PT707567E

PT707567E - Processo de sintese de azetidinonas

Info

Publication number: PT707567E
Application number: PT94921407T
Authority: PT
Inventors: Timothy L Mcallister; Chou-Hong Tann; Tiruvettipuram K Thiruvengadam
Original assignee: Schering Corp
Priority date: 1993-07-09
Filing date: 1994-07-01
Publication date: 2002-01-30
Also published as: ES2160125T3; CA2166784C; CZ7696A3; DE69428280T2; MX9405152A; NO960083L; JPH08507085A; AU7214694A; CN1126989A; HU9503748D0; CN1071745C; ATE205475T1; SK3796A3; EP0707567B1; NZ268798A; WO1995001961A1; PL312502A1; KR960703853A; HUT73237A; CA2166784A1

Description

DESCRIÇÃO "PROCESSO DE SÍNTESE DE AZETIDINONAS"

Antecedentes do Invento

Este invento diz respeito a um processo de produção de azetidino-nas, úteis como agentes hipocolesterolémicos e como intermediários na síntese de penems. A WO 93/02048 descreve processos estereoselectivos de produção de azetidinonas. Um dos processos de preparação de azetidinonas, em que os substituintes nas posições C-3 e C-4 têm uma estereoquímica relativa trans, compreende a ciclização de uma hidroxamida, preparada de um ácido carboxíli-co, com um aldeído e uma amina, num processo que utiliza uma oxazolidinona como um auxiliar quiral. O processo descrito compreende os seguintes passos: (a) reacção de um ácido carboxílico com um agente de cloração; (b) desprotonação da oxazolidinona quiral, de preferência a R-(+)-4-benziloxazolidinona, com uma base forte ou uma base de amina terciária e tratando o anião resultante com um produto do passo (a); (c) enólise do produto do passo (b) com qualquer dos; (i) um triflato de dialquilboro e uma amina terciária; ou (ii) TÍCI4 e tetrametiletilenodiamina (TMEDA) ou uma mistura de TMEDA e trietilamina, em seguida, condensação com um aldeído;

-2- (d) hidrólise do produto do passo (c) com uma base e peróxido de hidrogénio; (e) condensação do produto do passo (d) com uma amina, pelo tratamento com um agente acoplador desidratante, adicionando opcionalmente um agente activador; e (f) ciclização do produto do passo (e), fazendo reagir o produto do passo (e) com; (i) um dialquilazodicarboxilato e uma trialquilfosfma; ou (ii) um cloreto de di- ou tri-clorobenzoilo, uma solução aquosa de uma base e um catalisador de transferência de fase, em seguida tratamento do di- ou tri-clorobenzoato resultante com uma solução aquosa de uma base e um catalisador de transferência de fase; ou (iii) um dialquilclorofosfato, uma solução aquosa de uma base e um catalisador de transferência de fase; ou (iv) um cloreto de di- ou tri-clorobenzoilo e um hidreto metálico;

Num outro processo da WO 93/02048, uma azetidinona contendo uma estereoquímica relativa trans, como foi descrito acima, é preparada por ciclização de um derivado de um derivado da β-aminoamida, a qual é preparada de um ácido carboxílico e uma imina num processo utilizando uma oxazolidinona, de preferência uma S-fenil-oxazolidinona e um auxiliar quiral. Este processo compreende os passos: (a) reacção de um ácido carboxílico com um agente de cloração; (b) desprotonação de uma oxazolidinona quiral, de preferência uma S-fenil-oxazolidinona, com uma base forte ou uma base de uma amina terciária e tratando o anião resultante com um produto do passo (a); -3-

Aa —" (c) enólise do produto do passo (b) com T1CI4 c tctramc-tiletiletilenodiamina (TMEDA), em seguida condensação com uma imina; e (d) ciclização do produto do passo (c), tratando-o com uma base forte não nucleofilica, de preferência uma bistrimetil-sililameto de metal alcalino.

Sumário do Invento

Este invento providencia um processo simples e de alto rendimento de produção de azetidinonas, em condições neutras. Azetidinonas são úteis como agentes hipocolesterolémicos, como descrito na Patente WO 93/02048 e a Aplicação Internacional N° PCT/US94/00421 e são também úteis como intermediários na síntese de penems, um conhecido grupo de antibacterianos. Este processo é aplicável na preparação de azetidinonas que são opcionalmente mono-, di- ou insubstituídas em qualquer das posições C-3 e C-4 e substituídas no azoto do anel. A estereoquímica das azetidinonas di-substituidas em C-3 e C-4 preparadas por este processo é dependente do material de partida: compostos racémicos, estereoespecíficos ou enantioméricos podem ser obtidos quando os materiais de partida correspondentes são utilizados. Em particular, este processo é útil para a preparação estereoespecífica de azetidinonas substituídas nas posições C-3 e C-4 e opcionalmente substituídas no azoto do anel.

Deste modo, este invento diz respeito a um processo para a preparação de uma azetidinona, compreendendo a reacção de um agente sililante e um ião fluoreto, agente catalisador de ciclização, com um composto adequadamente protegido, seleccionado de um grupo consistindo dc í -4- i) uma P*(amino substituído)-amida, cm que a posição do grupo carbamoilo é B-C(O)-, em que B é um grupo quiral desprotonado, seleccionado de um grupo consistindo de B«

em que X é -O-, -S- ou -N(alquilo de Q-Cõ)-; Y é =0 ou =S; e R12 e R13 são seleccionados independentemente de um grupo consistindo de alquilo de CpCô, fenilo, naftilo, fenilo substituído, naftilo substituído, alcoxi (de Ci-C^-carbonilo e benzilo, em que os substituintes do fenilo e naftilo são substituintes 1-3, seleccionados de um grupo consistindo em alquilo de Ci-C6, fenilo, e benzilo, ou quando um dos grupos R12 ou R13 é definido como acima e o outro é hidrogénio.

Altemativamente, quando B é um agente quiral auxiliar, como definido acima, a ciclização pode ser efectuada pela adição de um sal monovalente do agente quiral auxiliar, i.e., um composto da fórmula R«

em que X, Y, R12 e R13 são como foi definido acima e Z é seleccionado de um grupo consistindo de catiões de amónio quaternário, tais como arilalquilalquilamónio, arilalquilamónio e tetralquilamónio, ou misturas destes e metais alcalinos. Exemplos de grupos arilalquilalquilamónio são o benziltrietil-amónio e benziltrimetil-amónio; -5- r<v e-κ rn

Exemplos de grupos arilalquilamónio são o feniltrietilamónio e o feniltrimetilamónio; grupos típicos de tetraalquilamónio contém grupos alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, i.e., tetra-n-butilamónio; e os metais alcalinos típicos são o sódio, potássio, césio e lítio. O processo que utiliza um material de partida em que uma β-(amino substituído)-amida compreende o agente auxiliar desprotonado, como foi definido acima em i), pode altemativamente ser utilizado com um auxiliar não quiral, i.e, um auxiliar como definido acima, em que cada um dos grupos R12 e R13 são hidrogénio. O processo empregando um auxiliar não quiral nos materiais de partida pode empregar para ciclização, quer um catalisador de ião fluoreto ou um sal de um agente auxiliar quiral ou não quiral. Também, um sal de um agente auxiliar não quiral pode ser utilizado como um agente ciclizador num processo utilizando um material de partida contendo um auxiliar quiral.

Um modelo de realização particularmente preferido deste invento diz respeito a um processo para a preparação de uma azetidinona, especialmente uma azetidinona estereoespecífica, como descrito na WO 93/02048 e PCT/US94/00421, representadas pela fórmula estrutural I n\ o R1 γ s~ 1 em que Q é hidrogénio, alquilo de Ci-C6, fenil-(CH2)o_3' ou fenil(W-substituido)-(CH2)o-3; R é fenilo, fenilo W-substituído, naftilo, naftilo W-substituído, -6-

t-i benzodioxilo, heteroarilo, heteroarilo W-substituído, heteroarilo benzofundido, heteroarilo benzofundido W-substituído, em que o heteroarilo é seleccionado de um grupo consistindo de pirrolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, imidazolilo, tiazolilo, pirazolilo, tienilo, oxazolilo e furanilo e para heteroarilos contendo azoto, ou os seus N-óxidos; R1' e R2 são seleccionados independentemente de H ou R; W é 1 a 3 ^ **' dos substituintes seleccionados independentemente do grupo consistindo em alquilo de Ci-C6, hidroxialquilo de Ci-C6, alcoxilo de CpCe, alcoxialquilo, alcoxialcoxilo, alcoxicarboniloalcoxilo, (alcoxi-imino de Ci-C6)-alquilo de Cr C6, alquileno(de Ci-C6)dicarboxilo, alquileno(de Ci-C6)dicarboxilo de alquilo de Ci-Cõ, aliloxilo, -CF3, -OCF3, benzilo, R -benzilo, benziloxilo, R -benziloxilo, fenoxilo, R3-fenoxilo, dioxalanilo, N02, -NR4R5, -NR4R5-(alquilo de Ci-Q)-, -NR4R5-(alcoxilo de C,-C6)-, OH, halogéneo, -NHC(0)0R6, -NHC(0)R6, R702SNH-, (R702S)2N-, -S(0)2NH2, -S(0)o-2R4, terc-butildimetilsiloxilmetilo,

A e D são ligações independes; cicloalquileno de C3-C<j, alquileno de C1-C10, alquenileno contendo até 10 átomos de carbono; alquinileno contendo até 10 átomos de carbono; uma cadeia de alquileno, alquenileno ou alquinileno, como já definido, substituída por um ou mais substituintes seleccionados de um grupo consistindo de fenilo, fenilo W-substituído, heteroarilo, heteroarilo W-substituído, em que o heteroarilo é definido como acima; uma cadeia de alquileno, alquenileno ou alquinileno, como já definido, interrompida por um ou mais grupos seleccionados independentemente do grupo consistindo de -O-, -S-, -SO-, -S02-, -NR8, -C(O)-, cicloalquileno de C3-C6, fenileno, fenileno W-substituído, heteroarileno, heteroarileno W-substituído; ou uma cadeia interrupta de alquileno, alquenileno ou alquinileno, como já definido, substituída por um ou -Ί Α Λ . ι / mais grupos seleccionados independenlemente do grupo consistindo de fenilo, fenilo W-substituído, heteroarilo, heteroarilo W-substituído; ou R2-D é seleccionado do grupo consistindo de halogéneo, OH, alcoxilo inferior, -0C(0)R6, -NR4R5, -SH e -S(alquilo inferior); R3 é um de 1 a 3 grupos seleccionado independentemente de um grupo consistindo de alquilo de Ci-C6, alcoxilo de CrC6, -COOH, -N02, -NR4R5, OH ou halogéneo; R4 e R5 são seleccionados independentemente de hidrogénio e alquilo de CrC6; R6 é alquilo de Ci-C6, fenilo, R3-fenilo, benzilo ou R3-benzilo; R7 é OH, alquilo de Cj-Cé, fenilo, benzilo, R3-fenilo ou R3-benzilo; R8 é H, OH, alcoxilo, fenoxilo, benziloxilo, pp, -NR4R5, alquilo de Q-Cé, fenilo, ou R3-fenilo; R9 é -O-, -CH2-, -NH- ou -N(alquilo de Ci-C6); ou Q e R2D-juntamente com o grupo R-(CH2)q R18-(R,6)v

(R1V em que R e «CH-, -C(Ci-C6 alquilo )*» -ÍF·* *Ò(OH)·, *6(06^)*, 5)·, -8-

C—J 16 17 * ·

R c R são sclcccionados indcpcndcntcmcntc dc um grupo consistindo em -CH2-, -CH(alquilo de Ci-C6)-, -C(dialquilo de CrC6)-, -CH=CH- e C(alquilo de Ci-C6)=CH-; ou R18 juntamente com um adjacente R16, ou R18 juntamente com um adjacente R17, formam um -CH=CH- e CH= C(alquilo de Cr C6)S u e v são independentemente 0, 1, 2 ou 3, desde que ambos não sejam zero; desde que, quando R16 seja -CH=CH- ou C(alquilo de CpC^CH-, v seja 1; desde que, quando R17 seja -CH=CH- ou C(alquilo de CrC6)=CH-, u seja 1; desde que, quando v seja 2 ou 3, os R16s possam ser o mesmo ou diferentes; desde que, quando u seja 2 ou 3, os R17s possam ser o mesmo ou diferentes; e q seja 0,1,2, 3,4, 5 ou 6;

compreendendo fazer reagir o composto da fórmula II

O NH-R G

D

I R2 I! em que A, D, Q, R, R1 e R2 são como definidos acima e G é B, em que B é um agente auxiliar, quiral e desprotonado, seleccionados de um grupo consistindo em

>Y J x—χ"*~τ 'V N- R« "Y"-, 1 em que X é -O-, -S-, ou -N(alquilo de Ci-Q)-; Y é =0, =S; e R12 e R13 são seleccionados independentemente de um grupo consistindo em alquilo de Ci-C6, -9-

Γ' fenilo, naftilo, fenilo substituído, naftilo substituído, alcoxicarbonilo de CpCô c benzilo, em que os substituintes do fenilo e naftilo são substituintes 1-3, seleccionados de um grupo consistindo em alquilo de Q-Cé, fenilo, e benzilo, ou quando um dos grupos R12 ou R13 é definido como acima e o outro é hidrogénio; com um agente sililante e um ião fluoreto como agente catalisador de ciclização ou, quando B é um'agente auxiliar quiral desprotonado, como definidoracima, com um agente sililante e um sal do referido agente auxiliar quiral, desde que quando os substituintes A, D, Q, R, Rl e R2 incluam substituintes seleccionados de um grupo consistindo de -NH2, -SH, e -OH, os referidos substituintes sejam protegidos adequadamente antes da reacção com o agente sililante.

Um modelo de realização particularmente preferido do presente invento diz respeito à preparação de compostos da fórmula I em que Q é hidrogénio e os substituintes R -D e R -A- têm uma estereoquímica relativa trans, em que o referido processo compreende a reacção de um composto da fórmula lia

lia em que A, D, Q, R, R1, R2 e G são definidas como acima com um agente sililante e um ião fluoreto como agente catalisador de ciclização.

Descrição Detalhada

Como utilizado aqui, os termos P-(amino substituída)-amida, β- n -10- (amino substituído)-éster, e éster do ácido p-(amino substituído)-tiolcarbónico, referem-se a β-amino-amidas, β-amino-ésters e ésteres dos ácidos β-amino-tiolcarbónicos, ou seja, compostos em que o azoto é ligado ao carbono β, a uma molécula de hidrogénio e a um substituinte diferente de hidrogénio. "Arilo" significa fenilo, fenilo W-substituído, naftilo ou naftilo W-substituído. -· -» '

Como é utilizado aqui, o termo "alquilo inferior" significa uma cadeia linear ou ramificada de 1 a 6 átomos de carbono e "alcoxilo inferior" refere-se também a grupos alcoxilo possuindo 1 a 6 átomos de carbono. "Alquenilo" significa uma cadeia linear ou ramificada contendo uma ou mais ligações duplas, conjugadas ou não conjugadas e alcadienilo refere-se a cadeias contendo duas ligações duplas; da mesma maneira, "alquinilo" significa uma cadeia linear ou ramificada contendo uma ou mais ligações triplas.

Quando uma cadeia de alquilo, alquenilo ou alquinilo se liga a duas outros substituintes variáveis e é, portanto, bivalente, são utilizados os termos alquileno, alquenileno e alquinileno. "Cicloalquilo" significa um anel de carbono saturado, de 3 a 6 átomos, enquanto que "cicloalquileno" se refere ao correspondente anel bivalente, em que os pontos de ligação a outros grupos incluem todos os isómeros estruturais. "Halogéneo" refere-se a radicais de fluoro, cloro, bromo ou iodo. 'Heteroarilo" inclui todos os isómeros estruturais de um dado grupo heteroarilo, como definido acima, por exemplo 2-piridilo,3-piridilo e 4-piridilo. Heteroarilos benzofundidos referem-se a radicais formados pela ligação de um radical benzeno a carbonos adjacentes, num anel heteroarilo; exemplos são o indolilo, quinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, benzotriazolilo, indazolilo, benzoxazolilo, benzotienilo e benzofuranilo. "Fenileno". .significa um grupo fenilo bivalente, ligado numa orientação orto, meta ou para e heteroarileno significa, da mesma maneira, um grupo heteroarilo bivalente, que inclui todos os isómeros estruturais. "(Alcoximino inferior)alquilo inferior" refere-se ao grupo (alcoxilo inferior)-N=CH-(alquilo inferior). "Alquilenodiol inferior" significa radicais da fórmula -0C(0)(CH2) i ^C(0)0H, enquanto que "alquilo(inferior) alquileno-dioílo) significa radicais da fórmula -OC(0)(CH2)MC(0)0-(alquilo inferior). R3-benzilo e R3-benziloxilo referem-se a radicais benzilo è benziloxilo, que são substituídos no anel fenílico.

As cadeias de carbono, como definido em A e D, quando substituídas por grupos fenilo opcionalmente substituído ou heteroarilo, podem incluir uma substituição independente em diferentes átomos de carbono, di-substituição em um átomo de carbono, ou ambos. Qualquer especialistas na arte reconhecerá que o número de ligações duplas e triplas, a substituição de átomos de carbono na cadeia e a presença de substituintes nos átomos de carbono da cadeia são todos dependentes do comprimento da cadeia: cadeias de carbono mais curtas não conseguem conter tantas ligações duplas ou triplas, ou grupos substituintes de carbono ou outros átomos, como acontece em cadeias mais longas. Em geral, cadeias de carbono insaturadas, contém 1 a 4 ligações duplas ou triplas, conjugadas ou não conjugadas. Quando os átomos de carbono são

Af- b-κ^ -12-

substituídos, 1 a 4 grupos substituintcs podem estar presentes. Da maneira semelhante, quando átomos de carbono da cadeia são substituídos, 1 a 4 grupos substituintes podem estar presentes. O metileno, etileno, propileno, butileno e decileno são exemplos de cadeias de alquileno em A e D. O etenileno e acetileno são exemplos de grupos insaturados A e D. -CH2CH20-, -och2ch2-, -ch2o-, -CH2CH2CH20-,-CH20CH2-, -CH2CH20-CH2, -CH2CH2-NH-, -CH2CH2-N(CH3)- e -0CH2C(0)-NH- são exemplos de grupos A e D em que átomos de carbono da cadeia são substituídos.

As azetidinonas preparadas por este processo e em particular os compostos da fórmula I, podem ter pelo menos dois átomos de carbono assimétricos e consequentemente é abarcada a preparação de todos os isómeros, incluindo diastereoisómeros e isómeros conformacionais. Os composto preparados por este invento incluem isómeros d e 1, nas suas formas puras e também em misturas, que também incluem misturas racémicas. Compostos isoméricos preparados por este invento podem também incluir isómeros geométricos, i.e. quando A ou D em compostos da fórmula I contém uma ligação dupla. A ordem de adição dos componentes deste processo não é critica na preparação da azetidinona final. Por exemplo, os material de partida P-(amino substituída)-amida, P-(amino substituído)-éster, ou ácido p*(amino substituído)-tiolcarbónico podem ser feitos reagir primeiro com o agente sililante e depois reagir com o agente ciclizador ou o composto de partida pode ser adicionado a uma mistura do agente sililante e o agente ciclizador. .o - 13- A sililação é efectuada pela reacção do material de partida com um silil-enol-éter como agente sililante, tal como a bistrimetilsililamida (BSA), N-metil-O-trimetilsilil-acetamida ou iso-propeniloxi trimetilsilano, de preferência a BSA, num solvente orgânico inerte adequado, de 0°C a 110°C, de preferência de cerca de 20°C a 90°C, e mais preferivelmente à temperatura ambiente (i.e. a cerca de 25°C). A reacção é levada a cabo, de preferência, numa atmosfera inerte e seca, i.e., o solvente é seco, tipicamente com crivos moleculares, e a reacção é levada a cabo sob azoto. Quando a sililação e a ciclização são feitas sequencialmente, i.e. o agente sililante é feito reagir em primeiro lugar com o material de partida, a reacção de sililação pode ser deixada continuar durante cerca de duas horas, mas o passo de ciclização é, de preferência, levado a cabo imediatamente depois da sililação, ou o agente de sililação e o agente de ciclização são adicionados simultaneamente.

Os especialistas da arte reconhecerão que para que a ciclização se possa realizar como desejado, os substituintes -NH2, -SH e -OH ligados aos materiais de partida p-(amino substituída)-amida, P-(amino substituído)-éster, ou éster de ácido P-(amino substituído)-tiolcarbónico, devem ser convertidos em grupos que não sejam sililados, quer preferencialmente, ou em adição à sililação do grupo amino substituído da molécula (i.e., -NH-R na fórmula II). Os grupos protectores adequados, bem conhecidos dos especialistas da arte, incluem para o -NH2: t-butildimetilsililo, benzilo, benzoilo e t-butoxicarbonilo; para o -SH: trifenilmetilo; e para o -OH: alcoxilo inferior, metoxilo, benziloxilo e t-butildimetilsililo. A fonte de ião fluoreto utilizada para catalizar a ciclização intramolecular, é tipicamente um alquilo quaternário, aril-alquilo ou um sal de fluoreto de arilalquilamónio ou um hidrato deste, ou um mistura deles, em que o alquil-, aril-alquil- ou arilalquil-alquilamónio são como definidos acima para Z, ou é um sal de fluoreto de um metal alcalino ou um hidrato deste, tal como fluoreto de césio ou fluoreto de potássio. Quando é utilizado um sal de fluoreto de amónio quaternário hidratado, o reagente é adicionado numa quantidade catalítica, i.e., cerca de 1 a cerca de 20 moles porcento, de preferência cerca de 5 moles porcento e quando um sal de fluoreto de amónio quaternário é utilizado, .. I *.t, i u ele pode ser adicionado em quantidade catalítica a estequiométrica. Quando um sal de fluoreto de metal alcalino é utilizado, é adicionado numa quantidade catalítica até uma quantidade estequeométrica do composto de β-amino que é material de partida, dependendo da solubilidade do reagente utilizado (solubilidades maiores requerem menos reagente). Se adicionado à mistura da reacção depois do agente de sililação, o fluoreto é adicionado directamente à mistura da reacção resultante da sililação, e é feita reagir a cerca de 0°C a 110°C, preferivelmente de cerca de 20°C a 60°C, de cerca de 0,5 a 6 horas, preferivelmente cerca de 1 hora. Quando o reagente de sililação e o fluoreto são adicionados em simultâneo, a reacção decorreu em condições semelhantes.

Altemativamente, para compostos a ciclizar em que o material de partida é um composto contendo um grupo β-amino com um auxiliar quiral, um sal do auxiliar quiral, como definido acima, pode ser utilizado em vez do ião fluoreto para catalizar a reacção. O composto contendo um grupo β-amino com um auxiliar quiral é feito reagir desde a temperatura ambiente até à temperatura de refluxo, durante 1 hora com o reagente de sililação, como descrito acima, numa atmosfera inerte, e.g., N2, num solvente inerte adequado. Um auxiliar quiral pode ser adicionado à mistura da reacção ao mesmo tempo que o agente sililante, ou pode ser adicionado directamente à mistura da reacção resultando da sililação numa quantidade catalítica ou numa quantidade estequiométrica comparável ao material de partida que contém um grupo β-amino, fazendo-se em seguida reagir a mistura de cerca de 0°C a 110°C, preferivelmente de cerca de 20°C a 60°C durante uma hora adicional. A azetidinona resultante de quer um ião fluoreto ou um sal auxiliar quiral pode ser purificado por procedimentos padrão, tais como cromatografia em coluna ou cristalização. O termo "solvente orgânico inerte adequado", como utilizado 1 * .1 * . acima, significa qualquer solvente orgânico ou combinação de solventes que não seja reactiva na reacção que se está a dar e que seja solvente para os reagentes.

Solventes adequados típicos são os compostos halogenados tais como o diclorometano; compostos heterocíclicos tais como o tetrahidrofiirano (THF); DMSO; dimetilformamida (DMF); acetonitrilo; aromáticos carbocíclicos tais como o tolueno. Os preferidos são o tolueno, THF e diclorometano.

Os materiais de partida p-(amino substituída)-amida, p-(amino substituído)-éster, e ésteres de ácido P-(amino substituído)-tiolcarbónico, são conhecidos ou podem ser preparados por especialistas da arte utilizando métodos conhecidos. As β-aminoamidas da fórmula II e lia, em que B é um radical de um auxiliar quiral, são descritos na WO 93/02048. O sal quiral auxiliar é preparado por processos conhecidos, por exemplo o sal de tetra n-butilamónio da 2-oxazolidinona pode ser preparada pela desprotonação do auxiliar quiral com uma base forte, tal como hidreto de sódio num solvente inerte tal como o THF a 0°C durante 30 minutos, adicionando depois sal de cloreto ou brometo de tetra n-butilamónio e agitando por uns adicionais 30 minutos.

Um modelo de realização especialmente preferido do processo deste invento compreende a reacçao da p-(amino substituída)-amida da fórmula Ilb, i.e., um composto da fórmula lia em que G é B’, um auxiliar quiral desprotonado como definido acima; a utilização de um auxiliar quiral como parte da p-(amino substituída)-amida de partida é particularmente desejável porque o sal do auxiliar quiral resultante do processo pode ser recuperado para reutilização. Um modelo de realização mais preferido, exemplificado pela preparação de compostos da fórmula I, em que os substituintes em C-3 e C-4 têm' uma estereoquímica relativa trans, é apresentado no Esquema A. Os referidos processos compreendem a reacção de um composto da fórmula Ilb, em que A, D, X, Y, R, R1, R2, R12 e R13 são definidos acima, com um agente sililante e um ião fluoreto para preparar um composto da fórmula Ia, em que Q é um hidrogénio.

Esquema A:

Na reacção mostrada no Esquema A, é preferido que no material de partida do composto Ilb, X e Y são ambos oxigénio e R12 é hidrogénio. Os compostos mais preferidos da fórmula Ilb são aqueles em que X e Y são ambos oxigénio, R12 hidrogénio e R13 é fenilo, benzilo ou isopropilo. Um agente sililante preferido é BSA e uma fonte preferida de fluoreto é o fluoreto de tetra n-butilamónio ou um seu hidrato, preferivelmente o seu trihidrato.

Os exemplos seguintes ilustram o processo deste invento. Embora

os exemplos são dirigidos a compostos disubstituidos em C-3 e C-4 e a estereoquímica dos reagentes e intermediários são indicados nas várias fórmulas estruturais descritas nos exemplos seguintes. Deve ser entendido que o processo deste invento é adequado a azetidinonas, qualquer que seja a sua estereoquímica e envolve meramente a selecção de reagentes contendo a configuração estereoquímica ou racémica desejada e a selecção das condições da reacção que resultam na configuração desejada do produto.

Preparação 1 » PhCH2CH2CH2CH2COCl

PhCH2CH2CH2CH2COOH + SOCl2

Passo A: A uma suspensão de ácido 5-fenilvalérico (50 g, 281 mmoles) em tolueno (50 ml), adiciona-se SOCl2 (40 ml, 548 mmol). Aquece-se a mistura a 90°C num banho de óleo durante 3 horas. Destila-se o excesso de SOCI2 como uma mistura azeotrópica com tolueno, a pressão reduzida. Adiciona-se outra vez tolueno (50 ml) e remove-se por destilação quer o tolueno e o SOCl2 residual, a pressão reduzida. Adiciona-se CH2C12 (200 ml) ao ácido clorídrico crú no balão da reacção e utiliza-se a solução resultante directamente no Passo B.

O O

OfeCfe Ph‘

TEA / DMAP

Passo B: A CH2C12 (600 ml), adiciona-se (4S)-4-fenil-2-oxazolidinona (38,6 g, 236,8 mmol), trietilamina (TEA) (80 ml, 574 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (DMAP) (2g, 16,4 mmol). Agita-se a mistura e arrefece-se

num banho de gelo a ~5°C. Adiciona-se devagar a solução do Passo A, mantendo-se a temperatura a ~5°C. Depois da adição estar completa, deixa-se a mistura atingir a temperatura ambiente e agita-se durante uma noite. Adiciona-se água (400 ml) e agita-se durante 30 minutos para destruir o excesso de ácido clorídrico. Separa-se a camada orgânica e extrai-se a camada aquosa com CH2CI2 • (200.ml). Combina-se as camadas orgânicas, lava-se com H2SO4 2N aquoso (600 ml), seguido de uma solução de salmoura (200 ml). Cõncentra-se a camada orgânica a pressão reduzida e dissolve-se os resíduos resultantes em CH2CI2 num volume total de 1000 ml. Utiliza-se esta solução no Passo C.

1

Passo C: Arrefece-se uma solução do produto do passo B (238 ml, 56,4 mmol) em CH2CI2 desde -20°C a -25°C. Adiciona-se lentamente uma solução de T1CI4 em CH2CI2 (56 ml, 56 mmoles), enquanto se mantém a temperatura abaixo de - 20°C. Depois de a adição se completar, agita-se durante 10 minutos à temperatura referida. Adiciona-se devagar a base de Hunig (N,N-diisopropiletilamina) (19,5 ml, 112 mmoles); é observada uma cor vermelha escura característica. Agita-se a mistura durante 30 minutos desde - 20°C a -25°C. Adiciona-se devagar uma solução da base de Schiff derivada do anisaldeído e da p-anisidina (26,86 g, 111,5 mmol) em CH2C12 (200 ml) e agita-se durante 1 hora, enquanto se mantém a temperatura abaixo de - 20°C. Para-se a reacção pela adição de uma solução de ácido acético glacial (18 ml) em CH2CI2 -19 Μ ί,

«WO

(32 ml), mantendo a temperatura abaixo dos - 20°C. Continua-se a agitação durante 30 minutos, e depois verte-se a mistura da reacção numa solução aquosa de H2S04 2N (600 ml) a 0°C. Agita-se durante 30 minutos, adiciona-se depois acetato de etilo (AcOEt) (1 1) e agita-se até que a camada orgânica se separe completamente. Separa-se a fase orgânica, extrai-se a fase aquosa com CH2CI2 (50 ml), combina-se as fases orgânicas e lavá-se com uma solução saturada de CH2C12 (50 ml) seguida de uma solução de salmoura. Concentra-se a fase orgânica a pressão reduzida e cristaliza-se o resíduo com AcOEt e hexano para se obter o composto β-aminocarbonílico da fórmula l.

Exemplo 1

A uma suspensão em agitação de β-aminoamida da fórmula I (15 g, 26,6 mmoles) em tolueno (225 ml) seco por crivos moleculares, a cerca de 90°C e numa atmosfera de N2, adiciona-se BSA (10 ml, 40,5 mmoles) c aquece-se a mistura da reacção durante cerca de uma hora a cerca de 90°C. Adiciona-se trihidrato de fluoreto de tetra n-butilamónio (420 mg, 1,33 mmoles) e aquece-se durante uma hora a 90°C para se obter 10,2 g do composto da fórmula Ia (96% de rendimento), 99% a 99,9% ee. -20-

Exemplo ΙΑ A uma suspensão em agitação de β-aminoamida da fórmula ! (20 g, 35,5 mmoles) em tolueno (400 ml) seco por crivos moleculares, a cerca de 90°C e numa atmosfera de N2, adiciona-se BSA (15 ml, 60,75 mmoles) e aquece-se a cerca de 90°C durante 2 horas. Arrefece-se a 55 - 60°C, adiciona-se ' j -trihidrato de fluoreto de tetra n-butilamónio (560 mg, 1,78 mmoles) e aquece-se durante 2 horas a 55 - 60°C para se obter 13,62 g do composto da fórmula Ia, como é mostrado no Exemplo 1 (96% de rendimento), 99% de, 99,9% ee.

Exemplo 1B A uma suspensão em agitação de β-aminoamida da fórmula 1(20 g, 35,5 mmoles), como mostrado no Exemplo 1, em tolueno (200 ml) à temperatura ambiente, adiciona-se BSA (15 ml, 60,75 mmoles) e trihidrato de fluoreto de tetra n-butilamónio (112 mg, 0,35 mmoles). Monitoriza-se o progresso da reacção por HPLC; depois de 1,5 horas, obtém-se o composto la (14,2 g, rendimento de 99,8 %), 99% de, 99,9% ee.

Exemplo 1C A uma suspensão em agitação de β-aminoamida da fórmula 1 (5,014 g, 8,9 mmoles), como mostrado no Exemplo 1, em DMSO (35 ml) à temperatura ambiente, adiciona-se BSA (3,8 ml, 15,2 mmoles) seguido de CsF (68 mg, 0,445 mmoles). Monitoriza-se o progresso da reacção por HPLC; adiciona-se mais BSA (2 ml) e agita-se durante 4 horas para obter o composto la (2,8 g, rendimento de 79%), 99% de, 99,9% ee. -21 -

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Exemplo 2

A uma suspensão de β-aminoamida da fónnula 2 (5 g, 8,9 mmoles) em THF seco (75 ml), adiciona-se BSA (5,4 ml, 21,85 mmoles), seguido de aquecimento a refluxo numa atmosfera de N2 durante 16 horas. Adiciona-se CsF anidro (1,35 g, 8,9 mmoles) e aquece-se a refluxo para se obter 3,42 g do composto da fónnula Ib (96% de rendimento), 99% de.

Exemplo 2A

1. BSA/THF <r° >N-NBU4 2 — 2.

Passo 1: A uma solução em agitação de (R)-4-fenil-2-oxazolidinona (174 mg, 1,06 mmoles) em THF (4 ml) a 0°C, adiciona-se NaH (4,3 mg, emulsão a 60% em óleo, 0,106 mmoles). Deixa-se a temperatura atingir a temperatura ambiente durante 30 minutos, e depois adiciona-se brometo de n-butilamónio (34 mg, 0,106 mmoles) à mistura e agita-se durante mais 30 minutos para se obter o sal de tetra-n-butilamónio de (R)-4-fenil-2-oxazolidinona. -22-

Passo 2: A uma suspensão de β-aminoamida da fórmula 2 (0,604 g, 1,06 mmoles) em THF seco sobre crivos moleculares (8 ml), a refluxo e numa atmosfera de N2, adiciona-se BSA (0,66 ml, 2,66 mmoles). Aquece-se a refluxo durante 1 hora e depois adiciona-se uma solução do produto do Passo 1 (0,106 mmoles) em THF (4 ml). Continua-se o aquecimento durante 1 hora para se obter o produto lb (0,37 g, 87% de rendimento), 97% de, 99,9% ee.

De maneira semelhante, a refluxo ou à temperatura ambiente, utiliza-se o sal de tetra-n-butilamónio de (S)-4-fenil-2-oxazolidinona e o composto i da Preparação 1 para preparar o composto la.

Lisboa, 12 de Outubro de 2001 ^ 1

ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Um processo para a preparação de um azetidinona compreendendo a reacção de um agente sililante e um ião fluoreto, agente catalisador de ciclização, com uma P-(amino substituído)-amida, em que a posição do grupo carbamoilo é B-C(O)-, em que B é um grppo quiral desprotonado, seleccionado de um grupo consistindo de

em que X é -O-, -S- ou -N(alquilo de Ci-C6)-; Y é =0 ou =S; e R12 e R13 são seleccionados independentemente de um grupo consistindo de alquilo de CpCé, fenilo, naftilo, fenilo substituído, naftilo substituído, alcoxil-(de Ci-Cfi)-carbonilo e benzilo, em que os substituintes do fenilo e naftilo são substituintes 1-3, seleccionados de um grupo consistindo em alquilo de Ci-C^, fenilo e benzilo, ou quando um dos grupos R12 ou R13 é definido como acima e o outro é hidrogénio.
2. Um processo de acordo com a Reivindicação 1 para a preparação de um azetidinona compreendendo a reacção de uma P-(amino substituído)-amida protegida adequadamente, em que a posição do grupo carbamoilo é B-C(O)-, em que B é um grupo quiral desprotonado, seleccionado de um grupo consistindo de

em que X é -O-, -S- ou -N(alquilo de Ci-C6)-; Y é =0 ou =S; e R12 e R13 são seleccionados independentemente de um grupo consistindo de alquilo de CpQ, fenilo, naftilo, fenilo substituído, naftilo substituído, alcoxi-(de Ci-C6)-carbonilo e benzilo, em que os substituintes do fenilo e naftilo são substituintes 1-3, seleccionados de um grupo consistindo em alquilo.de Cj-Q, fenilo, e benzilo, ou quando um dos grupos R ou R é definido como acima e o outro é hidrogénio; com um agente sililante e um agente ciclizante com um sal monovalente da fórmula

em que X, Y, R e R são como foi definido acima ou cada um dos grupos R e 11 R são hidrogénio e Z é, seleccionado de um grupo consistindo de catiões de amónio quaternário e metais alcalinos.
3. Um processo de acordo com as Reivindicações 1 ou 2 para a preparação de um azetidinona, representada pela fórmula

em que Q é hidrogénio, alquilo de CpCô, fenil-(CH2)o-3’ ou fenil(W-substituido)-(CH2)o-3; R é fenilo, fenilo W-substituído, naftilo, naftilo W-substitnído, -3-

. ^ -^Ά benzodioxilo, heteroarilo, heteroarilo W-substituído, heteroarilo benzofundido, heteroarilo benzofundido W-substituído, em que o heteroarilo é seleccionado de um grupo consistindo de pirrolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, imidazolilo, tiazolilo, pirazolilo, tienilo, oxazolilo e furanilo e para heteroarilos contendo azoto, ou os seus N-óxidos; R·1 e R2 são seleccionados independentemente de H ou R; W é 1 a 3 dos substituintes seleccionados independentemente do grupo consistindo em alquilo de CpQ, hidroxialquilo de Q-Cô, alcoxilo de Cj-C6, alcoxialquilo, alcoxialcoxilo, alcoxicarboniloalcoxilo, (alcoxi-imino de Cp Cej-alquilo de C]-C6, alquilenofde C|-C6)dicarboxilo, alquileno(de Cp C6)dicarboxilo de alquilo de CpC6, aliloxilo, -CF3, -OCF3, benzilo, R3-benzilo, benziloxilo, R3-benziloxilo, fenoxilo, R3-fenoxilo, dioxalanilo, NO2, -NR4R5, -NR4R5-(alquilo de CpCô)-, -NR4R5-(alcoxilo de CpCé)-, OH, halogéneo, 1 -NHC(0)OR6, -NHC(0)R6, R702SNH-, (R702S)2N-, -S(0)2NH2, .-S(O)0.2R4, terc-butildimetilsiloxilmetil, -C(0)R8, ~ ®H2” ^ -JP “ C- N ^R9 A e D são ligações independes; cicloalquileno de C3-Ce, alquileno de CpCio, alquenileno contendo até 10 átomos de carbono; alquinileno contendo até 10 átomos de carbono; uma cadeia de alquileno, alquenileno ou alquinileno, como já definido, substituída por um ou mais substituintes seleccionados de um grupo consistindo de fenilo, fenilo W-substituído, heteroarilo, heteroarilo W-substituído, em que o heteroarilo é definido como acima; uma cadeia de alquileno, alquenileno ou alquinileno, como já definido, interrompida por um ou mais grupos seleccionados independentemente do grupo consistindo de -O-, -S-, -SO-, -S02-, -NR8, -C(O)-, cicloalquileno de C3-Cô, fenileno, fenileno W-substituído, heteroarileno, heteroarileno W-substituído; ou uma cadeia interrupta de alquileno, alquenileno ou alquinileno, como já definido, substituída por um ou mais grupos seleccionados independcntcmcntc do grupo consistindo dc fcnilo, fenilo W-substituído, heteroarilo, heteroarilo W-substituído; ou R2-D é seleccionado do grupo consistindo de halogéneo, OH, alcoxilo inferior, -0C(0)R6, -NR4R5, -SH e -S(alquilo de C,-C6); R3 é um de 1 a 3 grupos seleccionado independentemente de um grupo consistindo de alquilo de Ci-C6, alcoxilo de CrC6, -COOH, -N02, -NR4R5, OH ou halogéneo; R4 e R5 são seleccionados independentemente de hidrogénio e alquilo de CrC6; R6 é alquilo de Q-Cé, fenilo, R3-fenilo, benzilo ou R3-benzilo; R7 é OH, alquilo de CpCô, fenilo, benzilo, R3-fenilo ou R3-benzilo; R8 é H, OH, alcoxilo, fenoxilo, benziloxilo, —^ Jr», -NR4Rs, alquilo de CpCg, fenilo, ou R3-fenilo; R9 é -O-, -CH2-, -NH- ou -N(alquilo de Ci-C6); ou Q e R2D-juntamente com o grupo R-(CH2)q. SR18-(R,6)v I 1 (R,7)u- T>18 r em que R e -Òh-, -C(alquilo inferior)-. -ÒF-, -Ò(OH)-, -è(CeH5)-, -0(CeH4-R15)-, -N“ ou “*NO' R16 c R17 são sclcccionados indcpcndcntcmcntc dc um grupo consistindo em -CH2-, -CH(alquilo de Ci-C6)-, -C(dialquilo de CpCô)-, -CH=CH- e C(alquilo de Ci-C6)=CH-; ou R18 juntamente com um adjacente R16, ou R juntamente com um adjacente R , formam um -CH=CH- e CH= C(alquilo de CrC6)-; u e v são independentemente 0,1, 2 ou 3, desde que ambos não sejam zero; desde que, quando R16 seja -CH=CH- ou C(alquilo de Ci-C6)=CH-, v seja 1; desde que, quando R17 seja -CH=CH- ou C(alquilo de Ci-C6)=CH-, u seja 1; desde que, quando v seja 2 ou 3, os R,6s possam ser o mesmo ou diferentes; desde que, quando u seja 2 ou 3, os R17s possam ser o mesmo ou diferentes; e q é 0,1, 2, 3, 4, 5 ou 6; compreendendo fazer reagir o composto da fórmula II O NH-R

G D I R2 li 1 *j em que A, D, Q, R, R e R são como definidos acima e G é B, em que B é um agente auxiliar, quiral e desprotonado, seleccionados de um grupo consistindo em

em que X é -O-, -S-, ou -N(alquilo de C]-C6)-; Y é =0, =S; e R12 e R13 são seleccionados independentemente de um grupo consistindo em alquilo de Q-Q, -6-

/“·> (_- f fenilo, naftilo, fenilo substituído, naftilo substituído, alcoxicarbonilo de Q-Q c benzilo, em que os substituintes do fenilo e naftilo são substituintes 1-3, seleccionados de um grupo consistindo em alquilo de Ci-C6, fenilo, e benzilo, ou quando um dos grupos R12 ou R13 é definido como acima e o outro é hidrogénio; com um agente sililante e um ião fluoreto como agente catalisador de ciclização , 1 · ou, quando B é um agente auxiliar quiral desprotonado, como definido acima, com um agente sililante e um sal do referido agente auxiliar quiral, desde que quando os substituintes A, D, Q, R, R1 e R2 incluam substituintes seleccionados de um grupo consistindo de -NH2, -SH, e -OH, os referidos substituintes sejam protegidos adequadamente antes da reacção com o agente sililante.
4. Um processo de acordo com a Reivindicação 3, compreendendo fazer reagir um composto da fórmula

em que A, D, Q, R, R1 e R2 são como definidos na Reivindicação 4, com um agente sililante e um ião fluoreto catalisador, como agente ciclizante.
5. Um processo de acordo com a Reivindicação 3, compreendendo fazer reagir um composto da fórmula G‘

em que A, D, Q, R, R1 e R2 são como definidos na Reivindicação 4 e G’ é B\ em que B’ é um agente auxiliar, quiral e desprotonado, seleccionados de um grupo consistindo em

em que X é -O-, -S-, ou -N(alquilo de Ci-C6)s Y é =0, =S; e R12 e R13 são seleccionados independentemente de um grupo consistindo em alquilo de Q-Cô, fenilo, naftilo, fenilo substituído, naftilo substituído, alcoxicarbonilo de Ci-Cô e benzilo, em que os substituintes do fenilo e naftilo são substituintes 1-3, seleccionados de um grupo consistindo em alquilo de Cr Cg, fenilo, e benzilo, ou quando um dos grupos R12 ou R13 é definido como acima e o outro é hidrogénio; com um agente sililante e um agente catalisador de ciclização que é um sal da fórmula

em que X, Y, R12 e R13 são como foi definido acima ou cada um dos grupos R12 e R13 é hidrogénio e Z é seleccionado de um grupo consistindo de catiões de amónio quaternário e metais alcalinos.
6. Um processo de acordo com as Reivindicaçãoões 1,2,3, 4 ou 5 em que o agente sililante é um éter sililenólico. -8-
7. Um processo de acordo com as Reivindicaçãoões 1,2,3, 4, 5 ou 6 em que o agente sililante é a bistrimetilsililacetamida, N-metil-O-trimetilsilil-acetamida ou iso-propeniloxi-trimetilsilano.
8. Um processo de acordo com as Reivindicações 1,2,4, 5 ou 7 * em que o ião fluoreto catalisador é seleccionado de um grupo consistindo de um sal de fluoreto de alquil(de Ci-C6)-amónio quaternário ou um hidrato deste, um sal de fluoreto de aril(de C1-C6)-alquilamónio quaternário ou um hidrato deste, um sal de fluoreto de aril(de Ci-C6)-alquil(de C t -C6)-alquilamónio quaternário ou um hidrato deste, ou uma mistura destes e um sal de fluoreto de um metal alcalino ou u hidrato deste.
9. Um processo de acordo com as Reivindicações 1,2, 4, 5, 7 ou 8 em que o ião fluoreto catalisador é fluoreto de tetra-n-butilamónio, fluoreto de césio, fluorèto de potássio, ou um hidrato destes.
10. Um processo de acordo com as Reivindicações 1, 2 ou 3 compreendendo a reacção entre uma P-(amino substituída)-amida e um agente sililante.
11. Um processo de acordo com as Reivindicações 1, 2, 4, 5, 7, 8, 9 ou 10 compreendendo a reacção de uma P-(amino substituída)-amida da fórmula

-9- -9-

Á-ρ (.-,. ’/h /<\ V vfi*. ϊ ! em que X e Y são ambos oxigénio, R12 hidrogénio e R13 é fcnilo, benzilo ou isopropilo com o fluoreto de tetra-n-butilamónio, fluoreto de césio ou um dos seus hidratos.
12. Um processo de acordo com a Reivindicação 11, para a preparação de um composto da fórmula

compreendendo a reacção de uma p-(amino substituída)-amida da fórmula

com bistrimetilsililacetamida e com o fluoreto de tetra-n-butilamónio, fluoreto de césio ou um dos seus hidratos.
13. Um processo de acordo com as Reivindicações 2, ou 5 compreendendo a reacção de uma P-(amino substituída)-amida da fórmula

-10- com bistrimctilsililacctamida c o sal dc (S)-4-fcnil-2-oxazolidinona e tetra-n-butilamónio.
14. Um processo de acordo com a Reivindicação 13, para a preparação de um composto da fórmula

compreendendo a reacção de uma P-(amino substituída)-amida da fórmula

com bistrimetilsililacetamida e o sal de (S)-4-fenil-2-oxazolidinona e tetra-n-butilamónio. Lisboa, 12 de Outubro de 2001

ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA