CZ7696A3 - Process for preparing azetidinone - Google Patents
Process for preparing azetidinone Download PDFInfo
- Publication number
- CZ7696A3 CZ7696A3 CZ9676A CZ7696A CZ7696A3 CZ 7696 A3 CZ7696 A3 CZ 7696A3 CZ 9676 A CZ9676 A CZ 9676A CZ 7696 A CZ7696 A CZ 7696A CZ 7696 A3 CZ7696 A3 CZ 7696A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- phenyl
- group
- substituted
- lower alkyl
- benzyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
Description
{Postup- pro--syntóau aaotidinonťd
Oblast techniky
Tento vynález se týká postupu pro přípravu azetidinonů, užitečných jako hypocholesterolemická činidla a jako intermediáty pro syntézu penemů.
Dosavadní stav techniky
WO 93/02028 zveřejňuje stereoselektivní postupy pro přípravu azetidinonů. Jeden postup pro přípravu azetidinonů, kde substituenty v pozicích C-3 a C-4 mají trans relativní stereochemii zahrnuje cyklizaci hydroxamidu připraveného z karbonové kyseliny, aldehydu a aminu v postupu používajícím oxazolidinon jako chirální složku. Zveřejněný postup obsahuje následující kroky:
(a) reakci karbonové kyseliny (b) deprotonaci chirálního R-(+)-4-benzyloxazolidinonu, se aminovou baží a působení produktem (c) enolizaci produktu kroku (i) dialkylbortriflátem nebo s chloračním činidlem;
oxazolidinonu, s výhodou silnou baží nebo terciární kroku (a) na výsledný aniont;
b} buď a terciární aminovou baží;
(ii) TiCl4 a tetramethylendiaminem (TMEDA) nebo směsí TMEDA a triethylaminu, potom kondenzaci s aldehydem;
(d) hydrolýzu produktu kroku (c) baží a peroxidem vodíku;
(e) kondenzaci produktu kroku (d) s aminem pomocí působení dehydratačního spojovacího činidla, případně s , přidáním aktivačního činidla; a (f) cyklizaci produktu kroku (e) reakcí produktu kroku (e) s (i) dialkylazodikarboxylátem a trialkylfosfinem; nebo (ii) di- nebo trichlorbenzoylchloridem, vodným roztokem baze a katalyzátorem fázového transferu, s následným působením na výsledný di- nebo trichlorbenzoát vodným roztokem baze a katalyzátorem fázového transferu; nebo (iii) dialkylchlorfosfátem, vodným roztokem baze a katalyzátorem fázového transferu; nebo (iv) di- nebo trichlorbenzoylchloridem a hydridem kovu.
V jiném postupu WO 93/02028 se azetidinon, mající trans relativní stereochemii popsanou výše, připravuje cyklizací derivátu β-aminoamidu, připraveného z karbonové kyseliny a iminu postupem, používajícím oxazolidinon, s výhodou
S-fenyl-oxazolidinon, jako chirální složku. Tento postup obsahuje kroky:
(a) reakci karbonové kyseliny s chloračním činidlem;
(b) deprotonaci chirálního oxazolidinonu, s výhodou s-fenyl-oxazolidinonu, se silnou baží nebo terciární aminovou baží a působení produktem kroku (a) na výsledný aniont;
(c) enolizaci produktu kroku (b) s TiCl4 a tetramethylendiaminem (TMEDA), potom kondenzaci s iminem; a (d) cyklizací produktu kroku (c) působením silné nenukleofilní baze, s výhodou bistrimethylsilylamidu alkalického kovu.
Podstata vvnálezu
Vynález poskytuje jednoduchý postup s vysokým výtěžkem pro přípravu azetidinonů za neutrálních podmínek. Azetidinony jsou užitečné jako hypocholesterolemická činidla, jak je zveřejněno v wo 93/02028 a mezinárodní PCT přihlášce číslo PCT/US94/00421, a jsou také užitečné jako intermediáty v syntéze penemů, známé skupiny antibakteriálních látek. Tento postup lze aplikovat na přípravu azetidinonů, jež jsou podle výběru mono-, di- nebo nesubstituované na kterékoli z C-3. a .C74 pozic, a substituované na dusíku kruhu. Stereochemie C-3, c-4-disubstituovaných azetidinonů závisí na výchozím materiálu: Když se použije odpovídající výchozí materiál, mohou se získat racemické, stereospecifické nebo enantiomerní sloučeniny. Obzvláště je tento postup užitečný pro stereospecifickou přípravu azetidinonů substituovaných v C-3 a C-4 pozicích, a podle výběru substituovaných na dusíku kruhu.
V nejširším ohledu se tento vynález týká postupu pro přípravu azetidinonů, jenž zahrnuje reakci mezi β-aminoamidem, majícím substituovanou aminoskupinu, nebo esterem β-aminokyseliny, mající substituovanou aminoskupinu, nebo esterem kyseliny β-aminothiolkarbonové, mající substituovanou aminoskupinu, a silylačním činidlem a cyklizačním činidlem.
Konkrétněji se tento vynález týká postupu pro přípravu azetidinonů, jenž zahrnuje reakci silylačního činidla a katalytickým cyklizačním činidlem, fluoridovým iontem, s vhodně chráněnou sloučeninou vybranou ze skupiny sestávající z:
i) β-aminoamidů, majícího substituovanou aminoskupinu, přičemž karbamoylová část je B-C(O)-, kde B je deprotonovaná chirální složka vybraná ze skupiny sestávající z
R12
J Jl Jl □13
R13
R«
kde X je -0-, -S- nebo -NÍC-j^-Cg alkyl)-; Y je =0 nebo =S; a R12 a R13 jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující C^-Cg alkyl, fenyl, naftyl, substituovaný fenyl, substituovaný naftyl, nižší alkoxykarbonyl a .benzyl, kde substituenty fenylu a naftylu jsou 1 - 3 substituenty vybrané ze skupiny sestávající z nižšího alkylu, fenylu a benzylu nebo kde R12 nebo R13 je jak je definován shora a druhý je vodík; nebo B je (R14)(R15)N-, kde R14 a R15 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z nižšího alkylu, arylu a benzylu;
(ii) esteru β-aminokyseliny, mající substituovanou aminoskupinu, kde část esteru karbonové kyseliny je R14-O-C(O)-, kde R14 je nižší alkyl, aryl nebo.benzyl;
(iii) esteru kyseliny β-aminothiolkarbonové, mající substituovanou aminoskupinu, kde část esteru thiolkarbonové kyseliny je R14-O-C(O)-, kde R14 je nižší alkyl, aryl nebo benzyl.
Alternativně, když B je deprotonovaná chirální složka jak je /
definována shora, cyklizace může být provedena adicí monovalentní soli chirální složky, t.j. sloučeninou obecného vzorce
R12
V
R13
nebo
O 1-1 kde X, Y, R a R jsou jak je definováno shora a Z je vybrán ze skupiny sestávající z kvarterních amoniových kationtů, jako je arylalkyl-alkylamonium, aryl-alkylamonium a tetraalkylamčnium, nebo jejich * směsí, arylalkyl-alkylamoniových a benzyltrimethyl-amonium; fenyltriethyl-amonium a ol - 6 typické a alkalických kovů. Příklady skupin jsou benzyltriethyl-amonium příklady aryl-alkylamonia jsou fenyltrimethyl-amonium; typické tetraalkylamoniové skupiny obsahují alkylové skupiny uhlíkových atomech, např. tetra n-butylamonium; a alkalické, kovy jsou sodík, draslík, cesium a lithium.
Postup používající výchozí materiál, kde β-aminoamid, mající substituovanou aminoskupinu, zahrnuje deprotonovanou chirální složku, definovanou shora v (i), může být alternativně použit s nechirální složkou, t.j. se složkou jak je definována shora, přičemž jak R12 tak R13 jsou vodíky. Postup používající nechirální složku ve výchozím materiálu může používat pro cyklizaci bud’ katalyzátor, fluoridový iont, nebo sůl chirální nebo nechirální složky. Sůl nechirální složky může být také použita jako cyklizační činidlo v postupu používajícím výchozí materiál obsahující chirální složku.
Obzvlášť výhodné -provedení tohoto vynálezu se týká postupupřípravy azetidinonů, zvláště je zveřejněno v WO 93/02048 obecným strukturním vzorcem I stereospecifických azetidinonů, jak a PCT/US94/00421, představovaných
A'
-N\
OZ R
V
I kde
Q je vodík, nižší alkyl, fenyl(CH2)θ_3- nebo (W-substituovaný)fenyl(CH2)0-3“ '
R je fenyl, W-substituovaný fenyl, naftyl, W-substituovaný naftyl, benzodioxolyl, heteroaryl, W-substituovaný heteroaryl, benzofúzovaný heteroaryl, W-substituovaný benzofúzovaný heteroaryl, kde heteroaryl je vybrán za skupiny sestávající z pyrolylu, pyridinylu, pyrimidinylu, pyrazinylu, triazinylu, imidazolylu, thiazolylu, pyrazolylu, thienylu, oxazolylu a furanylu, a pro dusík obsahující heteroaryly, jejich N-oxidů;
R1 a R2 jsou nezávisle vybrány z.H nebo R;
W je 1 až 3 substituenty nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z nižšího alkylu, hydroxy nižšího alkylu, nižšího alkoxylu, alkoxyalkylu, alkoxyalkoxylu, alkoxykarbonylalkoxylu, (nižšího alkoxyimino)-nižšího alkylu, nižšího alkylendioylu, nižšího alkyl nižšího alkylendioylu, allyloxylu, -CF3, -OCF3, benzylu.,. R -benzylu, benzyloxylu, R -benzyloxylu, fenoxylu, R3-fenoxylu,. dioxolanylu, N02, -NR4R5, NR4R5(nižšího alkylu)-, NR4R5(nižšího alkoxylu)-, OH, halogeno, -NHC(0)0R6, -NHC(O)R5, (R7O2S)2N-, -S(O)2nh2, -S(O)0_2R4, terc-butyldimethylsilyloxymethylu-, -C(O)R8, o
I 7 \ 9
-C-N Ry ,* \_/
A a D jsou nezávisle vazba; C3-C6 cykloalkylen; GjL~C10 alkylen; ci”cio alkenylen; ci“cio alkynylen; alkylenový, alkenylenový nebo alkynylenový řetězec jak je definován, substituovaný, jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými t
ze skupiny sestávající z fenylu, W-substituovaného fenylu, heteroarylu, W-substituovaného heteroarylu, kde heteroaryl je jak je definován výše; alkylenový, alkenylenový nebo alkynylenový řetězec jak je definován, přerušený jednou nebo více skupinami, nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z -0-, -S-, -S0-, -S02-, -NRq, —C(O)—, c3-c6 cykloalkylenu, fenylenu, W-substituovaného fenylenu, heteroarylenu, W-substituovaného heteroarylenu; nebo přerušený alkylenový, alkenylenový nebo alkynylenový řetězec jak je definován, substituovaný jednou nebo více skupinami, nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z fenylu, W-substituovaného fenylu, heteroarylu,
W-substituovaneho heteroarylu; nebo je R-D vybrán ze skupiny sestávající z halogeno, OH, nižšího alkoxy, -OC(O)R6, -NR4R5, -SH a -S(nižšího alkylu);
R je 1 až 3 skupiny nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z nižšího alkylu, nižšího alkoxylu, -COOH, NO2, -NR4r5, -OH nebo halogeno;
R4 a r5 jsou nezávisle- vybrány z H a nižšího alkylu;
R6 je nižší alkyl, fenyl, R3-fenyl, benzyl nebo R3-benzyl;
-i
R je OH, nižší, alkyl, fenyl, benzyl, R -fenyl, nebo R3-benzyl;
R8 je H, OH, alkoxy, fenoxy, benzyloxy, -N R9 \_/ nižší alkyl, fenyl nebo R3-fenyl;
R9 je -0-, -CH2~, -NH- nebo -N(nižší alkyl)-; nebo Q a R2-D dohromady tvoří skupinu
NR4R5,
R—(CH2)q
18.
(R16) (R kde R18 je
- -ř
-CH-, -C(nižší alkyl)-, -CF-, -C(OH)-, -C(C6H5)-, -C(C6H4-R15)-,
-N-, nebo -+N0*;
I
T 6 17
R a R jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z -CH2-, -CH{nižší alkyl)-, -C(di-nižší alkyl)-, -CH=CHa -Č(nižší ‘alkyl)=CH-’; nebo R18 spolu se sousedícím R16, nebo R spolu se sousedícím R , tvoří skupinu -CH=CH- nebo -CH=C(nižší alkyl)-;
u a v jsou nezávisle O, 1, 2 nebo 3, za předpokladu že nejsou obé nula; za předpokladu, že když R16 je -CH=ČH- nebo
-Cfnižší alkyl)=CH- v je 1; za předpokladu, že když R17 je -CH=CH- nebo -Cfnižší alkyl)=CH- u je 1; za předpokladu, že když v je 2 nebo 3, R16 jsou stejné nebo různé; za předpokladu, že když u je 2 nebo 3, R17 jsou stejné nebo různé; a q je 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6;
se zahrnutím reakce sloučeniny obecného vzorce II
NH-R
D
I
R2
II kde A, D, Q, R, R1 a R2 jsou jak je definováno shora a G je B, (R14)-0- nebo (R14)-S-, kde B a R14 jsou jak je definováno shora, se silylačním činidlem a cyklizačním katalytickým činidlem, fluoridovým iontem, nebo, když B je chirální složka, se silylačním činidlem a solí řečené chirální složky, předpokladu, že tam, kde substituenty obsahují substituenty vybrané ze skupiny řečené, substituenty vhodně chráněny před reakci.se' silylačním činidlem. 4
Obzvlášť výhodné provedení tohoto vynálezu se týká-«přípravy sloučenin obecného vzorce I, kde Q je vodík a R2-D- a R.^-A- mají relativní stereochemii ' trans, přičemž řečený postup zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce Ha za
A, D, Q, R, R a R -NH2, -SH a -OH, jsou
kde A, D, R, R1 a R2 jsou jak je definováno shora a G je B, (R14)-0- nebo (R14)-Ξ-, kde B a R^4 jsou jak je definováno shora, se silylačním činidlem a cyklizačním katalytickým činidlem, fluoridovým iontem, nebo, když B je chirální složka, se silylačním činidlem a solí řečené chirální složky, za předpokladu, že tam, kde substituenty A, D, R, R1 a R2 obsahují substituenty vybrané ze skupiny -NH2, -SH a -OH, jsou řečené substituenty vhodně chráněny před reakcí se silylačním činidlem.
Podrobný popis vynálezu
Tak, jak se zde používají, výrazy β-aminoamid, mající substituovanou aminoskupinu, ester β-aminokyseliny, mající substituovanou aminoskupinu a ester kyseliny β-aminothiolkarbonové, mající substituovanou aminoskupinu, odkazují na β-aminoamidy, estery β-aminokyselin a estery kyselin β-aminothiolkarbonových a na sekundární aminy, to je sloučeniny, .kde dusík je spojen š β-uhlíkem, vodíkem a nevodíkovým substituentem.
Aryl znamená fenyl, W-substituovaný fenyl, naftyl nebo W-substituovaný naftyl.
Tak, jak se zde používá, výraz nižší alkyl znamená přímý nebo větvený alkylový řetězec o 1 až 6 uhlíkových atomech a nižší alkoxyl podobně odkazuje na alkoxy skupiny mající l· až 6 uhlíkových atomů. τ
Alkenyl znamená přímý nebo větvený uhlíkatý řetězec, mající jednu nebo více dvojných vazeb, konjugovaných nebo nekonjugovaných, a alkandíenyl odkazuje na řetězce, mající v řetězci dvě dvojné vazby; alkynyl znamená přímý nebo větvený uhlíkatý řetězec, mající v řetězci jednu nébo více trojných vazeb.
Když se alkylový, alkenylový nebo alkynylový řetězec napojuje na dvě jiné proměnné a je tedy bivalentní, používají se termíny alkylen, alkenylen a alkynylen.
Cykloalkyl znamená nasycený uhlíkatý kruh o 3 až 6 uhlíkových atomech, zatímco cykloalkylen odkazuje na odpovídající bivalentní kruh, kde body připojení k jiným skupinám zahrnují všechny poziční izoméry.
..Halogeno.. odkazuje na fluorové, .chlórové., bromové .a jódové radikály.
Heteroaryl zahrnuje všechny poziční izoméry pro danou heteroarylovou skupinu jak je definována shora, například
2-pyridyl,' 3-pyridyl a 4-pyridyl. Benzofúzovaný heteroaryl odkazuje na radikály tvořené vazbou benzenového radikálu k sousedícím atomům na heteroarylovem kruhu; příklady jsou indolyl, chinolyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, benzotriazolyl, indazolyl, benzoxazolyl, benzothienyl a benzofuranyl.
Fenylen znamená bivalentní fenylovou skupinu vázanou v orto, meta nebo para orientaci a heteroarylen podobně znamená bivalentní heteroarylovou skupinu, se zahrnutím všech pozičních izomérů.
(Nižší alkoxyimino)nižší alkyl odkazuje na skupinu (C-^-Cg nižší alkoxy)-N=CH-(C1-C5 nižší alkyl). Nižší alkylendioyl znamená radikály vzorce -0C(0) (CH2)zatímco nižší alkyl nižší ' alkylendioyl znamená radikály vzorce -0C(0)(CH2)1_4c(o)0-(nižší alkyl).
R -benzyl a R -benzyloxy odkazuji na benzylove a benzyloxylové radikály, jež jsou substituované na fenylovém kruhu.
Uhlíkaté řetězce, jak jsou definované v A a D, když jsou ^substituované případně substituovanými fenylovými nebo heteroarylovými skupinami, mohou zahrnovat nezávislou substituci na různých uhlíkových atomech, di-substituci, nebo obojí. Kdo je zběhlý v oboru pozná, že počty přítomných . dvojných a trojných vazeb, náhrady uhlíkových atomů, v řetězci a přítomnost substituentů na uhlíkových atomech v řetězci jsou všechny závislé na délce řetězce; kratší uhlíkaté řetězce nemohou přijmout tolik dvojných a trojných.vazeb, náhrad a substituentů jako mohou delší uhlíkaté řetězce. Obecně obsahují nenasycené’ uhlíkaté'řetězce',. 1 až 4 dvojné nebo trojné vazby, konjugované nebo nekonjugované. Když se nahrazují uhlíkové atomy, mohou být přítomné 1 až 4 nahrazovací skupiny. Podobně, když jsou uhlíkové atomy v řetězci substituovány, mohou být přítomné 1 až 4 substituenty.
Příklady alkylenových řetězců v ethylen, propylen, butylen a decylen.
Příklady nenasycených .A a D a acetylen.
Příklady A a D skupin, nahrazeny, jsou -CH2CH2O-,
A a D jsou methylen, skupin jsou ethenylen uhlíkové atomy v řetězci -ch2o-, -ch2ch2ch2o-, kde jsou -och2ch2-, .-ch2-o-ch2-, -ch2ch2-o-ch2-, -ch2ch2-nh-, -ch2ch2-n(ch3)a -O-CH2C(O)-NH-.
Azetodinony připravené tímto postupem, a obzvlášť sloučeniny obecného vzorce I, mohou mít přinejmenším dva asymetrické uhlíkové atomy a je proto uvažována příprava všech izomérů, včetně diastereomérú a rotačních izomérů. Sloučeniny připravené podle tohoto vynálezu zahrnují dal izoméry jak v čisté formě, tak ve směsi, včetně racemíckých směsí, Izomerické sloučeniny připravené podle tohoto vynálezu mohou také zahrnovat geometrické izoméry, např. když A a D ve sloučeninách obecného vzorce I obsahuje dvojnou vazbu.
Pořadí přidávání složek v tomto postupu není pro přípravu azetodinonového produktu kritické. Například výchozí β-aminoamid, mající substituovanou aminoskupinu, ester β-aminokyseliny, mající substituovanou aminoskupinu nebo ester kyseliny β-aminothiolkarbonové, mající substituovanou aminoskupinu, mohou být nechány napřed reagovat se silylačním činidlem a pak s cyklizačním činidlem, nebo může být výchozí sloučenina přidána ke směsi silylačního činidla a s cyklizačního činidla.
Silylace se provádí reakcí výchozího materiálu se silylačním činidlem, silyl-enol etherem, jako je bistrimethylsilyl acetamid (BSA), N-methyl-O-trimethylsilyl acetamid nebo iso-propenyloxy trimethylsilan, s výhodou BSA, ve vhodném inertním organickém rozpouštědle při- 0°C až 1IO°C, s výhodou při asi 20°C až 90°C, a výhodněji za laboratorní teploty (např. asi 25°C). Reakce- se s výhodou provádí v suché, inertní atmosféře, např. rozpouštědlo se vysuší, typicky molekulárními šíty, a reakce se provádí pod dusíkem. Když se silylace a cyklizace provádějí postupně, t.j. napřed reaguje s výchozím materiálem silylační činidlo, může. se silylační reakce nechat probíhat až po asi dvě hodiny, ale s výhodu je cyklizační krok prováděn okamžité po silylaci, anebo jsou silylační činidlo a cyklizační činidlo přidány současně.
Ti, kdo . jsou zběhlí v oboru poznají, že pro to, aby cyklizační reakce probíhala jak je žádoucí, substituenty -NH2, -SH a -OH přítomné na β-aminoamidu, majícím substituovanou aminoskupinu, esteru β-aminokyseliny, majícím substituovanou aminoskupinu nebo esteru kyseliny β-aminothiolkarbonové, majícím substituovanou aminoskupinu, ve výchozím materiálu, musí být konvertovány na skupiny, které nebudou silylovány, at už preferenčně nebo navíc k silylaci substituované amino části molekuly (t.j. -NH-R v obecném vzorci II). Vhodné chránící skupiny dobře známé v oboru zahrnují pro -NH2 : t-butyldimethylsilyl, benzyl, benzoyl a t-butoxykarbonyl; pro -SH: trif enylmethyla pro -OH: nižší alkoxy, např. methoxy, benzyloxy a t-butyldimethylsilyl.
Zdrojem fluoridového iontu používaného ke katalýze intramolekulární cyklizace je kvartérní alkyl-, aryl-alkyl-, nebo arylalkyl-alkylamoniová fluoridová sůl nebo její hydrát, nebo jejich směs, kde alkyl-, aryl-alkyl-, nebo arylalkyl-alkyl jsou jak je definováno shora pro Z, nebo je fluoridová sůl alkalického kovu nebo její hydrát, jako je fluorid césný nebo fluorid draselný. Když se použije hydratovaná kvartérně amoniová fluoridová sůl, činidlo se přidá v katalytickém,množství, t.j. asi l až 20 molárních procent, s výhodu asi 5 molárních procent, a když se použije bezvodá kvartérně amoniová fluoridová sůl, může se přidat v katalytickém až stechiometrickém množství. Když se použije fluoridová sůl alkalického kovu, přidá se v katalytickém až stechiometrickém množství, vztaženo na výchozí β-amino sloučeninu, v závislosti na rozpustnosti činidla v použitém rozpouštědle (vyšší rozpustnost vyžaduje méně činidla). Když se přidává do reakční směsi po silylačním činidle,, f luoridové činidlo se přidá přímo do reakční směsi vzniklé ze si.lylace, a nechá se reagovat při 0’C až 110°C, s výhodou při asi 20°C až 60 °C, po asi 0,5 až 6 hodin, s výhodou asi 1 hodinuKdyž se silylační činidlo a fluoridové činidlo přidají současně^ reakce se provádí za podobných podmínek.
Alternativně, k cyklizací sloučenin, kde výchozí β-amino sloučenina obsahuje.chirální složku, sůl chirální složky, jak je definována shora, může být použit místo fluoridového iontu ke katalýze reakce. β-Amino sloučenina obsahující chirální složku se nechá reagovat se silylačním činidlem, jak je'popsáno shora, po 1 hodinu při pokojové teplotě až při teplotě refluxování, pod inertní atmosférou, např. N2 , ve vhodném inertním rozpouštědle. Sůl chirální složky může být přidána do reakční směsi ve stejný čas jako silylační činidlo, nebo se přidá přímo do reakční směsi vzniklé ze silylace, v katalytickém až stechiometrickém množství, vztaženo na výchozí β-amino sloučeninu, a směs se nechá reagovat při 0’C až 110’C, s výhodou při asi 20°C až 60°C, po další hodinu.
Azetidinon pocházející jak z postupu s fluoridovým iontem, tak z postupu se solí chirální složky, může být vyčištěn patřičnými standardními postupy, jako je chromatografie nebo krystalizace.
připravovány známými postupy, sůl 2-oxazolidinonu může^ být složky silnou baží, jako je :‘XJi
Výraz vhodné inertní organické rozpouštědlo, jak se zde používá, znamená jakékoli organické rozpouštědlo nebo kombinaci rozpouštědel, jež je nereaktivní v reakci, která se provádí, a je rozpouštědlem pro reaktanty. Typickými vhodnými rozpouštědly jsou halogenované sloučeniny jako dichlormethan; heterocyklické sloučeniny jako tetrahydrofuran (THF); DMSO; dimethylformamid (DMF); acetonitril; a karbocyklické aromáty jako toluen. Výhodné jsou toluen, THF a dichlormethan.
Výchozí β-aminoamid, mající substituovanou aminoskupinu, ester β-aminokyseliny, mající substituovanou aminoskupinu a ester kyseliny β-aminothiolkarbonové, mající substituovanou aminoskupinu, jsou známé nebo mohou být připraveny osobou zběhlou v oboru známými metodami. β-Aminoamidové sloučeniny obecných vzorců II a Ila, kde B je radikál chirální složky, jsou zveřejněny ve WO 93/02048.
Sole chirální složky jsou například tetra n-butylamoniová připravena deprotonací chirální hydrid sodný, v inertním rozpouštědle, jako je THF, při 0°Cpo 30 minut, pak přidáním tetra n-butylamonium chloridu nebo bromidu a mícháním po dalších 30 minut.
Obzvlášť výhodné provedení postupu podle tohoto vynálezu zahrnuje reakci β-aminoamidu, majícího substituovanou aminoskupinu, obecného vzorce lib, t.j. sloučeniny obecného vzorce Ha, kde G je B', deprotonované chirální složky, jak je definována shora; použití chirální složky - jako části výchozího β-aminoamidu, majícího substituovanou aminoskupinu, je obzvlášť žádoucí, protože sůl chirální složky vznikající v tomto postupu může být znovu získána pro další použití. Výhodnější provedení, je na příkladu přípravy sloučeniny obecného vzorce I, kde C-3 a C-4 substituenty mají relativní stereochemii. trans,.. ukázáno, ve. Schématu A. Řečený postup zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce Hb> kde A, D, X, Y, R, R1, R2, R12 a R13 jsou jak je definováno shora, se silylačním činidlem a fluoridovým iontem k přípravě sloučeniny obecného vzorce Ia, kde Q je vodík.
Schéma A:
V reakci ukázané.ve Schématu A je s výhodou, když ve výchozím materiálu sloučeniny lib jsou X a Y oba kyslíky a R12 je vodík. Výhodnější sloučeniny obecného vzorce lib jsou ty, kde X a Y jsou oba kyslíky, R12 je vodík a R13 je fenyl, benzyl nebo isopropyl. Výhodným silylačním činidlem je BSA a výhodným zdrojem fluoridového iontu je tetra n-butylamonium fluorid nebo jeho hydrát, s výhodou jeho trihydrát.
Následující příklady vysvětlují postup podle tohoto vynálezu.. I když příklady jsou směrovány k C-3, C-4 disubstituovaným sloučeninám a stereochemie reaktantů a intermediátů je vyznačována v různých narýsovaných strukturních vzorcích následujících příkladů, rozumí se, že postup podle tohoto vynálezu je funkční pro azetidinony bez ohledu na stereochemii, a že se zahrnul pouze, výběr z reaktantů, majících žádoucí recemickou nebo stereochemickou konfiguraci a výběr z.reakčních podmínek, jež poskytují žádoucí konfiguraci produktu.
Příprava 1
PhCH2CH2CH2CH2COOH + SOC12 -> PhCH2CH2CH2CH2COCl
Krok A: K míchané suspenzi kyseliny 5-fenylvalerové (50 g, 281 mmol). v toluenu (50 ml) přidej SOC12 (40 ml, 548 mmol). Zahřívej smés na 90°c v olejové lázni po 3 hodiny. Oddestiluj přebytek SOC12 jako azeotropickou směs s toluenem za sníženého tlaku. Znovu přidej toluen (50 ml) a oddestiluj jak toluen, tak veškeré zbytky SOC12 , za sníženého tlaku. Přidej CH2C12 (200 ml) k surovému chloridu kyseliny v reakční baňce a použij vzniklý roztok přímo v Kroku B.
CH^
Ph'
O O
TEA / DMAP 0A N
Μ * I
Krok Β: K CH2C12 (600 ml) přidej (4S)-4-fenyl-2-oxazolidinon (38,6 g, 236,8 mmol), triethylamin (TEA) (80 ml, 574 mmol) a 4-dimethylaminopyridin (DMAP) (2 g, 16,4 mmol). Míchej směs a ochlazuj ji v ledové lázni na -5’C. Pomalu přidej roztok z Kroku A za udržování teploty na -5°C. Když je přidání úplné, nech směs ohřát na pokojovou teplotu a míchej ji přes noc. Přidej vodu (400 ml) a míchej 30 minut k rozkladu přebytku chloridu. Odděl organickou vrstvu a extrahuj vodnou vrstvu CH2C12 (200 ml). Spoj organické vrstvy, promyj je vodnou 2 N H2SO4 (600 m-l), následovanou solným roztokem (200 ml), nasyceným NaHCO3 (400 ml) a solným roztokem (200 ml). Zkoncentruj organickou vrstvu za sníženého -tlaku, a rozpust výsledný zbytek v CH2C12 na celkový objem 1000 ml. Použij tento roztok v Kroku C.
OMe
OMe
Krok C: Ochlad roztok produktu z Kroku B (238 ml, 56,4 mmol) v. CH2C12 na. -20-°C až -25-iC. Pomalu přidej 1 -molární -roztok-ŤiCl4 v CH2C12 (56 ml, 56 mmol) za udržování teploty pod -20’C. Když je přidání úplné, míchej za této teploty 10 minut. Pomalu přidej Hunigovu bázi (Ν,Ν-diisopropylethylamin) (19,5 ml, 112 mmol); pozoruje se charakteristická tmavě červená barva. Pomalu přidej roztok Schiffovy báze odvozené od anisaldehydu a p-anisidinu (26,86 g, 111,5 mmol) v CH2C12 (200 ml) a míchej po 1 hodinu za udržování teploty pod -20“C. Ukonči reakci přidáním roztoku ledové kyseliny octové (18 ml) v CH2C12 (32 ml) za udržování
Pokračuj s mícháním po 30 minut, pak nalej teploty pod -20’C. reakční směs do vomic ώ w ^2*^4 minut, pak přidej ethylacetát (EtOAc) (11) a míchej dokud se organická vrstva dobře neodděluje. Odděl organickou vrstvu, do vodné 2 Ν HoS0^ (600 ml) při 0°C. Míchej po 30 extrahuj vodnou vrstvu ch2c12 (50 ml), spoj organické vrstvy, promyj je nasyceným roztokem NaHCO3 , roztokem. Zkoncentruj organickou vrstvu a krystalizuj zbytek z EtOAc a hexanu k karbonylové sloučeniny vzorce 1.
následovaným solným za sníženého tlaku, získání čisté β-amino
Λ
O NH s Ph
K míchané suspenzi β-aminoamidu vzorce. 1 (15 g, 26,6 mmol) v síty. vysušeném toluenu (225 ml) při asi 90’C pod N2 atmosférou přidej BSA (10 ml, 40,5 mmol) a zahřívej reakční směs po asi jednu hodinu na 90 C.. Přidej tetra n-butylamonium fluorid trihydrát (420 mg, 1,33 mmol) a zahřívej po jednu hodinu na 90°C k získání 10,2 g sloučeniny vzorce Ia {výtěžek 96 %), 99 % de, 99,9 % ee.
Příklad IA
K míchané suspenzi β-aminoamidu vzorce 1 jak je ukázán v Příkladu 1 (20 g, 3.5,5 mmol) v síty vysušeném toluenu (4 00 ml) při asi 90°C pod N2 atmosférou přidej BSA (15 ml, 60,75 mmol) a zahřívej po 2 hodiny na 90’C. Ochlaď na 55 - 60’C, přidej tetra n-butylamonium fluorid trihydrát (560 mg, 1,78 mmol) a zahřívej po 2 hodiny na 55 - 60’C k získání 13,62 g sloučeniny vzorce Ia jak je ukázán v Příkladu 1 (výtěžek 96 %), 99 % de, 99,9 % ee.
Příklad IB
K míchané suspenzi β-aminoamidu vzorce 1 jak je ukázán v Příkladu 1 (20 g, 35,5 mmol) v toluenu (200 ml) při pokojové teplotě přidej BSA (15 ml, 60,75 mmol) a následně tetra n-butylamonium fluorid trihydrát (112 mg, 0,35 mmol). Sleduj postup reakce pomocí HPLC; po 1,5 hodině získáš sloučeninu Ia v
(14,2 g, výtěžek 99,8 %), 99 % . de, 99,9 % ee.
Příklad ÍC
K míchané suspenzi β-aminoamidu vzorce 1 jak je uká2án v Příkladu 1 (5,014 g, 8,9 mmol) v DMSO (35 ml) při pokojové teplotě přidej BSA (3,8 ml, 15,2 mmol) a následně CsF (68 mg, 0,445 mmol). Sleduj postup reakce pomocí HPLC; přidej další BSA (2 ml) a míchej 4 hod. k získání sloučeniny Ia (2,8 g, výtěžek · 79 %), 96 % de, 99,9 % ee.
I
Příklad 2
O 0 HN
OMe
K míchané suspenzi β-aminoamidu vzorce 2 (5 g, 8,9 mmol) v suchém THF (75 ml) přidej BSA (5,4 ml, 21,85 mmol), pak vař pod zpětným chladičem a N2 atmosférou po 16 hodin. Přidej bezvodý CsF (1,35 g, 8,9 mmol) a vař pod zpětným chladičem po 6 hodin k získání 3,42 g sloučeniny vzorce Ib ( výtěžek 96 %), 99 % de.
Příklad 2A
1. BSA/THF v
Ph*
O -O Νδιίχ
Ib
Krok 1: K míchané suspenzi (R)-4-fenyl-2-oxazolidinonu (174 mg, 1,06 mmol) v THF (4 ml) při 0’C přidej NaH (4,3 mg, 60 % emulze v oleji, 0,106, mmol).. Nech teplotu, stoupnout během 30 min. na pokojovou teplotu, pak přidej ke směsi tetra n-butylamonium bromid (34 mg, 0,106 mmol) a míchej dalších 30 min. k získání tetra n-butylamoniové soli (R)-4-fenyl-2-oxazolidinonu.
Krok 2: K míchané suspenzi β-aminoamidu vzorce 2 (0,604 g, 1,06 mmol) v s.íty sušeném THF (8 ml) za ref luxování pod N2 atmosférou přidej BSA (0,66 ml, 2,66 mmol). Hřej k refluxování po 1 hodinu, pak přidej roztok produktu Kroku l (0,106 mmol) v THF (4 ml). Pokračuj v zahřívání po 1 hodinu k získání produktu Ib (0,37 g, výtěžek 87 %), 97 % de, 99,9 % ee.
Podobným způsobem, za refluxování nebo při pokojové teplotě, použij tetra n-butylamoniovou sůl (S)-4-fenyl-2-oxazolidinonu a sloučeninu 1 z Přípravy 1 k přípravě sloučeniny la.
Claims (15)
1.
s e , 2 Í ‘~'i t I ; »' ; r·, c n <
í -J £ !
'C- ' 1 ! - í
Postup pro přípravu azetidinonů, v~yžnáčujicí tím.
že zahrnuje reakci β-aminoamidu, majíUíhó aminoskupinu, esteru β-aminokyseliny, mající aminoskupinu, nebo esteru kyseliny β-aminothiolkarbonové, mající substituovanou aminoskupinu, se silylačním činidlem a cyklizačním činidlem.
substituovanou substituovanou
2 r nebo Q a R -D dohromady tvoři skupinu
R— (CH2) q\
18.
(R 'v (R17)ukde R18 je
II III I
-CH-, -C(nižší alkyl)-, -CF-, -C(OH)-, -C(CgH5)-, -C(C6H4-R15)-,
I J
-N-, nebo -NO*;
I
16 17
R a R jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z -CH2“, -CH(nižší alkyl)-, -C(di-nižší alkyl)-, -CH=CHá -C(nižší alkyl)=ČH-; nebo R18 spolu se sousedícím. R16, nebo
R18 spolu se sousedícím R17, tvoří skupinu -CH=CH- nebo -CH=C(nižší alkyl)-;
u a v jsou nezávisle 0,1, 2 nebo 3, za předpokladu že nejsou obě nula; za předpokladu, že když R16 je -CH=CH- nebo -C(nižší alkyl)=CH- v je 1; za předpokladu, že když R17 je -CH=CH- nebo -C(nižší alkyl)=CH- u je 1; za předpokladu, že když v je 2 nebo 3, R16 jsou stejné nebo různé? za předpokladu, že když u je 2 nebo 3, R17 jsou stejné nebo různé; a q je 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 ?
vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce II
O NH-R ) (jl^ ‘
R2 kde A, D, Q., R, R1 a R2 jsou jak je definováno shora a G je B, (R14)-O- nebo (R14)-S-, kde B je deprotonovaná chirální složka vybraná ze skupiny sestávající z kde X je -0-, -S- nebo -N(C^-Cg alkyl)-; Y je -O nebo =S; a R12 a R jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující Cý-Cg alkyl fenyl, naftyl, substituovaný fenyl, substituovaný naftyl, nižší alkoxykarbonyl a benzyl, kde substituenty fenylu a naftylu jsou l - 3 substituenty vybrané ze skupiny sestávající z nižšího alkylu, fenylu a benzylu nebo kde jeden z R12 nebo R13 je jak je definován shora a druhý je vodík; nebo B je (R14)(R15)N-; a
R14 a R15 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z nižšího alkylu, arylu a benzylu;
se silylačním činidlem a cyklizačním katalytickým činidlem,
obsahují substituenty vybrané ze skupiny -NH2, -SH a -OH, jsou řečené substituenty vhodně chráněny před reakcí se silylačním činidlem.
2. Postupu podle nároku l, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci silylačního činidla a katalytického cyklizačního činidla, fluoridového lontu, s vhodné chráněnou sloučeninou vybranou ze skupiny sestávající z:
i) β-aminoamidu, majícího substituovanou aminoskupinu, přičemž karbamoylová část je B-C(O)-, kde B je deprotonovaná chirální složka vybraná ze skupiny sestávající z z
R12 z y >
rt R13 r13 kde X je -0-, -S- nebo -NfC^-Cg alkyl)-; Y je =0 nebo =S; a R12 a R jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující C^-Cg alkyl, fenyl, naftyl, substituovaný fenyl, substituovaný naftyl, nižší alkoxykarbonyl a benzyl, kde substituenty fenylu a naftylu jsou 1 - 3 substituenty vybrané ze skupiny sestávající z nižšího alkylu, fenylu a benzylu nebo kde R12 nebo R13 je jak je definován shora a druhý je vodík; nebo B je (R14)(R15)N-, kde R14 a R15 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z nižšího alkylu, arylu a benzylu; , (ii) esteru β-aminokyseliny, mající substituovanou aminoskupinu, kde část esteru karbonové kyseliny je R14-0-C(0)-, kde R14 je nižší alkyl, aryl nebo benzyl;
(iii) esteru kyseliny β-aminothiolkarbonové, mající substituovanou aminoskupinu, kde část esteru thiolkarbonové kyseliny je R14-0-C(0)-, kde R14 je nižší alkyl, aryl nebo benzyl.
3. Postup pro přípravu azetidinonů podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci vhodně chráněného β-aminoamidu, majícího substituovanou aminoskupinu, přičemž karbamoylová část je B-C(O)-, kde B je deprotonovaná chirální složka vybraná ze skupiny sestávající z kde X je -0-, -S- nebo -NfC-^-Cg alkyl)-; Y je'=0 nebo =S; a R12
4. Postup podle kteréhokoli z nároků 1, 2 nebo 3 pro přípravu azetidinonů představovaných obecným vzorcem kde
Q je vodík, nižší alkyl, fenyl(CH2)0_3- nebo (W-substituovaný)fenyl(CH2)0_3- ;
R je fenyl, W-substituovaný fenyl, naftyl, W-substituovaný naftyl, benzodioxolyl, heteroaryl, W-substituovaný heteroaryl, benzofúzovaný heteroaryl, W-substituovaný benzofúzovaný heteroaryl, kde heteroaryl je vybrán za skupiny sestávající z pyrolylu, pyridinylu, pyrimidinylu, pyrazinylu, triazinylu, imidazolylu, thiazolylu, pyrazolylu, thienylu, oxazolylu a furanylu, a pro dusík obsahující heteroaryly, jejich N-oxidů;
5. Postup podle nároku 4,vyznačuj ící se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce
6. Postup podle nároku 4, vyznačuj ící že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce se tím,
G'
NH-R
AR1 ’ D I ' R2 kde substituenty A, D, Q, R, R-^a R2 jsou jak je definováno v nároku 4 a G' je B’, kde B' je deprotonovaná chirální složka vybraná ze skupiny sestávající z R12 ζΎ ζΎ ζΎ as rW vr13 r13 kde X je -0-, -S- nebo -NfC^-Cg alkyl)-; Y je =0 nebo =S; a R12 13 a R gsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující Cj-Cg alkyl, fenyl, naftyl, substituovaný fenyl, substituovaný naftyl, nižší alkoxykarbonyl a benzyl, kde substituenty fenylu a naftylu jsou 1 - 3 substituenty vybrané ze skupiny sestávající z nižšího
19 i “i alkylu, fenylu a benzylu nebo kde jeden z R nebo R je jak je definován shora a druhý je vodík; ' se silylačním činidlem a cyklizačním činidlem, jímž je monovalentní sůl obecného vzorce
R13 nebo R13 kde X, Y, R12 a R13 jsou jak je definováno shora, nebo jak R12 , tak R13 jsou vodíky, a Z je vybrán ze skupiny sestávající z kvartérních amoniových kationtů a alkalických kovů.
bistrimethylsilylacetamid, N-methyl-O-trimethylsilylacetamid nebo isopropenyloxy trimethylsilan.
8 ' ' Q
R je H, OH, alkoxy, fenoxy, benzyloxy, -N R \_/ nižší alkyl, fenyl. nebo R3-fenyl;
R8 9 * * * * * je -0-, -CH2-, -NH- nebo -N(nižší alkyl)-;
9. Postup podle kteréhokoli nebo 8/ vyznačující fluoridový iont, je vybrán ze alkylamoniové fluoridové soli
Z nároků 1, 2, 3,4, 5,6, 7 se tím, že katalyzátor, skupiny sestávající z kvartérní nebo jej ího. . hydrátukvartérní aryl-alkylamoniové fluoridové soli nebo jejího hydrátu, kvartérní arylalkyl-alkylamoniové fluoridové soli nebo jejího hydrátu, nebo jejich směsi, a fluoridové soli alkalického kovu nebo jejího hydrátu.
ί
10. Postup podle kteréhokoli z nároků 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9, vyznačující se tím, že katalyzátor, fluoridový iont, je tetra n-butylamonium fluorid, fluorid césný, fluorid draselný, nebo jejich hydrát.
10.
R a R jsou nezávisle vybrány z H nebo R;
W je 1 až 3 substituenty nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z nižšího alkylu, hydroxy nižšího alkylu, nižšího alkoxylu, alkoxyalkylu, alkoxyalkoxylu, alkoxykarbonylalkoxylu, (nižšího alkoxyimino)-nižšího alkylu, nižšího alkylendioylu, nižšího alkyl nižšího alkylendioylu, allyloxylu, -CF3, -OCF3, benzylu, R -benzylu, benzyloxylu, R -benzyloxylu, fenoxylu, R3-fenoxylu, dioxolanylu, N02, -NR4R5, NR4R.5( nižšího alkylu)-,
NR4R5(nižšího alkoxylu)-, OH, halogeno, -NHC(O)OR6, -NHC(O)R6, (R7O2S)2N-, -S(O)2NH2, -S(O)0_2R4, terc-butyldimethylsilyloxymethylu-, -C(0)R8,
-ch2-n
R-C-N
RA a D jsou nezávisle vazba; C3-C6 cykloalkylen; alkylen; ci“cio alkenylen; ci-cio alkynylen; alkylenový, alkenylenový nebo alkynylenový řetězec jak je definován, substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z fenylu, W-substituovaného fenylu, heteroarylu, W-substituovaného heteroarylu, kde heteroaryl je jak je definován výše; alkylenový, alkenylenový nebo alkynylenový řetězec jak je definován, přerušený jednou nebo více skupinami, nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z -0-, -S-, -S0-,
-S02“, -NRg, —C(0)—, C3-C6 cykloalkylenu, fenylenu,
W-substituovaného fenylenu, heteroarylenu, W-substítuovaného heteroarylenu; nebo přerušený alkylenový, alkenylenový nebo alkynylenový řetězec jak je definován, substituovaný jednou nebo více skupinami, nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z fenylu, W-substituovaného fenylu, heteroarylu, w-substituovaného . heteroarylu; nebo je R2-D vybrán ze skupiny sestávající z halogeno, OH, nižšího alkoxy, -OC(O)R6, -NR4R$, -S,H a -S(nižšího alkylu);
R je 1 až 3 skupiny nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z nižšího alkylu, nižšího alkoxylu, -COOH, N09, -NR4R5, -OH nebo halogeno;
R1 a R jsou nezávisle vybrány z H a nižšího alkylu;
R6 je nižší alkyl, fenyl, R3-fenyl, benzyl nebo R3-benzyl;
R7 je OH, nižší alkyl, fenyl, benzyl, R3-fenyl, nebo R3-benzyl;
-NR4R5,
11. Postup podle kteréhokoli z nároků 1, 2 nebo 3, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci β-aminoamidu, majícího substituovanou aminoskupinu, esteru β-aminokyseliny, mající substituovanou aminoskupinu, nebo esteru kyseliny β-aminothiolkarbonové, mající substituovanou aminoskupinu, se silylačním činidlem.
12 pro přípravu sloučeniny o vzorci )
vyznačující se tím, že zahrnuje reakci β-aminoamidu, majícího substituovanou aminoskupinu, o vzorci s bistrimethylsilylacetamidem .as tetra n-butylamonium fluoridem, fluoridem česným, nebo jejich hydrátem.
12. Postup podle kteréhokoli z nároků 1, 2, 4, 5, 7, 8, 9, 10 nebo 11,vyznačující se tím, že zahrnuje reakci β-aminoamidú, majícího substituovanou aminoskupinu, o vzorci nebo isopropyl, s bistrimethylsilylacetamidem a s tetra μ
n-butylamonium fluoridem, fluoridem césným, nebo jejich hydrátem.
Postup podle nároku
13 , , .
a R jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující Cj-Cg alkyl, fenyl, naftyl, substituovaný fenyl, substituovaný naftyl, nižší alkoxykarbonyl a benzyl, kde substituenty ťenylu a naftylu jsou 1 - 3 substituenty vybrané ze skupiny sestávající z nižšího alkylu, fenylu a benzylu nebo kde jeden z R12 nebo R13 je jak je definován shora a druhý je vodík;
se silylačním činidlem a cyklizačním činidlem,1^1 jímž je monovalentní sůl obecného vzorce nebo kde X, Y, R12 a R13 jsou jak je definováno shora, nebo jak R12 , 11 tak R jsou vodíky, a Z je vybrán ze skupiny sestávající z kvartérních amoniových kationtů a alkalických kovů.
14. Postup podle nároku 3 nebo 6,vyznačuj ící se tím, že zahrnuje reakci β-aminoamidu, majícího substituovanou aminoskupinu, o vzorci s bistrimethylsilylacetamidem a s tetra n-butylamoniovou solí (Ξ)-4-fenyl-2-oxazolidinonu.
15. Postup podle nároku 14 pro přípravu sloučeniny o vzorci vyznačující se tím, že zahrnuje reakci β-aminoamidu, majícího substituovanou aminoskupinu, o vzorci s bistrimethylsilylacetamidem a s' tetra n-butylamoniovou solí (S)-4-fenyl-2-oxazolidinonu.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US8935793A | 1993-07-09 | 1993-07-09 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ7696A3 true CZ7696A3 (en) | 1996-04-17 |
Family
ID=22217215
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ9676A CZ7696A3 (en) | 1993-07-09 | 1994-07-01 | Process for preparing azetidinone |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5728827A (cs) |
EP (1) | EP0707567B1 (cs) |
JP (1) | JP2840452B2 (cs) |
KR (1) | KR0176001B1 (cs) |
CN (1) | CN1071745C (cs) |
AT (1) | ATE205475T1 (cs) |
AU (1) | AU681419B2 (cs) |
CA (1) | CA2166784C (cs) |
CZ (1) | CZ7696A3 (cs) |
DE (1) | DE69428280T2 (cs) |
DK (1) | DK0707567T3 (cs) |
ES (1) | ES2160125T3 (cs) |
FI (1) | FI960095A0 (cs) |
HU (1) | HUT73237A (cs) |
MX (1) | MX9405152A (cs) |
NO (1) | NO306294B1 (cs) |
NZ (1) | NZ268798A (cs) |
PL (1) | PL312502A1 (cs) |
PT (1) | PT707567E (cs) |
SK (1) | SK3796A3 (cs) |
WO (1) | WO1995001961A1 (cs) |
Families Citing this family (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5631365A (en) | 1993-09-21 | 1997-05-20 | Schering Corporation | Hydroxy-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents |
US6207822B1 (en) | 1998-12-07 | 2001-03-27 | Schering Corporation | Process for the synthesis of azetidinones |
WO2000034240A1 (en) * | 1998-12-07 | 2000-06-15 | Schering Corporation | Process for the synthesis of azetidinones |
US6593078B1 (en) | 1999-04-16 | 2003-07-15 | Schering Corporation | Use of azetidinone compounds |
CN100509058C (zh) * | 2001-01-26 | 2009-07-08 | 先灵公司 | 过氧化物酶体增殖物激活受体(ppar)活化剂和甾醇吸收抑制剂的组合药以及对于血管适应症的治疗 |
US20060287254A1 (en) * | 2001-01-26 | 2006-12-21 | Schering Corporation | Use of substituted azetidinone compounds for the treatment of sitosterolemia |
NZ527852A (en) * | 2001-03-28 | 2005-03-24 | Schering Corp | Enantioselective synthesis of azetidinone intermediate compounds |
ES2272776T3 (es) * | 2001-09-21 | 2007-05-01 | Schering Corporation | Tratamiento de xantomas con derivados de azetidinona como inhibidores de la absorcion de esterol. |
US7053080B2 (en) * | 2001-09-21 | 2006-05-30 | Schering Corporation | Methods and therapeutic combinations for the treatment of obesity using sterol absorption inhibitors |
US20030204096A1 (en) * | 2002-03-25 | 2003-10-30 | Schering Corporation | Enantioselective synthesis of azetidinone intermediate compounds |
GB0215579D0 (en) | 2002-07-05 | 2002-08-14 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
US7135556B2 (en) * | 2002-07-19 | 2006-11-14 | Schering Corporation | NPC1L1 (NPC3) and methods of use thereof |
MXPA05009501A (es) * | 2003-03-07 | 2005-10-18 | Schering Corp | Compuestos de azetidinona sustituidos, formulaciones y usos de los mismos para el tratamiento de hipercolesterolemia. |
MXPA05009503A (es) * | 2003-03-07 | 2005-10-18 | Schering Corp | Compuestos de azetidinona sustituidos, formulaciones y usos de los mismos para el tratamiento de hipercolesterolemia. |
US7459442B2 (en) * | 2003-03-07 | 2008-12-02 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof |
JP4688819B2 (ja) | 2003-12-23 | 2011-05-25 | アストラゼネカ アクチボラグ | コレステロール吸収阻害活性を有するジフェニルアゼチジノン誘導体 |
CN100471835C (zh) * | 2003-12-23 | 2009-03-25 | 默克公司 | 抗高胆固醇血症化合物 |
WO2005069900A2 (en) * | 2004-01-16 | 2005-08-04 | Merck & Co., Inc. | Npc1l1 (npc3) and methods of identifying ligands thereof |
BRPI0510150A (pt) * | 2004-05-21 | 2007-10-02 | Sanofi Aventis Deutschland | processo para preparação de derivados de 1,4-difenilacetidinonas |
DE102004025071B4 (de) * | 2004-05-21 | 2006-12-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Diphenylazetidinon-Derivaten |
US20060135755A1 (en) * | 2004-12-20 | 2006-06-22 | Schering Corporation | Process for the synthesis of azetidinones |
WO2007001975A1 (en) * | 2005-06-20 | 2007-01-04 | Schering Corporation | Piperidine derivatives useful as histamine h3 antagonists |
SA06270191B1 (ar) | 2005-06-22 | 2010-03-29 | استرازينيكا ايه بي | مشتقات من 2- أزيتيدينون جديدة باعتبارها مثبطات لامتصاص الكوليسترول لعلاج حالات فرط نسبة الدهون في الدم |
WO2007100807A2 (en) * | 2006-02-24 | 2007-09-07 | Schering Corporation | Npc1l1 orthologues |
AR060623A1 (es) | 2006-04-27 | 2008-07-02 | Astrazeneca Ab | Compuestos derivados de 2-azetidinona y un metodo de preparacion |
MX2009002398A (es) * | 2006-09-05 | 2009-03-16 | Schering Corp | Combinaciones farmaceuticas para manejo de lipidos y en el tratamiento de aterosclerosis y estatosis hepatica. |
WO2008032338A2 (en) * | 2006-09-11 | 2008-03-20 | Manne Satyanarayana Reddy | Improved process for the preparation of ezetimibe and its intermediates |
CN101679236B (zh) | 2007-01-24 | 2013-03-06 | 克尔克公司 | 依泽替米贝的制备方法和其的衍生物 |
WO2010113175A2 (en) | 2009-04-01 | 2010-10-07 | Matrix Laboratories Ltd | Enzymatic process for the preparation of (s)-5-(4-fluoro-phenyl)-5-hydroxy- 1morpholin-4-yl-pentan-1-one, an intermediate of ezetimibe and further conversion to ezetimibe |
CN104803858B (zh) * | 2014-01-23 | 2019-03-01 | 东莞东阳光科研发有限公司 | 一种制备四丁基氟化铵三水合物的方法 |
JP2023513272A (ja) | 2020-02-07 | 2023-03-30 | ガシャーブラム・バイオ・インコーポレイテッド | ヘテロ環glp-1アゴニスト |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0333268A1 (en) * | 1988-03-18 | 1989-09-20 | Merck & Co. Inc. | Process for synthesis of a chiral 3-beta hydrogen (3R) 4-aroyloxy azetidinone |
US4876365A (en) * | 1988-12-05 | 1989-10-24 | Schering Corporation | Intermediate compounds for preparing penems and carbapenems |
US4983597A (en) * | 1989-08-31 | 1991-01-08 | Merck & Co., Inc. | Beta-lactams as anticholesterolemic agents |
US5085473A (en) * | 1990-10-09 | 1992-02-04 | Yuhe Yang | Air actuated car curtain device |
TW223059B (cs) * | 1991-07-23 | 1994-05-01 | Schering Corp |
-
1994
- 1994-07-01 HU HU9503748A patent/HUT73237A/hu unknown
- 1994-07-01 AT AT94921407T patent/ATE205475T1/de active
- 1994-07-01 EP EP94921407A patent/EP0707567B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-01 DE DE69428280T patent/DE69428280T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-01 AU AU72146/94A patent/AU681419B2/en not_active Ceased
- 1994-07-01 PL PL94312502A patent/PL312502A1/xx unknown
- 1994-07-01 CN CN94192732A patent/CN1071745C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-01 SK SK37-96A patent/SK3796A3/sk unknown
- 1994-07-01 ES ES94921407T patent/ES2160125T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-01 CA CA002166784A patent/CA2166784C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-01 WO PCT/US1994/007291 patent/WO1995001961A1/en active IP Right Grant
- 1994-07-01 KR KR1019960700068A patent/KR0176001B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-07-01 US US08/578,594 patent/US5728827A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-01 JP JP7504054A patent/JP2840452B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-01 DK DK94921407T patent/DK0707567T3/da active
- 1994-07-01 PT PT94921407T patent/PT707567E/pt unknown
- 1994-07-01 CZ CZ9676A patent/CZ7696A3/cs unknown
- 1994-07-01 NZ NZ268798A patent/NZ268798A/en unknown
- 1994-07-06 MX MX9405152A patent/MX9405152A/es not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-01-08 NO NO960083A patent/NO306294B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-01-09 FI FI960095A patent/FI960095A0/fi unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2166784C (en) | 2001-12-11 |
FI960095A (fi) | 1996-01-09 |
NO960083D0 (no) | 1996-01-08 |
ES2160125T3 (es) | 2001-11-01 |
PT707567E (pt) | 2002-01-30 |
EP0707567A1 (en) | 1996-04-24 |
US5728827A (en) | 1998-03-17 |
SK3796A3 (en) | 1997-02-05 |
ATE205475T1 (de) | 2001-09-15 |
JPH08507085A (ja) | 1996-07-30 |
NO960083L (no) | 1996-03-04 |
EP0707567B1 (en) | 2001-09-12 |
AU681419B2 (en) | 1997-08-28 |
DK0707567T3 (da) | 2001-11-26 |
DE69428280T2 (de) | 2002-06-13 |
WO1995001961A1 (en) | 1995-01-19 |
NZ268798A (en) | 1997-01-29 |
PL312502A1 (en) | 1996-04-29 |
CN1071745C (zh) | 2001-09-26 |
KR0176001B1 (ko) | 1999-03-20 |
AU7214694A (en) | 1995-02-06 |
MX9405152A (es) | 1995-01-31 |
DE69428280D1 (de) | 2001-10-18 |
JP2840452B2 (ja) | 1998-12-24 |
CA2166784A1 (en) | 1995-01-19 |
CN1126989A (zh) | 1996-07-17 |
KR960703853A (ko) | 1996-08-31 |
NO306294B1 (no) | 1999-10-18 |
FI960095A0 (fi) | 1996-01-09 |
HU9503748D0 (en) | 1996-02-28 |
HUT73237A (en) | 1996-07-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ7696A3 (en) | Process for preparing azetidinone | |
EP1137634B1 (en) | Process for the synthesis of azetidinones | |
US6207822B1 (en) | Process for the synthesis of azetidinones | |
US5561227A (en) | Process for the stereospecific synthesis of azetidinones | |
JPH0586023A (ja) | ベータラクタム抗生物質中間体 | |
JPH11322737A (ja) | 抗腫瘍化合物及びその調製方法 | |
JPH01305081A (ja) | 3―アシルアミノ―1―[[[(置換スルホニル)アミノ〕カルボニル〕アミノ〕―2―アゼチジノン類 | |
KR950013767B1 (ko) | 키랄성 아제티디논 화합물 및 이의 제조방법 | |
CZ302395B6 (cs) | Zpusob výroby (3R,4S)-1-(4-fluorfenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl)]-4-(4-hydroxyfenyl)-2-azetidinonu | |
IE55839B1 (en) | Azetidine compounds | |
EP1098885B1 (en) | Imidazole compounds and their use as adenosine deaminase inhibitors | |
JP2002512603A (ja) | 医薬化合物の製造方法 | |
EP0001715A2 (en) | Azetidinone antibiotics and their pharmaceutical formulations and use | |
US20060281918A1 (en) | Resolution of enantiomeric mixtures of beta-lactams | |
JPS59134796A (ja) | 6−アミノペニシラン酸のテトラアルキルアンモニウム塩を用いる6−アミノペニシラン酸エステルの製造法 | |
JPH0273057A (ja) | カルバペネム系抗生物質合成用中間体の製造法 | |
WO2006050634A1 (fr) | Procede de preparation de la 1-(4-fluorophenyl)-(3r)-[3-(4-fluorophenyl)-(3s)-hydroxypropyl]-(4s)-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinone | |
JPH01203378A (ja) | 2―オキソ―1―[[(置換スルホニル)アミノ]カルボニル]アゼチジン類 | |
JPH0572396B2 (cs) | ||
JP2001514169A (ja) | β−メチルカルバペネム中間体の製造 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |