CZ302395B6

CZ302395B6 - Zpusob výroby (3R,4S)-1-(4-fluorfenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl)]-4-(4-hydroxyfenyl)-2-azetidinonu

Info

Publication number: CZ302395B6
Application number: CZ20070170A
Authority: CZ
Inventors: Slavíková@Markéta; Velíšek@Petr; Obadalová@Iva; Hájícek@Josef
Original assignee: Zentiva, A. S.
Priority date: 2007-03-02
Filing date: 2007-03-02
Publication date: 2011-04-27
Also published as: CZ2007170A3; WO2008106900A8; WO2008106900A1

Abstract

Zpusob výroby (3R,4S)-1-(4-fluorfenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl]-4-(4-hydroxyfenyl)-2-azetidinonu (ezetimibu) vzorce I, vycházející z opticky aktivního (S)-N-acyloxazolididu vzorce II, který se nechá reagovat s alkylenglykolem obecného vzorce III, ve kterém n = 1 nebo 2, v prítomnosti kyselého katalyzátoru v rozpouštedle nemísitelném s vodou pri teplote varu smesi (stupen 1), a získaný acetal-oxazolidid obecného vzorce IV, ve kterém n znací totéž co výše, se podrobí reakci se silyl-iminem obecného vzorce V, v nemž R znací trialkylsilylovou chránicí skupinu, v prítomnosti Lewisovské kyseliny, napr. chloridu titanicitého nebo chloridu isopropoxytitanicitého, a silné organické báze v inertním organickém rozpouštedle v rozmezí teplot -40 až 0 .degree.C (stupen 2), a vyrobený aminooxazolidid obecného vzorce VI, v nemž R i n má shora uvedený význam, se cyklizuje pusobením silylacního cinidla a katalytického množství fluoridu v prostredí inertního organického rozpouštedla v rozmezí teplot -20 až 50 .degree.C (stupen 3), a získaný silylovaný azetidinon obecného vzorce VII, v nemž R i n má shora uvedený význam, se desilyluje pusobením desilylacního cinidla, jako je tetrabutylamonium fluorid, v inertním organickém rozpouštedle v rozmezí teplot -10 až +40 .degree.C (stupen 4), a takto vyrobený ketal obecného vzorce VIII, ve kterém n znací totéž co výše, se deketalizuje pusobením kyselých cinidel ve smesi vody a s vodou mísitelného rozpouštedla v rozmezí teplot 0 až 80 .degree.C (stupen 5), a získaný keton vzorce IX se nakonec redukuje asymetricky borovými cinidly v inertním organickém rozpouštedle v rozmezí teplot -20 až +50 .degr

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nového způsobu výroby (3R,4S)-l-(4-íluorfenyl)-3-[(3S)-3-{4-fluoríěnyl)-3hydroxypropyl)]-4-(4-hydroxyfenyl)-2-azetidinonu.

Dosavadní stav techniky (3R,4S)-l-(4-Fluorfenyl)-3-[(3S)-3-(4-fiuorfenyl)-3-hydroxypropyl)]^-(4-hydroxyfenyl)2-azetidinon vzorce I

známý pod INN názvem ezetimib, je popsán v US Pat. 5 631 365 jako hypolipidemikum snižující intestinální absorpci cholesterolu a jiných sterolů.

Podle patentů US 5 739 321 a US 5 886 171 se ezetimib vyrábí tak, že se (5)-4-hydroxybutanolid aduje na A^r-(4—benzy loxybenzy li den)—4-fluoranilin pomocí LDA při -78 °C, získaný diol se štěpí jodistanem na aldehyd, který reaguje s O-trimethylsilylenolem 4-fluoracetofenonu za vzniku aldolu. Ten se dehydratuje za vzniku nenasyceného ketonu, jehož dvojná vazba, nebo sou25 časně i benzylová chránící skupina, se hydrogenuje na palladiovém katalyzátoru. Potom se keton asymetricky redukuje diboranem v přítomnosti chirálního ligandů za vzniku ezetimibu, resp. jeho O-benzylderivátu, který se hydrogenolyzuje na palladiovém katalyzátoru. Nevýhoda postupu spočívá v nutnosti práce za velmi nízkých teplot a použití dalších katalyzátorů typu palladia.

Postup výroby ezetimibu popsaný v patentu US 5 856 473 vychází z kyseliny 5-J4—fluorfenyl)4-pentenové, která se převede pomocí oxalylchloridu na chlorid a dále reakcí s (5)-4-fenyl-2oxazolidinonem na acyloxazolidid. Ten se aduje na ;V-(4—benzyloxybenzyliden)—4-fluoranilin pomocí chloridu titaničitého v přítomnosti diisopropylethylaminu za vzniku produktu, který se cyklizuje pomocí bistrimethylsilylacetamidu a katalytického TBAF na olefin-azetidinon. Tento alken se převede na keton působením Pd(OAc)₂ a benzochinonu v přítomnosti chloristé kyseliny. Keton se opět asymetricky redukuje diboranem v přítomnosti chirálního ligandů a nakonec se provede hydrogenolýza D-benzylové chránící skupiny. Značnou nevýhodou je opakované použití drahých katalyzátorů palladiového typu, a použití toxického oxalylchloridu v postupu.

Podle zmíněného patentu US 5 631 365 se ezetimib vyrábí tak, že se (S)-A-(4— methoxykarbonylbutanoyí)oxazolidid syntetizuje z (5)-4-fenyl-2oxazolidinonu a esterchloridu kyseliny glutarové a potom se aduje v přítomnosti chloridu titaničitého na zmíněný 7V-(4—benzyloxybenzyliden>-^-fluoranilin, a získaný produkt se cyklizuje působením bistrimethylsilylacetamidu a katalytického TBAF na ester-azetidinon. Alkalickou hydrolýzou esteru se získá kyselina, která se převede na chlorid kyseliny, jehož reakcí s Grignardovým činidlem v přítomnosti ZnCT aPd(PPh₃)₄ se vyrobí keton. Ten se asymetricky redukuje diboranem v přítomnosti chirálního ligandů a nakonec se provede hydrogenolýza (9-benzylové chránící skupiny na palladiovém kata- 1 CZ 302395 B6 lyzátoru. Značnou nevýhodou je opět opakované použití drahých katalyzátorů palladiového typu, stejně tak jako použití toxického oxalylchloridu.

Postup výroby ezetimibu podle WO 2006/137080 je podobný shora uvedenému, a má i obdobné 5 nevýhody. Methylesterchlorid kyseliny glutarové se vyrobí působením oxalylchloridu na příslušnou kyselinu a nechá se reagovat s (5)~4—fenyl-2~oxazolidinonem za vzniku (X)-;V-(4-methoxykarbonylbutanoyl)oxazolididu. Ten se aduje v přítomnosti chloridu titaničitého na zmíněný N(4—benzyloxybenzyliden)-4-fluoranilin, a získaný produkt se cyklizuje působením bistrimethylsilyiacetamidu a katalytického TBAF na ester-azetidinon. Alkalickou hydrolýzou esteru se získá io kyselina, která se převede pomocí oxalylchloridu na chlorid kyseliny, jehož reakcí s Grignardovým činidlem v přítomnosti ZnCU a acetatu přechodového kovu, jako např. palladia, se vyrobí keton. Ten se asymetricky redukuje diboranem v přítomnosti chtrálního ligandu a nakonec se provede hydrogenolýza ť9-benzylové chránící skupiny na palladiovém katalyzátoru. I v tomto případě je značnou nevýhodou postupu opakované použití drahých katalyzátorů palladiového typu, stejně tak jako opakované použití toxického oxalylchloridu.

Další společnou nevýhodou uvedených postupuje fakt, že úplné odstranění palladia je prakticky těžko proveditelné.

Podstata vynálezu

Tento vynález popisuje nový způsob výroby (3R,4S)-l-(4-fluorfenyl)-3-[(3S)-3--(4-fluorfenyl)-3~hydroxypropyl)]-4-(4-hydroxyfenyl)-2-azetidinonu (ezetimibu) vzorce I

vycházející z opticky aktivního (A)-.V-acyl-oxazolidinu vzorce 11

který se nechá reagovat s alkylenglykolem obecného vzorce III

HO<^(CH₂)_nOH (ΙΠ), ve kterém η = 1 nebo 2, v přítomnosti kyselého katalyzátoru v horkém rozpouštědle nemísitelném s vodou při teplotě varu směsi (stupeň 1), a získaný acetal-oxazolidid obecného vzorce IV . 2

ve kterém n značí totéž co nahoře, se podrobí reakci se silyl-iminem obecného vzorce V

io v němž R značí trialkylsilylovou chránící skupinu, v přítomnosti Lewisovské kyseliny, např. chloridu titaničitého nebo chloridu isopropoxytitaničitého, a silné organické báze v inertním organickém rozpouštědle v rozmezí teplot -40 až 0 °C (stupeň 2), a vyrobený amino-oxazolidid obecného vzorce VI

v němž R i n má shora uvedený význam, se cyklizuje působením silylačního činidla a katalytického množství fluoridu v prostředí inertního organického rozpouštědla v rozmezí teplot -20 až 50 °C (stupeň 3), a získaný silylovaný azetidinon obecného vzorce VII

- 3 CZ 302395 B6 v němž R i n značí totéž co nahoře, se desilyluje působením desilylačního činidla, jako je tetrabutyiamonium fluorid, v inertním organickém rozpouštědle v rozmezí teplot Ί 0 až +40 °C (stupeň 4), a takto vyrobený ketal obec5 ného vzorce VIII

ve kterém n značí totéž co nahoře,

H) se deketalizuje působením kyselých činidel ve směsi vody a s vodou mísitelného rozpouštědla v rozmezí teplot 0 až 80 °C (stupeň 5), a získaný keton vzorce IX 15

se nakonec redukuje asymetricky borovými činidly v inertním organickém rozpouštědle v rozmezí teplot -20 až +50 °C (stupeň 6).

Zjistili jsme, že ezetimib je možno vyrábět postupem, v němž se nepoužívá drahých katalyzátorů palladiového typu, a odpadá tak riziko retence malých množství tohoto kovu ve vyráběné substanci. Postup výroby sestává ze šesti stupňů, kteréjsou dále detailně popsány.

Stupeň 1. (Sj A-acyl-oxazolidid vzorce H se nechá reagovat s alkylenglykolem obecného vzorce 111, ve kterém η = 1 nebo 2, v přítomnosti kyselého katalyzátoru v horkém rozpouštědle nemísitelném s vodou při teplotě varu směsi. Reakce se přednostně provádí s ethylenglykolem (III, n = 1) v přítomnosti kyselého katalyzátoru jako organické sulfonové kyseliny, např. kyselina ptoluensulfonová, přičemž jako inertní rozpouštědla se použijí např. benzen, toluen, xylen, 1,2-di30 chlorethan, přednostně toluen, s výhodou při teplotě varu směsi.

Sloučeninu obecného vzorce IV je možno připravit také tak, že se oxazolidid vzorce II nechá reagovat s bis(trimethylsilyl) derivátem alkylenglykolu v přítomnosti katalyzátoru, jako např. trimethyIsilyl-triflátu. Uvedený bis(trimethylsilyl) derivát alkylenglykolu je možno získat silylací alkylenglykolu vzorce III trimethylsilylchloridem v přítomnosti vhodné base, jako např. triethylaminu.

Stupeň 2. Acetal-oxazolidid obecného vzorce IV, ve kterém je přednostně n = 1, se podrobí reakci se silyl-iminem obecného vzorce V, v němž R značí trialkylsilylovou chránící skupinu, jako je skupina tere-butyldimethylsilylová, triethyl sily lová nebo trimethylsilylová, přednostně

-4CZ 302395 B6

Zerc-butyldimethylsilylová, v přítomnosti Lewisovské kyseliny, např. chloridu titaničitého nebo chloridu isopropoxytitaničitého, v množství 1 až 2 ekvivalenty, přednostně 1,1 až 1,5 ekvivalentů. Adice se provádí za přítomnosti silné organické báze, přednostně diisopropylethylaminu, v množství 2 až 5 ekvivalentů, v inertním organickém rozpouštědle jako jsou dichlormethan, dí5 chlorethan, toluen, Zerc-butylmethylether, tetrahydrofuran, v rozmezí teplot -40 až 0 °C, přednostně při -35 až -20 °C.

Postup je možno výhodně provádět one-pot způsobem tak, že se nejprve připraví in šitu sily li min vzorce V silylací iminu V (R = H) o sobě známým postupem, a potom se na něj aduje acetalio oxazolidid vzorce IV způsobem uvedeným výše.

Stupen 3. Amino-oxazolidid obecného vzorce VI, v němž R i n má shora uvedený význam, přednostně η = 1, R = TBS, se cyklizuje působením silylačního činidla, jako je bis(trimethylsilyl)acetamid, a katalytického množství fluoridu, přednostně tetrabutyiamonium fluoridu. Cyklii5 zace se provádí v inertním organickém rozpouštědle, jako je Ze/r-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, toluen nebo dichlormethan, v rozmezí teplot -20 až 50 °C, přednostně při -5 až +10 °C.

Stupeň 4. Silylovaný azetidinon obecného vzorce VII, v němž R i n značí totéž co nahoře, se desilyluje působením desilylačního činidla, jako je tetrabutyiamonium fluorid, v inertním orga2o nickém rozpouštědle, jako např. v tetrahydrofuranu nebo zerc-butylmethyletheru, v rozmezí teplotě -10 až +40 °C, přednostně při -5 až +15 °C.

Podle výhodné varianty postupu se produkt stupně 3 neizoluje, ale okamžitě se provede desilylace, jak je uvedeno ve stupni 4 (one-pot transformace).

Stupeň 5. Ketal obecného vzorce VIII, ve kterém n značí totéž co nahoře, se hydrolyzuje působením kyselých činidel, jako je kyselina p-toluensulfonová, kyselina methansulfonová nebo kyselina octová, ve směsi vody a s vodou mísitelného rozpouštědla, jako je tetrahydrofuran, aceton, nebo isobutylmethylketon, v rozmezí teplot 0 až 80 °C, výhodně při 50 až 70 °C.

Stupeň 6. Keton vzorce IX, se redukuje asymetricky borovými činidly, jako je např. diboran v přítomnosti chirálního ligandu (A>-2-methyl—CBS—oxazaborolidinu v množství 1 až 20 mol. % v inertním organickém rozpouštědle, např. v tetrahydrofuranu, /erc-butylmethyletheru, toluenu nebo dichlormethanu, v rozmezí teplot -20 až +40 °C.

Získaná sloučenina vzorce I (ezetimib) se nakonec čistí krystalizaci ze směsi vody a alkoholu, např. 2-propanolu nebo methanolu.

Následující příklady provedení ilustrují, avšak nikterak neomezují, obecnost způsobu výroby 40 podle vynálezu.

Přehled zkratek používaných v popise

TBS - Zerc-butyldimethylsilyl skupina 45 CBS - Corey-Bakshi-Shibata katalyzátor

BSA - bistrimethylsilylacetamid p-TSA - p-toluensulfonová kyselina TBAF - tetrabutyiamonium fluorid i-PrOH - 2-propanol

TLC - ehromatografle na tenké vrstvě

MeOH - methanol

EtOAc - ethyl acetát

EtOH - ethanol

- 5 CZ 302395 B6

THF - tetrahydrofuran DMF - dimethylformamid,

Příklady provedení vynálezu

Příklad I

Příprava sloučeniny vzorce IV (η = I)

K roztoku (VHoxazolididu vzorce II (15,0 g, 42,2 mmol) v 200 ml toluenu se přidá ethylenglykol (vzorec III, n = 1) (13,1 g, 0,2 mol) a p-TSA (0,08 g, 0,42 mmol; 0,01 ekviv.), a směs se refluxuje pod azeotropickým odlučovačem vody do ukončení odlučování vody (20 až 24 h). Po vychladnutí na 50 °C se reakční směs vy třepe nasyceným roztokem uhličitanu sodného. Toluenový podíl se vysuší bezvodým síranem sodným (15 min) a po odfiltrování sušidla se zahustí na rotační vakuové odparce na 1/4 původní hmotnosti. Koncentrát se ohřeje na 70 °C a potom se přidává hexan do zakalení (60 ml). Vzniklá směs se může naočkovat a nechá se krystalovat nejdříve 30 min. za teploty místnosti, pak 2 h při 0 °C. Vzniklé krystaly se odsají, promyjí 20 ml hexanu a usuší. Získá se 16,0 g, tj. 94,9 % acetal-oxazolididu vzorce IV (η = l) v podobě bílých krystalů, které je možno v případě potřeby překrystalovat z EtOH.

Krystalízace z EtOH

Acetal-oxazolidid vzorce IV (n = 1) (15,7 g) se zahřívá ve 100 ml ethanolu při 80 °C do rozpuštění (obvykle 5 až 15 min.). Roztok se nechá chladnout za míchání na teplotu místnosti, a míchá se dáte 3 h za teploty místnosti. Acetaloxazolidid vzorce IV (n = 1) se odsaje, promyje 10 ml ethanolu a usuší. Výtěžek se pohybuje v rozmezí 82 až 85 %.

Příprava sloučeniny vzorce VI (η = 1, R = TBS)

K míchané směsi iminu vzorce V (R = H) (2,15 g, 10,0 mmol) a Zerc-butyldimethylsilylchloridu (1,63 g, 10,5 mmol; 1,05 ekviv.) v dichlormethanu (20 ml) se během 5 min. přidá diisopropylethylmin (5,95 ml, 34,4 mmol) za chlazení na 0 °C. Směs se nechá pozvolna ohřát na 10°C. Po 40 min. se k roztoku přidá ketal vzorce IV (n = 1) (3,20 g, 8,0 mmol), směs se ochladí na -33 °C, a při této teplotě se přidá IM roztok TiCU v CH^Ck (10 ml, 10,0 mmol) během 30 min. Směs se míchá při teplotě -30 °C 2,5 h, a potom se přidá za míchání 10% kyselina chlorovodíková (30 ml). Reakční směs se intenzivně míchá 1 h při 5 °C. Vyloučený produkt se odfiltruje, k filtrátu se přidá toluen (30 ml) a směs se míchá za teploty místnosti 1 h. Vyloučený produkt se odsaje. Podíly pevné látky se spojí a rozmíchají s EtOH a po 10 min. se odsají, promyjí se EtOH a vysuší se.

Výtěžek: 39,8 % sloučeniny vzorce VI (η = l, R = TBS).

Příprava sloučeniny vzorce Vlil (n = 1)

K míchanému amino-oxazolididu vzorce VI (n = 1, R = TMS) (2,54 g, 3,48 mmol) v THF (25 ml) se přidá BSA (1,6 ml, 6,4 mmol; 1,8 ekv.) a potom TBAF (0,07 g, 0,22 mmol); 0,66 ekv.) Směs se za míchání nechá ohřát během 1 h z 0 na 10 °C, potom se přidá TBAF (0,67 g, 2,1 mmol; 0,61 ekv.) a směs se za míchání dále ohřívá během 2 h na 19 °C (průběh reakcí se sleduje TLC). Přidá se kyselina octová (2,0 ml, 35 mmol) a potom voda (30 ml), směs se míchá při teplotě místnosti 15 min., a ponechá se stát přes noc při 10 °C. Krystaly se odfiltrují, promyjí se MeOH (2 ml) a vysuší (75,1 %). Z matečných louhů se získá ještě 2. podíl (0,19 g). Výtěžek: 1,37 g, tj. 87 % ketalu VIII (n = 1).

-6CZ 302395 B6

Příprava sloučeniny vzorce IX

Směs ketalu vzorce VIII (n = 1) (1,14 g, 2,5 mmol) a kyseliny p-toluensulionové ve směsi ace5 tonu (25 ml) a vody (2,5 ml) se za míchání zahřeje na 65 °C a udržuje se při této teplotě 2 h. Reakční směs se zahustí na rotační vakuové odparce a odparek se rozpustí v dichlormethanu (50 ml) a promyje se nasyceným vodným roztokem NaHCOi (30 ml). Oddělená organická vrstva se promyje solankou (1 x) a odpaří se dosucha na rotační vakuové odparce.

K) Výtěžek: 0,93 g (90,4%).

Příprava sloučeniny vzorce I (ezetimíbu)

Do roztoku sloučeniny vzorce IX (0,9 g, 2,2 mmol) v dichlormethanu (6,6 ml) se přidá 1M roztok is (7?)-2- methyI-C?BS-oxazaborolidínu v toluenu (0,16 ml, 0,16 mmol; 0,07 ekv.). Roztok se vychladí na -2 °C, a potom se přikape 2M roztok BH3.Me₂S v THF (1,6 ml, 3,2 mmol; 1,45 ekv.) během 10 min. Směs se míchá 2 h při 0 °C, průběh reakce se kontroluje TLC. Přidá se ještě 2M roztok BH-bMe₂S v THF (0,5 ml, 1,0 mmol; 0,45 ekv.). Po 1 h míchání při 5 °C se přidá methanol (0,6 ml) a směs se odpaří na rotační vakuové odparce. Odparek se vytřepe do Zerc-butyl20 methyletheru (2x 10 ml), organická fáze se vytřepe vodou (Ix) a odpaří se na rotační vakuové odparce. Odparek se překrystalizuje z vodného i— PrOH (1:1,5 ml).

Výtěžek: 0,78 g, tj. 86.8 % sloučeniny vzorce L

Příklad 2

Příprava sloučeniny vzorce IV (n = 1) jo a) Do suspenze látky II (n = 1) (68,9 g; 0,194 mol) v toluenu (350 ml) se za míchání přidá 1,2&/ó(trimethylsiJyloxy)ethan (57,0 ml, 0,232 mol, l,2ekviv.) a trimethylsilyl-triflát (3,51 ml;

19,4 mmol, 10 mol %) při teplotě místnosti. Směs se potom zahřeje na 50 °C a ponechá reagovat 3 až 4 h. Reakční směs se rozloží přidáním nasyceného vodného roztoku NaHCOj (250 ml), po míchání za tepla se oddělí organická vrstva a vodná vrstva se extrahuje toluenem (50 ml). Spoje35 ná organická vrstva se vysuší (Na₂SO₄) a odpaří na rotační vakuové odparce. Odparek se překrystalizuje z ethanolu, případně ze směsi toluen - hexan. T. tání °C.

Výtěžek: 67,8 g, t.j. 89 % sloučeniny vzorce IV (n = 1).

b) Do roztoku sloučeniny vzorce III (n = 1) (20 g, 0,322 mol) a triethylaminu (94,4 ml, 0,677 mol) v THF (500 ml) se přidá roztok trimethylsilylchloridu (86,4 ml, 0,676 mmol) v THF (200 ml) při 0 °C během 15 min. Směs se míchá při téže teplotě 20 min. a potom se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se ještě 1 h. Po odfiltrování krystalické látky se filtrát odpaří na rotační vakuové odparce. Olejovitý odparek se zředí toluenem (200 ml), přidá se látka vzorce II (57,3 g, 0,161 mol) a potom trimethylsilyl-triflát (1,46 ml, 8,05 mmol, 5 mol %). Směs se míchá až 4 h při 50 °C, a potom se přidá nasycený vodný roztok NaHCCh (250 ml), směs se extrahuje za tepla a oddělí se organická vrstva, která se dále zpracuje jak uvedeno nahoře.

Výtěžek: 57,3 g (89 %) sloučeniny vzorce IV.

-7CZ 302395 B6

Příklad 3

Příprava sloučeniny vzorce V (R = TBS)

Směs iminu vzorce V (R H) (10,0 g), /erc-butyldimethylsilyfchloridu (7,5 g) a imidazolu (4,75 g) v DMF (45 ml) se míchá 15 min. při teplotě místnosti a ponechá stát přes noc. Reakční směs se rozdělí mezi toluen (120 ml) a vodu (120 ml), oddělená vodná fáze se extrahuje toluenem (40 ml). Spojené organické fáze se promyjí vodou (30 ml) a odpaří. Produkt se krystalizuje io z hexanu. Získá se 10,1 g silyl-iminu vzorce V (R = TBS). T. t. 51-53 °C.

Příklad 4 ís Příprava sloučeniny vzorce VI (n = 1, R = TBS)

Ke směsi iminu vzorce V (R = H) (2,15 g, 10,0 mmol) a Zerc-butyldimethylsilylchloridu (1,58 g,

10,5 mmol; 1,05 ekviv.) v dichlormethanu (15 ml) se během 5 min. přidá diisopropylethylamín (5,92 m), 34 mmol) při teplotě 0 °C. Směs se nechá pozvolna ohřát na teplotu místnosti, přičemž

2o dojde k rozpuštění iminu. Po celkem 30 až 60 min. se k roztoku přidá ketal vzorce IV (η = 1) (3,20 g, 8,0 mmol), směs se ochladí na -30 °C, a při této teplotě se přidá 1 M roztok TiCI₄v CFhCl· (8,5 ml, 8,5 mmol) během 20 min.Směs (vínově červený roztok) se míchá při téže teplotě 2 h, a potom se přidá za míchání 10% kyselina chlorovodíková (50 ml) a toluen (70 ml). Reakční směs se intenzívně míchá ještě dalších 20 min. po dosažení teploty místnosti. Vyloučený produkt se odfiltruje, promyje EtOH (3x) a vysuší se. Výtěžek: 2,0 g (34 %) sloučeniny vzorce VI (n i. R -TBS).

Příprava sloučeniny vzorce VI (n = 1, R = TMS)

3o Ke směsí iminu vzorce V (R - H) (2,15 g, 10,0 mmol) a trimethylsilylchloridu (1,34 ml,

10,5 mmol; 1,05 ekviv.) v dichlormethanu (15 ml) se během 5 min. přidá diisopropylethylamin (5,92 ml, 34 mmol) při teplotě 0 °C. Směs se nechá pozvolna ohřát na teplotu místnosti, přičemž dojde k rozpuštění iminu. Po celkem 30 až 60 min. se k roztoku přidá ketal vzorce IV (η = I) 3,20 g, 8,0 mmol), směs se ochladí na 30 °C, a při této teplotě se přidá I M roztok TiCU v CH₂C1₂ (8,5 ml, 8,5 mmol) během 30 min. Reakční směs se míchá při téže teplotě 2,25 h, a potom se rozloží přidáním 10% kyseliny chlorovodíkové (50 ml) a toluenu (70 ml) za intenzivního míchání. Reakční směs se intenzívně míchá ještě dalších 10 min. po dosažení teploty místnosti. Vyloučená žlutá sraženina se odfiltruje, oddělí se organická vrstva, a vodná fáze se extrahuje toluenem (30 ml). Spojené organické fáze se promyjí nasyceným vodným NaHCO^ (Ix), to vysuší se (Na^SC^) a odpaří se do sucha na rotační vakuové odparce. Produkt se rozpustí v malém množství THF za varu a vy sráží přidáním diethyletheru. Vyloučená sloučenina vzorce VI (n = 3) se po ochlazení odfiltruje, promyje diethyletherem a vysuší se.

Výtěžek: 880 mg, tj. 32 %.

Příklad 5

Příprava sloučeniny vzorce VII (η = 1, R = TMS)

Do suspenze amino-oxazolididu vzorce VI (n = 1, R = TMS) (1,374 g, 2,0 mmol) v zerc-butylmethyletheru (20 ml) se přidá BSA (1,22 ml, 5,0 mmol). Směs se míchá 10 min. při teplotě místnosti, potom se ochladí na 0 °C a přidá se 0,5 M roztok TBAF v THF (0,2 ml, 0,1 mmol; 0,05 ekviv.). Směs se míchá 3 h při 0 °C, přičemž vznikne roztok (průběh reakce se monitoruje

TLC). Po dokončení reakce se přidá kyselina octová (1,0 ml, 17,5 mmol), reakční směs se míchá

-8CZ 302395 B6 při teplotě místnosti 15 min., a potom se promyje nasyceným roztokem NaHCOj (lx) a vodou (2x). Organická fáze se zfiltruje a odpaří dosucha na rotační vakuové odparce.

Výtěžek: 0,88 g.

Příklad 6

Příprava sloučeniny vzorce VIII (n = 1)

Do roztoku odparku z příkladu 5 (VII: n = 1, R = TMS) v THF (10 ml) se přidá TBAF (0,55 g, 2,1 mmol). Směs se míchá 40 min. při teplotě místnosti a potom se odpaří dosucha. Ke zbytku se přidá MeOH, přičemž dojde k vylučování pevné látky. Suspenze se chladí 1 h na 10 °C, ketal vzorce Vílí (n - 1) se odfiltruje, promyje se MeOH a vysuší.

Výtěžek: 0,64 g, tj. 71 %.

Příklad 7

Příprava sloučeniny vzorce IX

Suspenze ketalu vzorce VIII (n = 1) (2,63 g, 5,83 mmol) ve směsi kyseliny octové (60 ml), THF (15 ml) a vody (15 ml) se za míchání zahřeje na 60 °C a udržuje se při této teplotě 5 h, přičemž dojde ke vzniku homogenního roztoku.Po skončení reakce se reakční směs zahustí na rotační vakuové odparce a odparek se rozdělí mezi toluen (100 ml) a nasycený vodný roztok NaHCOi (30 ml). Oddělená organická vrstva se promyje nasyceným roztokem NaHCO₃ (lx) a vodou (1 x), po vysušení (Na₂SO₄) se odpaří do sucha na rotační vakuové odparce. Získaný nažloutlý olej se rozpustí v diethyletheru, a vzniklý roztok se znovu odpaří. Získaný ketal vzorce IX v podobě bílé jo pěny je možno přidáním hexanu převést na filtrovatelnou pevnou látku.

Výtěžek: 2,19g, 92%.

Příklad 8

Příprava sloučeniny vzorce I (ezetimibu)

Do roztoku sloučeniny vzorce IX (1,0 g, 2,455 mmol) a (A)-2 -methyl-CBS-<)xazoborolidinu (0,245 g, 0,245 mmol; 10 mol %) vCH₂CI₂ (4ml) se prikapává 2 M roztok BH₃.Me₂S v THF (2,5 ml, 5 mmol; 2,04 ekviv.) během 2 h při 0 °C. Potom se přidá CH₂CI₂ (3 ml) a směs se míchá do vymizení výchozí látky (1 h). Reakce se ukončí přidáním MeOH (4 ml) a 1 N HCI (7 ml). Po míchání 10 min. při 0 °C a 20 min. při teplotě místnosti se reakční směs zahustí na rotační vakuové odparce. Odparek se rozdělí mezi EtOAc a vodu, a oddělená organická vrstva se promy45 je vodou (1 x) a odpaří na rotační vakuové odparce. Získaný odparek se míchá s hexanem (2 h) za vzniku gumovitého produktu, který se po dekantaci hexanu překrystalizuje z vodného MeOH, nebo vodného z-PrOH.

Výtěžek: 0,59 g sloučeniny vzorce I.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY ? 1. Způsob výroby (3R,4S)-l-(4-tluorfenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl)J^l (4-hydroxyfenyl)-2-azetidinonu ezetimibu vzorce I io vyznačující se t í m , že se ve stupni 1 opticky aktivní (X)-jV-acyl--oxazolidid vzorce II nechá reagovat s alkylenglykolem obecného vzorce III 15

HCT^(CH₂)_nOH (III), ve kterém η = I nebo 2,

20 v přítomnosti kyselého katalyzátoru v rozpouštědle nemísitelném s vodou při teplotě varu směsi, ve stupni 2 se získaný acetaUoxazolidid obecného vzorce IV ve kterém n značí totéž co nahoře, podrobí reakci se silyl -iminem obecného vzorce V ^RlJ-\\ J v němž R značí trialkylsilylovou chránící skupinu,

- 10CZ 302395 B6 v přítomnosti Lewisovské kyseliny a silné organické báze, např. diisopropylethy lamin, v inertním organickém rozpouštědle v rozmezí teplot -40 až 0 °C,

5 ve stupni 3 se vyrobený amino-oxazolidid obecného vzorce VI v němž R i n mají shora uvedený význam, cyklizuie působením silylaěního činidla a katalytického množství fluoridu v prostředí inertního organického rozpouštědla v rozmezí teplot -20 až 50 °C, ve stupni 4 se získaný silylovaný azetidinon obecného vzorce VII v němž R i n značí totéž co nahoře,

20 desilyluje působením desilylaěního činidla, jako je tetrabutylamonium fluorid, v inertním organickém rozpouštědle v rozmezí teplot -10 až +40 °C, ve stupni 5 se takto vyrobený ketal obecného vzorce VIII ve kterém n značí totéž co nahoře,

-IICZ 302395 B6 deketalizuje působením kyselých činidel ve směsi vody a s vodou mísitelného rozpouštědla v rozmezí teplot í) až 80 °C, a ve stupni 6 se získaný keton vzorce IX nakonec redukuje asymetrickými borovými činidly v inertním organickém rozpouštědle v rozmezí teplot -20 až +50 °C.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se ve stupni 1 jako alkylenglykolu vzorce III použije ethylenglykolu.
3. Způsob podle nároku 1, vy z n a č uj íc í se tí m, že se ve stupni 1 jako kyselého katalyzátoru v rozpouštědle nemísitelném s vodou použije kyseliny p-toluensulfonové ve vroucím toluenu.
4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se ve stupni 2 jako Lewisovské kyseliny použije chloridu titaničitého nebo chloridu isopropoxytitaničitého v množství 1 až 2 ekvivalentů, a jako silné organické báze diisopropylethylaminu v množství 2 až 5 ekvivalentů.
5. Způsob podle nároků laž4, vyznačující se tím, že se ve stupni 2 použije jako inertní organické rozpouštědlo dichlormethan, toluen nebo Zerc-butylmethylether v rozmezí teplot 40 až +0 °C, výhodně při -35 až -20 °C.
6. Způsob podle nároků 1, 4 a 5, vyznačující se tím, že se ve stupni 2 nejprve připravuje in šitu sily 1—ímin vzorce V.
7. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se ve stupni 3 cyklizace provádí působením bis-trimethylsilylacetamidu a katalytického množství fluoridu, přednostně tetrabutylamonium fluoridu v inertním organickém rozpouštědle, jako je Zere-butyl methy lether, tetrahydrofuran, toluen, nebo dichlormethan, v rozmezí teplot -20 až 50 °C, přednostně při -5 až + 10 °C.
8. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se ve stupni 4 desilylace provádí v tetrahydrofuranu nebo /erc-butylmethyletheru, v rozmezí teplot -10 až +40 °C, přednostně při -5 až + 15 °C.
9. Způsob podle nároků 1,7a 8, vyznačující se tím, že se stupně 3 a 4 provádí one-pot způsobem.
10. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se ve stupni 5 kdeacetalizaci použije kyselého činidla, jako je kyselina p-toluensulfonová, kyselina methansulfonová nebo kyselina octová, ve směsi vody a s vodou mísitelného rozpouštědla, jako je tetrahydrofuran, aceton, nebo isobutylmethylketon, v rozmezí teplot 0 až 80 °C, výhodně při 50 až 70 °C.

- 12CZ 302395 B6
11. Způsob podle nároku I, vyznačující se tím, že se ve stupni 6 redukce provádí asymetricky borovými činidly, jako je např. diboran v přítomnosti chirálního ligandu (R\-2~ methy 1-CBS-oxazaboro lid inu v množství I až 20 mol. % v inertním organickém rozpouštědle, např. v tetrahydrofuranu, íerc-butylmethyletheru, toluenu nebo dichlormethanu, v rozmezí teplot

5 -20 až +40 °C.
12. Acetal-oxazolídidy obecného vzorce IV (IV).

Ph' ve kterém n značí totéž co v nároku 1.