je deprotónovaná chirálna zložka, vybraná zo skupiny, pozostávajúcej z
kde X je -0-, -S- alebo —N(Cj -Cg alkyl)-; Y je =0 alebo =S; a R a R sú nezávisle vybrané zo skupiny, obsahujúcej C| -Cg alkyl, fenyl, naftyl, substituovaný fenyl, substituovaný naftyl, nižší alkoxykarbony1 a benzyl, kde substituentami fenylu a naftylu sú 1 - 3 substituenty, vybrané zo skupiny, pozostávajúcej z nižšieho alkylu, fenylu a benzylu alebo kde R alebo R je, ako je definované hore a druhý je vodík; alebo B je (R^4) (R^)N-, kde R^4 a R^ sú vybrané nezávisle zo skupiny, pozostávajúcej z nižšieho alkylu, arylu a benzylu;
ii/ esteru β-aminokyseliny, ktorá má substituovanú aminoskupinu, kde časť esteru karbónovej kyseliny je R^-O-C(O)-, kde R^4 je nižší alkyl, aryl alebo benzyl;
iii/ esteru kyseliny β-aminotiolkarbónovej, ktorá má substituovanú aminoskupinu, kde časť esteru tiolkarbónovej kyseliny je R14-O-C(O)-, kde R14 je nižší alkyl, aryl alebo benzyl.
Alternatívne, ked B je deprotónovaná chirálna zložka, ako je definované hore, cyklizácia môže byť uskutočnená adíciou monovaletnej soli chirálnej zložky, t. j. zlúčeninou bežného vzorca
R* a 1 ebo
19 kde X, Y, R a R sú, ako je definované hore, a Z je vybrané zo skupiny, pozostávajúcej z kvartérnych amóniových katiónov, ako je arylalkyl-alkylamónium, aryl-alkylamónium a tetraalkylamónium alebo ich zmesi a alkalických kovov. Príklady arylalky1-a 1ky1amóniových skupín sú benzyltri etyl 5 amónium a benzyltrimetyl-amónium; príklady aryl- alkylamónia sú fenyltrietyl-amónium a fenyltrimetyl-amónium; typické tetraalkylamóniové skupiny obsahujú alkylové skupiny s 1 - 6 uhlíkovými atómami, napr. tetra n-butylamónium; a typické alkalické kovy sú sodík, draslík, cézium a lítium.
Postup, ktorý používa východzí materiál, kde βamínoamid, ktorý má substituovanú aminoskupinu, zahŕňa deprotónovanú chirálnu zložku, definovanú hore v (i), môže byť alternatívne použitý s nechirálnou zložkou, t. j. so zložkou, ako je definované hore, pričom ako R1 , tak R sú vodíky. Postup, ktorý používa nechirálnu zložku vo východzom materiáli, môže používať pre cyklizáciu alebo katalyzátor, fluoridový ión alebo sol chirálnej alebo nechirálnej zložky. Sol nechirálnej zložky môže byť tiež použitá ako cyklizačné činidlo v postupe, ktorý používa východzí materiál, obsahujúci chirálnu zložku.
Mimoriadne výhodné uskutočnenie tohoto vynálezu sa týka postupu prípravy azetidinónov, zvlášť stereošpecifických azetidinónov, ako je zverejnené v WO 93/02048 a v PCT/US94/00421, predstavovaných bežným štruktúrnym vzorcom I
kde
Q je vodík, nižší alkyl, subst i tuovaný)f enyl(CH2)o-3“»
R je fenyl, W-subst ituovaný fenyl, naftyl, W-substituovaný naftyl, benzodioxoly1, heteroaryl, W-substituovaný heteroaryl, benzofúzovaný heteroaryl, benzofúzovaný heteroaryl, kde heteroaryl fenyl 3_ alebo (WW-subs t i tuovaný je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z pyrolylu, pyridinylu, pyrimidinylu, pyrazinylu, triazinylu, imidazolylu, tiazolylu, pyrazolylu, tienylu, oxazolylu a furanylu a pre dusík, ktorý obsahuje heteroaryly, ich N-oxidov;
Rl a sú nezávisle vybrané z H alebo R;
W je 1 až 3 subst ituentami nezávisle vybrané zo skupiny, pozostávajúcej z nižšieho alkylu, hydroxy nižšieho alkylu, nižšieho alkoxylu, alkoxyalkylu, a 1koxya1koxylu, alkoxykarbonylalkoxylu, (nižšieho alkoxyimino) - nižšieho alkylu, nižšieho alkyléndioylu, nižieho alkyl nižšieho
O alkyléndioylu, allyloxylu, -CFg, -OCF^, benzylu, R-benzylu,
O o benzyloxylu, R -benzyloxylu, fenoxylu, R -fenoxylu, dioxolanylu, NO2, -NR^rS (nižšieho alkylu)-, NR4R8, NR4R8 (nižšieho alkoxylu)-, OH, halogéno, -NHC(O)OR6, -NHC(O)R6, (R7O2S)2N-, -S(O)2NH2, -S(O)q_2R4, terc-butyldimetylsilyloxymetylu-,
C(O)R8,
A a D sú nezávisle väzba; C2-Cg cykloalkylén; C|-Cjq alkylén; Οχ-Cjq alkenylén; C|-C|q alkynylén; alkylénový, alkenylénový alebo alkynylénový reťazec, ako je definovaný, substituovaný jedným alebo viacerými substituentami, nezávisle vybranými zo skupiny, pozostávajúcej z fenylu, Wsubstituovaného fenylu, heteroarylu, W-subst ituovaného heteroarylu, kde heteroaryl je, ako je definované hore; alkylénový, alkenylénový alebo alkynylénový reťazec, ako je definovaný, prerušený jednou alebo viacerými skupinami, nezávisle vybranými zo skupiny, pozostávajúcej z -0-, -S-, —SO—, -S02-, -NRg, —C(0)—, Cg-Cg cykloalkylénu, fenylénu, Wsubst ituovaného fenylénu, heteroary1énu, W-subst ituovaného heteroarylénu; alebo prerušený alkylénový, alkenylénový alebo alkynylénový reťazec, ako je definovaný, substituovaný jednou alebo viacerými skupinami, nezávisle vybranými zo skupiny, pozostávajúcej z fenylu, W-subst ituovaného fenylu, . 9 heteroarylu, W-subst ituovaného heteroarylu; alebo je R -D vybraný zo skupiny, pozostávajúcej z halogéno, OH, nižšieho alkoxy, -0C(O)R^, -NR^R^, _SH a -S (nižšieho alkylu);
O
R je 1 až 3 skupiny nezávisle vybrané zo skupiny, pozostávajúcej z nižšieho alkylu, nižšieho alkoxylu, -COOH, NO2, -NR^rS, -OH alebo halogéno;
R^ a r5 sú nezávisle vybrané z H a z nižšieho alkylu;
Z o Q
R je nižší alkyl, fenyl, R -fenyl, benzyl alebo R benzy1;
q
R je OH, nižší alkyl, fenyl, benzyl, R-fenyl alebo q
R -benzy1;
R8 je H, OH, alkoxy, fenoxy, benzyloxy,
-NR^rS, nižší alkyl, fenyl alebo R8-fenyl;
R^ je -0-, -CH2-, -NH- alebo -N (nižší alkyl)-;
alebo Q a R-D spolu tvoria skupinu
R-(CH2)q \
R18-(R16)v ',7 I (K17)ukde R^8 je
-CH-, -C(nižší alkyl)-, -CF-, -C(OH)-, -C(C6H5)-,
-c(c6h4-r15),
-N-, alebo -+Ν0·;
r!6 a rI? sú nezávisle vybrané zo skupiny, pozostávajúcej z -CH2-, -CH(nižší alkyl)-, -C(di-nižší alkyl)-, -C=CH- a -C(nižší alkyľ)=CH-; alebo R^ spolu so susediacim RID alebo R10, spolu so susediacim R1 tvoria skupinu -CH=CH- alebo -CH=C(nižší alkyl)-;
u a v sú nezávislé 0, 1, 2 alebo 3 za predpokladu, že obidve nie sú nula; za predpokladu, ked R^ je -CH=CH1 7 alebo -C(nižší alkyl)=CH- v je 1; za predpokladu, ked R je
-CH=CH- alebo -C(nižší alkyl)=CH- u je 1; za predpokladu, ked v je 2 alebo 3, R^ sú rovnaké alebo rôzne; za predpo1 7 kladu, ked u je 2 alebo 3, R sú rovnaké alebo rôzne; a q je 0, 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6;
so zahrnutím reakcie zlúčeniny bežného vzorca II
R2
9 kde A, D, Q, R, R1 a R'1 sú, ako je definované hore a G je B, (R^)-O- alebo (R^)-S-, kde B a R^ sú, ako je definované hore, so silylačným činidlom a cyklizačným katalytickým činidlom, fluoridovým iónom alebo ked B je chirálna zložka so silylačným činidlom a solou chirálnej zložky, za predpokladu, že tam, kde substituenty A, D, Q, R,
9
R a R obsahujú substituenty, vybrané zo skupiny -NH2,
-SH a -OH, sú uvedené substituenty dobre chránené pred reakciou so silylačným činidlom.
Mimoriadne výhodné uskutočnenie tohoto vynálezu sa týka prípravy zlúčenín bežného vzorca I, kde Q je vodík a R^-D- a r!-A- majú relatívnu stereochémiu trans, pričom uvedený postup zahŕňa reakciu zlúčeniny bežného vzorca Ha
77.
R'
9 kde A, D, R, R a R“6 sú, ako je definované hore a G je B, (R14)-O- alebo (R14)-S-, kde B a
R^4 sú, ako je definované hore, so silylačným činidlom a cyklizačným katalytickým činidlom, fluoridovým iónom alebo, ked B je chirálna zložka so silylačným činidlom a solou uvedenej chirálnej zložky za 1 9 predpokladu, že tam, kde substituenty A, D, R, R1 a R obsahujú substituenty vybrané sú uvedené substituenty dobre silylačným činidlom.
zo skupiny -NH2, -SH a -OH, chránené pred reakciou so
Podrobný popis vynálezu
Tak, ako sa tu používajú má substituovanú aminoskupinu, substituovanou aminoskupinou a ester kyseliny β-aminotiolkarbónovej, ktorá má substituovanú aminoskupinu, odkazujú na β-amínoamidy, estery β-aminokyselín a estery kyselín βaminoti o 1 karbónových a na sekundárne amíny, t.j. zlúčeniny, výrazy β-amínoamid, ktorý ester β-aminokyseliny, so
- 10 kde dusík je spojený a β-uhlíkom, vodíkom a nevodíkovým subst i tuentom.
Aryl znamená fenyl, W-subst ituovaný fenyl, naftyl alebo W-subst ituovaný naftyl.
Používaný výraz nižší aikyl znamená priamy alebo vetvený alkylový reťazec s 1 až 6 uhlíkovými atómami a nižší alkoxyl, podobne odkazuje na alkoxy skupiny, ktoré majú 1 až 6 uhlíkových atómov.
Alkenyl znamená priamy alebo vetvený uhlíkatý reťazec, ktorý má jednu alebo viac dvojitých väzieb, konjugovaných alebo nekonjugovaných a alkandienyl odkazuje na reťazce, ktoré majú v reťazci dve dvojité väzby; alkynyl znamená priamy alebo vetvený uhlíkatý reťazec, ktorý má v reťazci jednu alebo viac trojitých väzieb.
Ked sa alkylový, alkenylový alebo alkynylový reťazec napojí na dve iné premenné a je teda bivalentný, používajú sa názvy alkylén, alkenylén a alkynylén.
Cykloalkyl znamená nasýtený uhlíkatý kruh s 3 až 6 uhlíkovými atómami, zatial čo cykloalkylén odkazuje na zodpovedajúci bivalentný kruh, kde body pripojenia k iným skupinám zahŕňajú všetky pozičné izoméry.
Halogéno odkazuje na fluórové, chlórové, brómové a jódové radikály.
Heteroaryl zahŕňa všetky pozičné izoméry pre danú heteroarylovú skupinu, ako je definované hore, napríklad 2pyridyl, 3-pyridyl a 4-pyridyl. Benzofúzovaný heteroaryl odkazuje na radikály, tvorené väzbou benzénového radikálu na susediace atómy na heteroarylovom kruhu; príklady sú indolyl, chinolyl, chinazolinyl, chinoxaliny1, benzotriazolyl, indazolyl, benzoxazolyl, benzotienyl a benzofurany1.
Fenylén znamená bivalentnú fenylovú skupinu, viazanú v orto, metá alebo para orientácii a heteroary1én podobne znamená bivalentnú heteroarylovú skupinu, so všetkými pozičnými izomérmi.
(Nižší alkoxyimíno) nižší alkyl odkazuje na skupinu (Cj-Cg nižší alkoxy)-N=CH-(Cj-Cj nižší alkyl). Nižší alky1éndioy1 znamená radikály vzorca -OC(0)(CH2)1-4C(O)OH, zatial čo nižší alkyl nižší alkyléndioyl znamená radikály vzorca -OC(O)(CH2)j_4C(O)O-(ni žš í alkyl).
R^-benzyl a R^-benzyloxy odkazujú na benzylové a benzyloxylové radikály, ktoré sú substituované na fenylovom kruhu.
Uhlíkaté reťazce, tak, ako sú definované v A a D ked sú substituované, prípadne substituovanými fenylovými alebo heteroarylovými skupinami, môžu zahŕňať nezávislú substitúciu na rôznych uhlíkových atómoch, di-subst itúciu alebo oboje. Kto má vedomosti v odbore, vie, že počty prítomných dvojitých a trojitých väzieb, náhrady uhlíkových atómov v reťazci aí, prítomnosť substituentov na uhlíkových '4 atómoch v reťazci, sú všetky závislé na dĺžke reťazca; kratšie uhlíkaté reťazce nemôžu prijať tolko dvojitých a trojitých väzieb, náhrad a substituentov, ako môžu dlhšie uhlíkaté reťazce. Nenasýtené uhlíkaté reťazce bežne obsahujú 1 až 4 dvojité alebo trojité väzby, konjugované alebo nekonjugované. Ked sa nahrádzajú uhlíkové atómy, môžu byť prítomné 1 až 4 nahradzované skupiny. Podobne, ked sú uhlíkové atómy v reťazci substituované, môžu byť prítomné 1 až 4 substituenty.
Príklady alkylénových reťazcov v A a D sú metylén, etylén, propylén, butylén a decylén.
Príklady nenasýtených A a D skupín sú etenylén a acetylén.
Príklady A a D skupín, kde sú uhlíkové atómy v reťazci nahradené, sú -CH2CH2O-, -OCH2CH2-, -CH2O-, -CH2CH2CH2O-, -ch2-o-ch2-, -ch2ch2-o-ch2-, -ch2ch2-nh-, -CH2CH2-N(CH)3)a -O-CH2C(O)-NH-.
Azetodinóny pripravené týmto postupom a zvlášť zlúčeniny bežného vzorca I, môžu mať dva asymetrické uhlíkové atómy, preto je uvažované s prípravou všetkých izomérov, vrátane diastereomérov a rotačných izomérov. Zlúčeniny, pripravené podlá tohoto vynálezu zahŕňajú d a 1 izoméry v čistej forme, aj v zmesi, vrátane racemických zmesí. Izomerické zlúčeniny, pripravené podlá tohoto vynálezu môžu zahŕňať geometrické izoméry, napr. ked A a D v zlúčeninách bežného vzorca I, obsahujú dvojitú väzbu.
Poradie pridávania zložiek v tomto postupe nie je pre prípravu azetodinónového produktu kritické. Napríklad východzí β-amínoamid, ktorý má substituovanú aminoskupinu, ester β-aminokyse1iny, ktorá má substituovanú aminoskupinu alebo ester kyseliny β-aminotiolkarbónovej, ktorá má substituovanú aminoskupinu, môžu sa nechať najskôr reagovať so silylačným činidlom a potom s cyklizačným činidlom alebo východzia zlúčenina môže byť pridaná k zmesi silylačného činidla a z cyklizačného činidla.
Silylácia sa uskutočňuje reakciou východzieho materiálu so silylačným činidlom, silyl-enol éterom, ako je bistrimetylsilyl acetamid (BSA), N-mety1-O-trimety1 s ily1 acetamid alebo izo-propenyloxy trimetylsilan, výhodne s BSA, vo vhodnom inertnom organickom rozpúšťadle, pri 0° C až 110° C, výhodne pri asi 20° C až 90° C, a výhodnejšie pri laboratórnej teplote (napr. asi 25° C). Reakcia sa výhodne uskutočňuje v suchej, inertnej atmosfére, napr. rozpúšťadlo sa vysuší typicky molekulárnymi sitami a reakcia sa uskutoční dusíkom. Ked sa silylácie a cyklizácie uskutočňujú postupne, t. j. najskôr reaguje s východzím materiálom silylačné činidlo, môže silylačná reakcia prebiehať až asi dve hodiny, ale cyklizačný krok je výhodné uskutočniť ihned po silylácii alebo silylačné činidlo a cyklizačné činidlo sú pridané súčasne.
Preto, aby cyklizačná reakcia prebiehala tak, ako je žiadúce, substituenty -NH2, -SH a -OH, prítomné v β-amínoamide, ktorý má substituovanú aminoskupinu, estere β-aminokyseliny, ktorá má substituovanú aminoskupinu alebo estere kyseliny β-aminotiolkarbónovej, ktorá má substituovanú aminoskupinu vo východzom materiáli, musia byť konvertované na skupiny, ktoré nebudú silylované, či už preferenčne alebo naviac k silylácii substituovanej amino časti molekuly (t.j. -NH-R v bežnom vzorci II). Vhodné chrániace skupiny dobre známe v odbore, zahŕňajú pre -NH2 : t-butyldimety1 silyl, benzyl, benzoyl a t-butoxykarbonyl; pre -SH : trifenylmetyl; a pre -OH : nižší alkoxy, napr. metoxy, benzyloxy a t-butyldimetyls ily1.
Zdrojom fluoridového iónu, používaného na katalýzu intramo1ekulárnej cyklizácie je kvartérny alkyl-, aryl-alkyl- alebo arylalkyl-alkylamóniová fluoridová sol alebo jej hydrát alebo ich zmes, kde alkyl-, aryl-alkylalebo arylalkyl-alkyl sú, ako je definované hore pre Z alebo je fuoridová sol alkalického kovu alebo jej hydrát, ako je fluorid cézny alebo fluorid draselný. Ked sa použije hydratovaná kvartérne amóniová fluoridovaná sol, činidlo sa pridá v katalytickom množstve, t. j. asi 1 až 20 molárnych percent, výhodne asi 5 molárnych percent, a ked sa použije bezvodá kvartérno amóniová fluoridová sol, môže sa pridať v katalytickom, až stechiometrickom množstve. Ak sa použije fluoridová sol alkalického kovu, pridá sa v katalytickom až stechiometrickom množstve, vzhladom na východziu β-amino zlúčeninu, v závislosti na rozpustnosti činidla v použitom rozpúšťadle (vyššia rozpustnosť vyžaduje menej činidla). Ked sa pridáva do reakčnej zmesi po silylačnom činidle, fluoridové činidlo sa pridá priamo do reakčnej zmesi, ktorá vznikla zo silylácie a nechá sa reagovať pri 0° C až 110° C, výhodne pri asi 20° C až 60° C, počas asi 0,5 až 6 hodinách, výhodne asi 1 hodinu. Ked sa silylačné činidlo a fluoridové činidlo pridajú súčasne, reakcia sa uskutočňuje za podobných podmienok.
Alternatívne, k cyklizácii zlúčenín, kde východzia β-amino zlúčenina obsahuje chirálnu zložku, sol chirálnej zložky, ako je definované hore, môže byť použitá namiesto fluoridového iónu na katalýzu reakcie, β-amino zlúčenina, ktorá obsahuje chirálnu zložku sa nechá reagovať so silylačným činidlom, ako je popísané hore, počas 1 hodiny, pri izbovej teplote až pri teplote refluxovania, pri inertnej atmosfére, napr. N2, vo vhodnom inertnom rozpúšťadle. Sol chirálnej zložky môže byť pridaná do reakčnej zmesi v rovnakom čase ako silylačné činidlo alebo sa pridá priamo do reakčnej zmesi, ktorá vznikla zo silylácie, v katalytickom až stechiometrickom množstve, vzhladom na východziu β-amino zlúčeninu a zmes sa nechá reagovať pri 0° C až 110° C, výhodne pri asi 20° C až 60° C počas dalšej hodiny.
Azetidinón, pochádzajúci ako z postupu s fluoridovým iónom, tak z postupu so solou chirálnej zložky, môže byť vyčistený zodpovedajúci štandardnými postupmi, akými sú chromatografia alebo kryštalizácia.
Výraz vhodné inertné organické rozpúšťadlo, ako sa tu používa, znamená akékolvek organické rozpúšťadlo alebo kombináciu rozpúšťadiel, ktoré je nereaktívne v reakcii, ktorá sa uskutočňuje a je rozpúšťadlom reaktantov. Typickými vhodnými rozpúšťadlami sú halogénované zlúčeniny ako dichlórmetán; heterocyklické zlúčeniny ako tetrahydrofurán (THF); DMSO; dimety1 formamid (DMF); acetonitril; a karbocyklické aromáty, ako toluén. Výhodné sú toluén, THF a dichlórmetán.
Východzí β-amínoamid, ktorý má substituovanú aminoskupinu, ester β-aminokyse1iny, ktorá má substituovanú amínoskupinu a ester kyseliny β-aminotiolkarbónovej, ktorá má substituovanú amínoskupinu, sú známe alebo môžu byť pripravené osobou oboznámenou v odbore známymi metódami. β-amínoamidové zlúčeniny bežných vzorcov II a Ila, kde B je radikál chirálnej zložky, sú uverejnené v WO 93/02048.
Soli chirálnej zložky sú pripravované známymi postupmi, napríklad tetra n-butylamóniová sol 2-oxazo1idinónu môže byť pripravená deprotonáciou chirálnej zložky silnou bázou, ako je hybrid sodný, v inertnom rozpúšťadle, ako je THF, pri 0° C počas 30 minút, potom pridaním tetra n-butylamónium chloridu alebo bromidu a dalším miechaním počas 30 minút.
Mimoriadne výhodné uskutočnenie postupu podlá tohoto vynálezu zahŕňa reakciu β-amínoamidu, ktorý má substituovanú aminoskupinu bežného vzorca Ilb, t.j. zlúčeniny bežného vzorca Ila, kde G je B' deprotónovanej chirálnej zložky, ako je definovaná hore; použitie chirálnej zložky, ako časti východzieho β-amínoamidu, ktorý má substituovanú aminoskupinu, je mimoriadne žiadúce, pretože sol chirálnej zložky, vznikajúcej v tomto postupe, môže byť znova získaná pre dalšie použitie. Výhodnejšie uskutočnenie je na príklade prípravy zlúčeniný bežného vzorca I, kde C-3 a C-4 substituenty majú relatívnu stereochémiu trans, ako je uvedené v Schéme A. Uvedený postup zahŕňa reakciu zlúčeniny bežného vzorca Ilb, kde A, D, X, Y, R R^ , R^, R1^ a r13 ako je definované hore, so silylačným činidlom a fluoridovým iónom na prípravu zlúčeniny bežného vzorca la, kde Q je vodík.
Schéma A:
Y
V reakcii, zobrazenej v Schéme A je výhodné, ked vo východzom materiáli zlúčeniny Ilh sú X a Y obidva kyslíky a je vodík. Výhodnejšie zlúčeniny bežného vzorca Ilb sú tie, kde X a Y sú obidva kyslíky, R12 je vodík a R13 je fenyl, benzyl alebo izopropyl. Výhodným silylačným činidlom fluoridového iónu je tetra jeho hydrát, výhodne jeho je BSA a výhodným zdrojom n-butylamónium fluorid alebo trihydrát
Nasledovné príklady vysvetlújú postup podlá tohoto vynálezu. I ked príklady sú smerované disubst ituovaným zlúčeninám a stereochémia intermediátov je vyznačovaná v rôznych štruktúrnych vzorcoch nasledovných príkladov, postup podlá tohoto vynálezu je funkčný pre azetidinóny bez ohladu na stereochémiu a že sa zahrnul len výber z reaktantov, ktoré majú žiadúcu recemickú alebo s tereochemickú konfiguráciu a výber z reakčných podmienok, ktoré poskytujú žiadúcu konfiguráciu produktu.
k C-3, C-4 reaktantov a narysovaných rozumie sa, že
Príprava 1
PhCH2CH2CH2CH2COOH + SOC12 —> PhCH2CH2CH2CH2COCl
Krok A: K miechanej suspenzii kyseliny 5-fenylvalérovej (50 g, 281 mmol) v toluéne (50 ml) pridaj SOC12 (40 ml, 548 mmol). Zahrievaj zmes na 90° C v olejovom kúpeli počas 3 hodín. Oddestiluj prebytok SOC12 ako azeotropickú zmes s toluénom, pri zníženom tlaku. Znova pridaj toluén (50 ml) a oddestiluj ako toluén, tak všetky zvyšky SOC12, pri zníženom tlaku. Pridaj CH2C12 (200 ml) k surovému chloridu kyseliny v reakčnej banke a vzniknutý roztok použi priamo v Kroku B.
ch2ci2
Krok B (600 ml) pridaj (4S)-4-feny1-2oxazolidinón (38,6 g, 236,8 mmol), trietylamín (TEA) (80 ml, 574 mmol) a 4-dimetylamínopyridín (DMAP) (2 g, 16,4 mmol).
Zmes miechaj a ochladzuj v íadovom kúpeli na - 5° C. Pomaly pridaj roztok z Kroku A pri udržiavaní teploty na - 5° C. Ked je roztok pridaný, ohrej zmes na izbovú teplotu a miechaj celú noc. Pridaj vodu (400 ml) a miechaj 30 minút, pokial sa nerozloží prebytok chloridu. Oddel vrstvu a extrahuj vodnú vrstvu CH2C12 organické vrstvy, premy ich vodnou 2 N nasledovanou solným roztokom (200 ml), nasýteným NaHCO^ (400 ml) a solným roztokom (200 ml). Skoncentruj organickú vrstvu pri zníženom tlaku a rozpusť výsledný zvyšok v CH2C12 na celkový objem 1000 ml. Tento roztok použi v Kroku C.
organickú ml). Spoj (600 ml), (200 h2so4
Krok C : Ochlad roztok produktu z Kroku B (238 ml, 56,4 mmol) v CH2CI2 na - 20° C až - 25° C. Pridaj pomaly . 1 molárny roztok TÍCI4 v CH2CI2 (56 ml, 56 mmol) pri udržiavaní teploty pod - 20° C. Ďalej miechaj pri tejto teplote 10 minút. Pomaly pridaj Hunigovu bázu (N,Ndiizopropyletylamín) (19,5 ml, 112 mmol); pozoruje sa charakteristická tmavočervená farba. Pomaly pridaj roztok Schiffovej bázy, odvodenej od anízaldehydu a p-anízidínu (26,86 g, 111,5 mmol) v CH2CI2 (200 ml) a miechaj počas 1 hodiny, pri udržiavaní teploty pod - 20° C. Ukonči reakciu pridaním roztoku ladovej kyseliny octovej (18 ml) v CH2CL2 (32 ml), pri udržiavaní teploty pod - 20° C. Pokračuj s miechaním počas 30 minút, potom nalej reakčnú zmes do vodnej 2 N H2SO4 (600 ml), pri 0° C. Miechaj počas 30 minút, potom pridaj etylacetát (EtOAc) (1 1) a miechaj, pokial sa organická vrstva dobre neoddeluje. Oddel organickú vrstvu, extrahuj vodnú vrstvu CH2CI2 (50 ml), spoj organické vrstvy, premy ich nasýteným roztokom NaHCO^, nasledovaným solným roztokom. Skoncentruj organickú vrstvu pri zníženom tlaku a kryštalizuj zvyšok z EtOAc a hexanu na získanie čistej βamino karbonylovej zlúčeniny vzorca J..
Príklad 1
K miechanej suspenzii β-amínoamidu vzorca 1 (15 g, 26,6 mmol), v site vysušenom toluéne (225 ml), pri asi 90° C pri N2 atmosférach, pridaj BSA (10 ml, 40,5 mmol) a zahrievaj reakčnú zmes počas asi jednej hodiny na 90° C. Pridaj tetra n-butylamónium fluorid trihydrát (420 mg, 1,33 mmol) a zahrievaj počas jednej hodiny na 90° C, na získanie 10,2 g zlúčeniny vzorca la (výťažok 96 %), 99 % de, 99,9 % ee.
Príklad 1A » K miechanej suspenzii (3-amínoamidu vzorca 1, ako je uvedené v Príklade 1 (20 g, 35,5 mmol), v site vysušenom toluéne (400 ml), pri asi 90° C pri N2 atmosférach, pridaj BSA (15 ml, 60,75 mmol) a zahrievaj počas 2 hodín na 90° C. Ochlad na 55 - 60° C, pridaj tetra n-butylamónium fluorid trihydrát (560 mg, 1,78 mmol) a zahrievaj .počas 2 hodín na 55 - 60° C, na získanie 13,62 g zlúčeniny vzorca la, ako je uvedené v Príklade 1 (výťažok 96 %), 99 % de, 99,9 % ee.
Príklad 1 B
K miechanej suspenzii β-amínoamidu vzorca 1, ako je uvedené v Príklade 1 (20 g, 35,5 mmol) v toluéne (200 ml), pri izbovej teplote, pridaj BSA (15 ml, 60,75 mmol), potom tetra n-butylamónium fluorid trihydrát (112 mg, 0,35 mmol). Sleduj postup reakcie pomocou HPLC; po 1,5 hodine získaš zlúčeninu la (14,2 g, výťažok 99,8 %), 99 % de, 99,9 % ee.
ŕ Príklad 1C
K miechanej suspenzii β-amínoamidu vzorca 1, ako je - uvedené v Príklade 1 (5,014 g, 8,9 mmol) v DMSO (35 ml), pri izbovej teplote, pridaj BSA (3,8 ml, 15,2 mmol), potom CsF (68 mg, 0,445 mmol). Sleduj postup reakcie pomocou HPLC; pridaj další BSA (2 ml) a miechaj 4 hodiny, na získanie zlúčeniny la (2,8 g, výťažok 79 %), 96 % de, 99,9 % ee.
Príklad 2
L_/
K miechanej suspenzii |3-amí noamidu vzorca 2 (5 g, 8,9 mmol) v suchom THF (75 ml), pridaj BSA (5,4 ml, 21,85 mmol), potom var pod spätným chladičom a N2 atmosfére počas 16 hodín. Pridaj bezvodý CsF (1,35 g, 8,9 mmol) a var pod spätným chladičom počas 6 hodín, na získanie 3,42 g zlúče-
niny vzorca Ib (výťažok 96 %), 99 % de.
Príklad 2A 1. BSA/THF
2 -> lb
0 0 x
Krok 1 : K miechanej suspenzii (R)-4-fenyl-2-
oxazolidinónu (174 mg , 1,06 mmo 1) v THF (4 ml) pri 0°
pridaj NaH (4,3 mg, 60 % emulzie v oleji, 0,106 mmol). Nechaj teplotu stúpnuť v priebehu 30 minút na izbovú teplotu, potom pridaj k zmesi tetra n-butylamónium bromid (34 mg,
0,106 mmol) a miechaj dalších 30 minút na získanie tetra nbutylamóniovej soli (R)_4_feny1-2-oxazolidinónu.
Krok 2 : K miechanej suspenzii (3-amínoamidu vzorca 2 (0,604 g, 1,06 mmol), v site sušenom THF (8 ml), počas refluxovania, pri N2 atmosfére, pridaj BSA (0,66 ml, 2,66 mmol). Zohrievaj pri refluxovaní počas 1 hodiny, pridaj roztok produktu Kroku 1 (0,106 mmol) v THF (4 ml). Pokračuj . v zohrievaní počas 1 hodiny, na získanie produktu Ib (0,37 g, výťažok 87 %), 97 % de, 99,9 % ee.
* Podobným spôsobom, počas refluxóvania alebo pri izbovej teplote, použi tetra n-butylamóniovú sol (S)-4-fenyl-2-oxazolidinónu a zlúčeninu JL z Prípravy 1, na prípravu zlúčeniny la.
J? - ?<

Claims (9)

  1. Patentové nároky
    1. Postup na prípravu azetidinónov, vyznačujúci sa t ý m, že zahŕňa reakciu β-amínoamidu, ktorý má substituovanú aminoskupinu, esteru β-aminokys e 1 iny, ktorá má substituovanú aminoskupinu alebo esteru kyseliny βaminotiolkarbónovej, ktorá má substituovanú aminoskupinu, so silylačným činidlom a cyklizačným činidlom.
  2. 2. Postup podlá nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa reakciu silylačného činidla a katalytického cyklizačného činidla, fluoridového iónu, s vhodne chránenou zlúčeninou, vybranou zo skupiny pozostávajúcej z :
    i/ β-amínoamidu, ktorý má substituovanú aminoskupinu, pričom karbamoylová časť je B-C(O)-, kde B je deprotónovaná chirálna zložka, vybraná zo skupiny, pozostávajúcej z
    R15 kde X je -0-, -S- alebo -N(C|-C^ alkyl)-; Y je =0 alebo =S; a R a R sú nezávisle vybrané zo skupiny, obsahujúcej C| -alkyl, fenyl, naftyl, substituovaný fenyl, substituovaný naftyl, nižší alkoxykarbony1 a benzyl, kde substituentami fenylu a naftylu sú 1 - 3 substituenty, vybrané zo skupiny, pozostávajúcej z nižšieho alkylu, fenylu a benzylu alebo kde R alebo R1J je, ako je definované hore a druhý je vodík; alebo B je (R^)(R^)N-, kde R^ a R^ sú nezávisle vybrané zo skupiny, pozostávajúcej z nižšieho alkylu, arylu a benzylu;
    ii/ esteru β-aminokyseliny, ktorá má substituovanú aminoskupinu, kde časť esteru karbónovej kyseliny je r14_O-C(O)-, kde R^ je nižší alkyl, aryl alebo benzyl;
    iii/ esteru kyseliny β-aminotiolkarbónovej, ktorá má substituovanú aminoskupinu, kde časť esteru tiolkarbónovej kyseliny je R^-O-C(O)-, kde R^ je nižší alkyl, aryl alebo benzyl.
  3. 3. Postup pre prípravu azetidinónov podlá nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa reakciu vhodne chráneného β-amínoamidu, ktorý má substituovanú aminoskupinu, pričom karbamoylová časť je B-C(O)-, kde B je deprotónovaná chirálna zložka, vybraná zo skupiny, pozostávajúcej z x—x—Z «3 kde X je -0-, -S- alebo —N(Cj -C& alkyl)-; Y je =0 alebo =S a r!2 a sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá obsahuje Ci -Cg alkyl, feny1 , nafty1, substituovaný fenyl, substituovaný naftyl, nižší alkoxykarbony1 a benzyl, kde substituentami fenylu a naftylu sú 1 - 3 substituenty, vybrané zo skupiny, pozostávajúcej z nižšieho alkylu, fenylu a benzylu alebo kde jeden z R alebo RiJ je, ako je definované hore a druhý je vodík;
    so silylačným činidlom a cyklizačným činidlom, ktorým je monovalentná sol bežného vzorca alebo kde X, Y, R12 sú, ako je definované hore alebo ako R12, tak Rl2 sú vodíky a Z je vybrané zo skupiny, pozostávajúcej z kvartérnych amóniových katiónov a alkalických kovov.
  4. 4. Postup podlá ktoréhokoívek z nárokov 1, 2 alebo 3, na prípravu azetidinónov, predstavovaných bežným vzorcom kde 0 R
    Q je vodík, nižší alkyl, feny1(CH2)q_2- alebo (Wsubst ituovaný)fenyl(CH2)q_3-;
    R je fenyl, W-substituovaný fenyl, naftyl, W-substituovaný naftyl, benzodioxolyl, heteroaryl, W-substituovaný heteroaryl, benzofúzovaný heteroaryl, Wsubst ituovaný benzofúzovaný heteroaryl, kde heteroaryl je vybraný zo skupiny, pozostávajúcej z pyrolylu, pyridinylu, pyrimidinylu, pyrazinylu, triazinylu, imidazolylu, tiazolylu, pyrazolylu, tienylu, oxazolylu a furanylu a pre dusík, ktorý obsahuje heteroaryly, ich N-oxidov;
    R1 a R·6 sú nezávisle vybrané z H alebo R;
    W je 1 až 3 substituentami nezávisle vybrané zo skupiny, pozostávajúce z nižšieho alkylu, hydroxy nižšieho alkylu, nižšieho alkoxylu, alkoxyalkylu, alkoxyalkoxylu, alkoxykarbonylalkoxylu, (nižšieho alkoxyimino)-nižšieho alkylu, nižšieho alkyléndioylu, nižšieho alkyl nižšieho q alkyléndioylu, allyloxylu, -CF3, -OCF3, benzylu, R -benzylu, q q benzyloxylu, R -benzyloxylu, fenoxylu, R -fenoxylu, dioxolanylu, Ν02» -NR4R8, NR4R^ (nižšieho alkylu)-, NR4R^ (nižšieho akoxylu)-, OH, halogéno, -NHC(O)OR6, -NHC(O)R6, (R7O2S)2N-, -S(O)2NH2, -S(O)q_2R4, terc-butyldimety1 s ilyloxymetylu-,
    -C(O)R8,
    -ch2-n
    O < 1 > R9 a -C-N
    RA a D sú nezávisle väzba; C3 -C& cykloalky1én; Cj -Cjq alkylén; C| -Cjq alkenylén; Cj -Cjq alkynylén; alkylénový, alkenylénový alebo alkynylénový reťazec, ako je definovaný, substituovaný jedným alebo viacerými substituentami, nezávisle vybranými zo skupiny, pozostávajúcej z fenylu, Wsubst ituovaného fenylu, heteroarylu, W-substituovaného heteroarylu, kde heteroaryl je, ako je definované hore; alkylénový, alkenylénový alebo alkynylénový reťazec, ako je definované, prerušený jednou alebo viacerými skupinami, nezávisle vybranými zo skupiny, pozostávajúcej z -0-, -S-,
    -S0-, -S02, -NRg, -C(0)-, Cg-Cg cykloalkylénu, fenylénu, Wsubstituovaného fenylénu, heteroarylénu, W-subst ituovaného heteroarylénu; alebo prerušený alkylénový, alkenylénový alebo alkynylénový reťazec, ako je definovaný, substituovaný jednou alebo viacerými skupinami, nezávisle vybranými zo skupiny, pozostávajúcej z fenylu, W-substituovaného fenylu, heteroarylu, W-subst ituovaného heteroarylu; alebo je R -D vybraný zo skupiny, pozostávajúcej z halogéno, OH, nižšieho alkoxy, -OC(O)R^, -NR4R^, -SH a -S (nižšieho alkylu);
    O
    R je 1 až 3 skupiny, nezávisle vybrané zo skupiny, pozostávajúcej z nižšieho alkylu, nižšieho alkoxylu, -COOH, N02, -NR4r5, -OH alebo halogéno;
    R4 a r5 sú nezávisle vybrané z H a nižšieho alkylu;
    R je nižší alkyl, fenyl, R -fenyl, benzyl alebo R benzyl;
    R je OH, nižší alkyl, fenyl, benzyl, R -fenyl alebo
    O
    R -benzyl;
    / \
    R8 je H, OH, alkoxy, fenoxy, benzyloxy, -N R9, \_/
    -NR4r5, nižší alkyl, fenyl alebo R8-fenyl;
    R9 je -0-, CH2-, -NH- alebo -N(nižší alkyl)-;
    • alebo Q a R -D spolu tvoria skupinu • R-(CH2)q \
    R18-(R16)v
    I I (R17)ukde R^8 je
    II .11 I
    -CH-, -C(nižší alkyl)-, -CF-, -C(OH)-, -C(C6H5)-,
    I I I
    -C(C6H4-R15)-, -N-, alebo -+N0·;
    I r!6 a Rl7 sú nezávisle vybrané zo skupiny, pozostávajúcej z -CH2-, -CH(nižší alkyl)-, -C(di-nižší alkyl)-, -CH=CH- a -C(nižší alkyl)=CH-; alebo R spolu so susedia• cim Rl8 alebo R^8 spolu so susediacim R^7, tvoria skupinu -CH=CH- alebo -CH=C(nižší alkyl)-;
    u a v sú nezávisle 0, 1,2 alebo 3, za predpokladu, že nie sú obidve nula; za predpokladu, ked R^8 je -CH=CHalebo -C(nižší alkyl)=CH- v je 1; za predpokladu, ked R^7 je -CH=CH- alebo -C(nižší alkyl)=CH- u je 1; za predpokladu, že v je 2 alebo 3, R^8 sú rovnaké alebo rôzne; za predpokladu,
    1 7 že u je 2 alebo 3, R sú rovnaké alebo rôzne; a q je 0, 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6;
    vyznačujúci sa tým, že zahŕňa reakciu zlúčeniny bežného vzorca II
    1 9 kde A, D, Q, R, R a R21 sú, ako je definované hore a G je B, (r14)_o~ alebo (R^)-S-, kde B je deprotónovaná chirálna zložka, vybraná zo skupiny, pozostávajúcej z kde X je -0-, -S- alebo -N(C|-Cg alkyl)-; Y je =0 alebo =S; 19 1 9 a R1,6 a R sú nezávisle vybrané zo skupiny, obsahujúcej C|Cg alkyl, fenyl, naftyl, substituovaný fenyl, substituovaný naftyl, nižší alkoxykarbony1 a benzyl, kde subst ituentami fenylu a naftylu sú 1 - 3 substituenty, vybrané zo skupiny, pozostávajúcej z nižšieho alkylu, fenylu a benzylu alebo kde jeden z R alebo R1J je, ako je definované hore a druhý je vodík; alebo B je (R^) (R^)N-; a r!4 a sú nezávisle vybrané zo skupiny, pozostáva júcej z nižšieho alkylu, arylu a benzylu;
    so silylačným činidlom a cyklizačným katalytickým činidlom, fluoridovým iónom alebo ked B je chirálna zložka so silylačným činidlom a solou uvedenej chirálnej zložky za predpokladu, že tam, kde substituenty A, D, Q, R, R a Rz obsahujú substituenty, vybrané zo skupiny -NI^, -SH a -OH, sú uvedené substituenty vhodne chránené pred reakciou so silylačným činidlom.
  5. 5. Postup podlá nároku 4, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa reakciu zlúčeniny bežného vzorca
    R2
    1 9 kde substituenty A, D, Q, R, R1, R a G sú, ako je definované v nároku 4, so silylačným činidlom a cyklizačným katalytickým činidlom, fluoridovým iónom.
  6. 6. Postup podlá nároku 4,vyznačujúci sa tým, že zahŕňa reakciu zlúčeniny bežného vzorca
    NH-R
    G’
    AR1 kde substituenty A, D, Q, R, R^ a R^ sú, ako je definované v nároku 4 a G’ je B’, kde B’ je deprotónovaná chirálna zložka, vybraná zo skupiny, pozostávajúcej z kde X je -0-, -S- alebo -N(Cj-C6 alkyl)-; Y je =0 alebo =S; a R^ a R^ sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá obsahuje Cj-Cg alkyl, fenyl, naftyl, substituovaný fenyl, substituovaný naftyl, subst ituentami fenylu nižší alkoxykarbony1 a benzyl, kde a naftylu sú 1 - 3 substituenty, vybrané zo skupiny, pozostávajúcej z nižšieho alkylu, fenylu 1 9 i 'λ a benzylu alebo kde jeden z R alebo R1J je, ako je definované hore a druhý je vodík;
    so silylačným činidlom a cyklizačným činidlom, ktorým je monovalentná sol bežného vzorca ak r!\ tak aj R^ sú vodíky pozostávajúcej z kvartérnych lických kovov.
    ako je definované hore alebo a Z je vybraný zo skupiny, amóniových katiónov a alka7. Postup podlá ktoréhokolvek z nárokov 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6, vyznačujúci sa tým, že silylačné činidlo je silyl-enol éter.
    8. Postup podlá ktoréhokoIvek z nárokov 1, 2, 3, 4, 5, 6 alebo 7, vyznačujúci sa tým, že silylačné činidlo je bistrimetylsilylacetamid, N-mety1-O-trimety1 s ilylacetamid alebo izopropenyloxy trimetylsilán.
    9. Postup podlá ktoréhokoívek z nárokov 1, 2, 3, 4, 5, 6,
  7. 7, alebo
  8. 8, vyznačujúc i sa tým, že * katalyzátor, fluoridový ión, je vybraný zo skupiny, pozostávajúcej z kvartérnej alkylamóniovej fluoridovej soli * alebo jej hydrátu, kvartérnej ary1-alky1amóniovej fluoridovej soli alebo jej hydrátu, kvartérnej arylalkylalkylamóniovej fluoridovej soli alebo jej hydrátu alebo ich zmesí a fluoridovej soli alkalického kovu alebo jej hydrátu.
    10. Postup podlá ktoréhoko1vek z nárokov 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9, vyznačujúci sa tým, že katalyzátor, fluoridový ión, je tetra n-butylamónium fluorid, fluorid cézny, fluorid draselný alebo ich hydrát.
    11. Postup podlá ktoréhokolvek z nárokov 1, 2 alebo 3, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa reakciu β-amínoamidu, ktorý má substituovanú aminoskupinu, esteru β-aminokyseliny, ktorá má substituovanú aminoskupinu alebo esteru kyseliny β-aminotiolkarbónovej, ktorá má substituovanú aminoskupinu, so silylačným činidlom.
    > 12. Postup podlá ktoréhokolvek z nárokov 1, 2, 4, 5, 7, 8,
  9. 9, 10 alebo 11, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa * reakciu β-amínoamidu, ktorý má substituovanú aminoskupinu, vzorca kde ako X, tak Y sú kyslíky, R^2 je vodík, R^2 je fenyl, benzyl alebo izopropyl, s bistrimetylsilylacetamidom a s tetra n-butylamóniom fluoridom, fluoridom céznym alebo ich hydrátom.
    13. Postup podlá nároku 12 na prípravu zlúčeniny, vzorca * í ΓΥ ,OMe «t M ° o 0Me vyznačujúci sa tým, že zahŕňa reakciu β-
    amínoamidu, ktorý má substituovanú aminoskupinu, vzorca s bi strimetyls ilylacetamidom a s tetra n-butylamónium fluoridom, fluoridom céznym alebo ich hydrátom.
    i 14. Postup podlá nárokov 3 alebo 6, vyznačujúci ύ sa t ý m, že zahŕňa reakciu β-amínoamidu, ktorý má substic tuovanú aminoskupinu, vzorca
    NM* R s bi strimety 1 s ily1acetamidom a s tetra n-butylamóniovou solou (S)-4-fenyl-2-oxazolidinónu.
    15. Postup podlá nároku 14 na prípravu zlúčeniny, vzorca vyznačujúci sa tým, že zahŕňa reakciu β-amínoamidu, ktorý má substituovanú aminoskupinu, vzorca s bi strimety1 s ily1acetamidom a s tetra n-butylamóniovou solou (S)—4—fenyl-2-oxazo1idinónu.
SK37-96A 1993-07-09 1994-07-01 Process for the synthesis of azetidinones SK3796A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8935793A 1993-07-09 1993-07-09
PCT/US1994/007291 WO1995001961A1 (en) 1993-07-09 1994-07-01 Process for the synthesis of azetidinones

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK3796A3 true SK3796A3 (en) 1997-02-05

Family

ID=22217215

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK37-96A SK3796A3 (en) 1993-07-09 1994-07-01 Process for the synthesis of azetidinones

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5728827A (sk)
EP (1) EP0707567B1 (sk)
JP (1) JP2840452B2 (sk)
KR (1) KR0176001B1 (sk)
CN (1) CN1071745C (sk)
AT (1) ATE205475T1 (sk)
AU (1) AU681419B2 (sk)
CA (1) CA2166784C (sk)
CZ (1) CZ7696A3 (sk)
DE (1) DE69428280T2 (sk)
DK (1) DK0707567T3 (sk)
ES (1) ES2160125T3 (sk)
FI (1) FI960095A0 (sk)
HU (1) HUT73237A (sk)
MX (1) MX9405152A (sk)
NO (1) NO306294B1 (sk)
NZ (1) NZ268798A (sk)
PL (1) PL312502A1 (sk)
PT (1) PT707567E (sk)
SK (1) SK3796A3 (sk)
WO (1) WO1995001961A1 (sk)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5631365A (en) 1993-09-21 1997-05-20 Schering Corporation Hydroxy-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
AR025144A1 (es) * 1998-12-07 2002-11-13 Schering Corp Proceso para preparar azetidinonas, proceso para preparar compuestos intermediarios asi como dichos compuestos intermediarios
US6207822B1 (en) 1998-12-07 2001-03-27 Schering Corporation Process for the synthesis of azetidinones
AU4343500A (en) * 1999-04-16 2000-11-02 Schering Corporation Use of azetidinone compounds
US20060287254A1 (en) * 2001-01-26 2006-12-21 Schering Corporation Use of substituted azetidinone compounds for the treatment of sitosterolemia
PT1413331E (pt) * 2001-01-26 2007-12-18 Schering Corp Combinações do activador do receptor activado por proliferador do peroxisoma (ppar) fenofibrato e inibidor da absorção de esterol para indicações vasculares.
CN1275949C (zh) * 2001-03-28 2006-09-20 先灵公司 2－吖丁啶酮中间体化合物的对映体选择性合成
ATE345793T1 (de) * 2001-09-21 2006-12-15 Schering Corp Behandlung von xanthom mittels azetidinon- derivate als hemmer der sterol absorption
US7053080B2 (en) * 2001-09-21 2006-05-30 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of obesity using sterol absorption inhibitors
US20030204096A1 (en) * 2002-03-25 2003-10-30 Schering Corporation Enantioselective synthesis of azetidinone intermediate compounds
GB0215579D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7135556B2 (en) * 2002-07-19 2006-11-14 Schering Corporation NPC1L1 (NPC3) and methods of use thereof
WO2004081002A1 (en) 2003-03-07 2004-09-23 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, formulations and uses thereof for the treatment of hypercholesterolemia
US7459442B2 (en) * 2003-03-07 2008-12-02 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof
US7208486B2 (en) * 2003-03-07 2007-04-24 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof
CA2550215A1 (en) 2003-12-23 2005-07-07 Astrazeneca Ab Diphenylazetidinone derivates possessing cholesterol absorption inhibitory activity
JP2007516287A (ja) * 2003-12-23 2007-06-21 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 抗高コレステロール血症化合物
EP1723414A4 (en) * 2004-01-16 2008-03-26 Merck & Co Inc NPC1L1 (NPC3) AND METHOD FOR IDENTIFYING ITS LIGANDS
DE102004025071B4 (de) * 2004-05-21 2006-12-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Verfahren zur Herstellung von Diphenylazetidinon-Derivaten
NZ551413A (en) 2004-05-21 2009-07-31 Sanofi Aventis Deutschland Method for producing 1,4-diphenyl azetidinone derivatives
MX2007007473A (es) * 2004-12-20 2007-09-04 Schering Corp Procedimiento para la sintesis de azetidinonas.
MX2008000115A (es) * 2005-06-20 2008-03-18 Schering Corp Derivados de piperidina utiles como antagonistas de histamina h3.
SA06270191B1 (ar) 2005-06-22 2010-03-29 استرازينيكا ايه بي مشتقات من 2- أزيتيدينون جديدة باعتبارها مثبطات لامتصاص الكوليسترول لعلاج حالات فرط نسبة الدهون في الدم
WO2007100807A2 (en) 2006-02-24 2007-09-07 Schering Corporation Npc1l1 orthologues
TW200811098A (en) 2006-04-27 2008-03-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2008030382A1 (en) * 2006-09-05 2008-03-13 Schering Corporation Pharmaceutical combinations for lipid management and in the treatment of atherosclerosis and hepatic steatosis
WO2008032338A2 (en) * 2006-09-11 2008-03-20 Manne Satyanarayana Reddy Improved process for the preparation of ezetimibe and its intermediates
CN101679236B (zh) 2007-01-24 2013-03-06 克尔克公司 依泽替米贝的制备方法和其的衍生物
WO2010113175A2 (en) 2009-04-01 2010-10-07 Matrix Laboratories Ltd Enzymatic process for the preparation of (s)-5-(4-fluoro-phenyl)-5-hydroxy- 1morpholin-4-yl-pentan-1-one, an intermediate of ezetimibe and further conversion to ezetimibe
CN104803858B (zh) * 2014-01-23 2019-03-01 东莞东阳光科研发有限公司 一种制备四丁基氟化铵三水合物的方法
IL295281A (en) 2020-02-07 2022-10-01 Gasherbrum Bio Inc Heterocyclic glp-1 agonists

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0333268A1 (en) * 1988-03-18 1989-09-20 Merck & Co. Inc. Process for synthesis of a chiral 3-beta hydrogen (3R) 4-aroyloxy azetidinone
US4876365A (en) * 1988-12-05 1989-10-24 Schering Corporation Intermediate compounds for preparing penems and carbapenems
US4983597A (en) * 1989-08-31 1991-01-08 Merck & Co., Inc. Beta-lactams as anticholesterolemic agents
US5085473A (en) * 1990-10-09 1992-02-04 Yuhe Yang Air actuated car curtain device
HUT67341A (en) * 1991-07-23 1995-03-28 Schering Corp Substituted beta-lactam compounds useful as hypocholesterolemic agents, pharmaceutical compositions containing the same and process for the production thereof

Also Published As

Publication number Publication date
EP0707567A1 (en) 1996-04-24
EP0707567B1 (en) 2001-09-12
CA2166784C (en) 2001-12-11
JP2840452B2 (ja) 1998-12-24
HU9503748D0 (en) 1996-02-28
ES2160125T3 (es) 2001-11-01
NO306294B1 (no) 1999-10-18
CN1126989A (zh) 1996-07-17
PT707567E (pt) 2002-01-30
NZ268798A (en) 1997-01-29
CA2166784A1 (en) 1995-01-19
FI960095A (fi) 1996-01-09
MX9405152A (es) 1995-01-31
NO960083L (no) 1996-03-04
AU681419B2 (en) 1997-08-28
CZ7696A3 (en) 1996-04-17
AU7214694A (en) 1995-02-06
CN1071745C (zh) 2001-09-26
FI960095A0 (fi) 1996-01-09
HUT73237A (en) 1996-07-29
KR960703853A (ko) 1996-08-31
ATE205475T1 (de) 2001-09-15
DE69428280T2 (de) 2002-06-13
KR0176001B1 (ko) 1999-03-20
NO960083D0 (no) 1996-01-08
DK0707567T3 (da) 2001-11-26
PL312502A1 (en) 1996-04-29
JPH08507085A (ja) 1996-07-30
US5728827A (en) 1998-03-17
DE69428280D1 (de) 2001-10-18
WO1995001961A1 (en) 1995-01-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK3796A3 (en) Process for the synthesis of azetidinones
US6093812A (en) Process for the stereospecific synthesis of azetidinones
JP3145993B2 (ja) 抗腫瘍化合物及びその調製方法
US5561227A (en) Process for the stereospecific synthesis of azetidinones
JPH03176468A (ja) イソインドロン誘導体
KR950013767B1 (ko) 키랄성 아제티디논 화합물 및 이의 제조방법
EP0336369A1 (en) 3-Acylamino-1-[[[(substituted sulfonyl)amino]carbonyl]amino]2-azetidinones
IE55839B1 (en) Azetidine compounds
US5804577A (en) Cephalosporin derivatives
US4559333A (en) Hydrazone substituted penems
EP0001715A2 (en) Azetidinone antibiotics and their pharmaceutical formulations and use
WO1996016067A1 (en) Silylation process
FI83959B (fi) Foerfarande foer framstaellning av antibiotiskt aktiva 1-karba-(1-detia) cefalosporinderivat.
KR880001989B1 (ko) 펜엠 화합물의 제조방법
JPS61176563A (ja) ４，４‐ジアルキル‐２‐アゼチジノン類の製造法
US4587241A (en) Heterocyclic substituted penems
JP2696807B2 (ja) カルバペネム誘導体の製法
JPS59134796A (ja) ６−アミノペニシラン酸のテトラアルキルアンモニウム塩を用いる６−アミノペニシラン酸エステルの製造法
JP3315007B2 (ja) ピリジルオキシブチニルアミン誘導体
US5554773A (en) N-trityl protected aspartic acid derivatives for the preparation of phosphonate NMDA antagonists
JPH0273057A (ja) カルバペネム系抗生物質合成用中間体の製造法
US20060281918A1 (en) Resolution of enantiomeric mixtures of beta-lactams
GB2276166A (en) Benzimidazoles as angiotensin II antagonists
JPH0572396B2 (sk)
JP2001514169A (ja) β−メチルカルバペネム中間体の製造