KR100590342B1 - 아제티딘온 중간체 화합물의 에난티오-선택적 합성법 - Google Patents
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Abstract
본원은 다음 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
화학식 I
상기 화합물은 죽상경화증을 치료 및 예방하는데 있어서 혈중 콜레스테롤 농도 저하제로서 유용한 화합물을 제조하는데 사용되는 중간체이다.
아제티딘온 중간체 화합물, 에난티오-선택적 합성, 혈중 콜레스테롤 농도 저하제, 죽상경화증 치료
Description
본 발명은 하이드록시-알킬 치환된 아제티딘온에 대한 중간체를 제조하는 방법에 관한 것이다. 하이드록시-알킬 치환된 아제티딘온, 예를 들면, 1-(4-플루오로페닐)-3(R)-[3(S)-하이드록시-3-(4-플루오로페닐)프로필)]-4(S)-(4-하이드록시페닐)-2-아제티딘온은 미국 특허 제5,767,115호에 기재되어 있다. 이들 화합물은 죽상경화증을 치료 및 예방하는데 있어서 혈중 콜레스테롤 농도 저하제(hypocholesterolemic agent)로서 유용하다.
3-하이드록시 치환체를 갖지 않는 아제티딘온을 제조하는 방법이 미국 특허 제5,728,827호 및 미국 특허 제5,561,227호에 청구되어 있다. 1-(4-플루오로페닐)-3(R)-[3(S)-하이드록시-3-(4-플루오로페닐)프로필)]-4(S)-(4-하이드록시페닐)-2-아제티딘온을 제조하는 기타 방법이 미국 특허 제5,631,365호, 제5,739,321호 및 제6,207,822 B1호('822 특허)에 기술되어 있다.
'822 특허에 기재된 과정에 따라서, 화학식 I의 중간체 화합물을 적합한 하 이드록시-보호 그룹, 예를 들면, 실릴 보호 그룹, 예를 들어, 클로로트리메틸실란(TMSCl) 또는 t-부틸디메틸-실릴 클로라이드(TBDMSCl)로부터 유도된 것으로 보호시킨다. 이러한 실릴화 생성물을 실릴-에놀 에테르 실릴화제, 예를 들면, 비스트리메틸실릴 아세트아미드(BSA)와 추가로 반응시킨다. 이어서, 폐환제, 예를 들면, 4급 알킬-, 아릴-알킬 또는 아릴알킬-알킬암모늄 플루오라이드 염을 가하여, 앞서 실릴화시킨 화학식 I의 화합물을 분자내 폐환시킨다. 최종적으로, 통상적인 방법, 예를 들면, 묽은 산으로 처리하여, 상기 보호 그룹을 상기 폐환된 화합물로부터 제거하여, 다음 식의 혈중 콜레스테롤 농도 저하성 아제티딘온을 형성시킨다:
발명의 요약
본 발명은 아제티딘온을 제조하는데 유용한 중간체 화합물을 고수율로 제조하기 위한, 개선된 간단한 방법을 제공해준다. 이러한 중간체인 다음 화학식 I의 화합물은
a) 다음 화학식 II의 화합물을 산의 존재하에 테트라하이드로푸란 속에서 혼합하거나 또는 산의 부재하에 테트라하이드로푸란 속에서 혼합하여 혼합물을 형성시키는 단계;
b) 단계 a)의 혼합물을, 다음 화학식 III의 화합물의 그룹 중에서 선택된 화합물(A), 또는 다음 화학식 IV의 화합물(B) 중에서 선택된 촉매와 합하는 단계;
c) p-플루오로페닐에 인접한 케톤을, 보란-테트라하이드로푸란 착물을 사용하여 환원시키는 단계; 및
d) 상기 반응물을 MeOH로 퀀칭(quenching)시키는 단계
를 포함하는 방법에 의해 제조된다:
상기식에서,
R1은 (C1-C6)알킬이고,
R 및 S는 키랄 탄소에서의 입체 화학을 지시한다.
한 가지 양태에서, 본원에는 상기 제시된 단계 (a) 내지 (d)를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조방법이 기재되어 있다:
화학식 I
바람직한 양태에서, 상기 방법은
a) 화학식 II의 화합물을 산의 존재하에 테트라하이드로푸란 속에서 혼합하여 혼합물을 형성시키는 단계;
b) 단계 a)의 혼합물을, 다음 화학식 III의 화합물의 그룹 중에서 선택된 화합물(A), 또는 다음 화학식 IV의 화합물(B) 중에서 선택된 촉매와 합하는 단계;
c) p-플루오로페닐에 인접한 케톤을, 보란-테트라하이드로푸란 착물을 사용하여 환원시키는 단계; 및
d) 상기 반응물을 MeOH로 퀀칭시키는 단계
를 포함한다:
화학식 III
화학식 IV
상기식에서,
R1은 (C1-C6)알킬이고,
R 및 S는 키랄 탄소에서의 입체 화학을 나타낸다.
달리 언급되지 않는 한, 다음 정의가 본 명세서 및 청구의 범위 전반에 걸쳐 적용된다. 이들 정의는 해당 용어가 그 자체로서 사용되었는지 아니면 다른 용어와 연계해서 사용되었는지에 상관없이 적용된다. 따라서, "알킬"의 정의는 "알킬" 뿐만 아니라 "알콕시", "알킬아미노" 등의 "알킬" 부분에도 적용된다.
"알킬"은 지정된 수의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄의 포화 탄화수소이다. 탄소 원자의 수가 구체적으로 제시되지 않은 경우에는, 1 내지 6개의 탄소 원자가 사용된다.
단계 a) 중의 산은 BF3·OEt2, BCl3, p-톨루엔 설폰산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산 및 캄포르설폰산으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
화학식 IV의 촉매가 이용된 경우, 이는 트리알킬 보레이트, 바람직하게는 트리메틸 보레이트의 존재 하에 사용되어야만 한다.
본 발명의 또 다른 양태에서는, 상기 산 대 화학식 II의 화합물의 비가 1 내 지 10몰%, 바람직하게는 1 내지 5몰%, 보다 바람직하게는 2 내지 3몰%이다.
본 발명의 또 다른 양태에서는, 상기 촉매 대 단계 b)의 화학식 II의 화합물의 비가 0.1 내지 10몰%, 바람직하게는 1 내지 5몰%, 보다 바람직하게는 2 내지 3몰%이다.
본 발명의 추가의 양태에서는, 환원 단계 c)의 온도가 일반적으로 -15 내지 65℃, 바람직하게는 -10 내지 55℃, 보다 바람직하게는 0 내지 30℃, 및 통상적으로 23 내지 28℃이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 본원에는 단계 (a)에서 산을 이용하지 않는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법이 기재되어 있다:
화학식 I
따라서, 상기 방법은
a) 화학식 II의 화합물을 테트라하이드로푸란에 용해시켜 혼합물을 형성시키는 단계;
b) 단계 a)의 혼합물을, 화학식 III의 화합물의 그룹 중에서 선택된 화합물(A), 또는 다음 화학식 IV의 화합물(B) 중에서 선택된 촉매와 합하는 단계;
c) p-플루오로페닐에 인접한 케톤을, 보란-테트라하이드로푸란 착물을 사용하여 환원시키는 단계; 및
d) 상기 반응물을 MeOH로 퀀칭시키는 단계
를 포함한다:
화학식 III
화학식 IV
상기식에서,
R1은 (C1-C6)알킬이고,
R 및 S는 키랄 탄소에서의 입체 화학을 나타낸다.
바로 위에서 언급된 또 다른 방법(단계 (a)에서 산을 이용하지 않음)의 바람직한 양태에서는, 환원 단계 c)의 온도가 23 내지 28℃이다.
바로 위에서 언급된 또 다른 방법(단계 (a)에서 산을 이용하지 않음)의 다른 양태에서는, 상기 촉매 대 단계 b)의 화학식 II의 화합물의 비가 0.1 내지 10몰%, 바람직하게는 1 내지 5몰%, 보다 바람직하게는 2 내지 3몰%이다.
본 발명은 BH3-THF 착물을 사용하여, p-플루오로페닐에 인접한 케톤을 화학-선택적 및 입체-선택적으로 환원시키는 신규한 방법을 제공한다. 기존의 방법 특허인 미국 특허 제6,207,822 B1호('822 특허)(이의 전문이 본원에 참조문헌으로서 삽입된다)에는, 환원제로서 BH3Me2S(BMS) 착물을 사용하여 상기 케톤을 환원시키는 방법이 기재되어 있다. 그러나, 이러한 BMS 착물을 사용하게 되면, 환경상의 문제점이 야기될 수 있다. BMS를 보란 테트라하이드로푸란 착물로 대체시키면, BMS 착물을 사용함으로써 야기되었던 환경 상의 문제점이 없어진다.
그러나, 환원 반응에서 BH3Me2S를 단순히 BH3-THF로 대체시키면, p-플루오로페닐에 인접한 케톤의 환원과 비교해서, 상당 량의 아미드 결합이 과도하게 환원되어, 선택성이 떨어진다. 따라서, BH3-THF를 이용한 초기 실험에서는, 목적하지 않은 에난티오머(SR)에 대한 목적하는 에난티오머(SS)의 비율을 바람직한 수준(%)으로 획득하였지만, 상기 언급된 바와 같이 아미드로부터 과도하게 환원된 부산물 생성으로 인해, 용액 수율은 최적화되지 못하였다. 본 출원인은 당해 방법에서 첨가 순서를 역전시키면, 놀랍게도 환원에 있어서의 열악한 화학선택성 문제점이 극복된다는 사실을 밝혀내었다. 아미드로부터 과도하게 환원된 부산물의 생성이 상당히 저하됨과 동시에, 해당 생성물이 고도의 부분입체선택적으로 생성되었다.
본 발명의 신규한 방법은 BH3-THF를, THF 중의 화학식 II의 화합물 및 (R)-테트라하이드로-1-메틸-3,3-디페닐-1H,3H-피롤로[1,2-c][1,3,2]옥사자보롤리딘[(R)-MeCBS로서 약술됨] 촉매의 용액(공급원: Sigma-Aldrich, St. Louis, Missouri)에 첨가해야 한다.
몇 가지 실험 결과, 과도하게 환원된 부산물이 <1%으로 최소화되었고, 부분입체선택도는 97:3인 것으로 나타났다. 사실상, BH3-THF의 몰 당량(eq)은 약 0.6 당량을 유지한 반면, 몰% 수율은 일반적으로 97% 초과이다. 화학식 IV(R-디페닐프롤리놀) 및 트리메틸보레이트를 이용하는 "동일계(in-situ)" 제조된 촉매를 사용하여도 유사한 결과가 수득될 수 있었다[참조: M. Masui, T. Shioiri, Synlett, 1997, 273].
화학식 I의 화합물을 제조하기 위해 사용된 다음 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이며, 이로써 본 발명의 범위가 제한되지 않아야 한다. 본 발명의 범위 내에 있는 또 다른 시약 및 유사한 방법이 당업자에게는 명백할 것이다. 다음 실시예의 생성물 용액(화학식 I의 화합물을 함유한다)을 그 자체로서 후속 공정 단계에 직접 사용하여 하이드록시-알킬 치환된 아제티딘온을 제조하거나, 또는 화학식 I의 화합물을, 당업자에게 공지되고 인식된 방법을 사용하여 결정화 또는 분리시킬 수 있다.
반응식, 제조예 및 실시예를 기술하는데 사용되는 약어는 다음과 같다:
(R)-MeCBS = (R)-테트라하이드로-1-메틸-3,3-디페닐-1H,3H-피롤로[1,2-c][1,3,2] 옥사자보롤리딘
THF = 테트라하이드로푸란
HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피
MeOH = 메탄올
Atm = 대기압
ml = 밀리리터
g = 그램
PTSA = p-톨루엔 설폰산
CSA = (1S)-(+)-10-캄포르설폰산
TFA = 트리플루오로아세트산
de = SS%와 SR% 간의 차이
실시예 1(단계 a)에서 산을 이용하지 않음)
화학식 II의 화합물 50g을, 온도계, N2 유입구 및 부가 깔대기가 장착된 1000ml들이 3구 환저 플라스크에 채운다. 500ml THF를 충전시켜 상기 화학식 II의 화합물 50g을 약 20 내지 25℃에서 용해시킨다. 상기 배치(batch)를 1atm에서 약 150ml 배치 용적이 되도록 농축시킨다. 온도를 약 20 내지 25℃로 조정한다. 실험실에서 미리 형성시킨, 톨루엔 중의 (R)-MeCBS 촉매(3몰%) 4.2ml를 채운다. THF 용액 중의 1M 보란 THF 착물 70.4ml(공급원: Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin)을 약 23 내지 28℃의 온도에서 1.5시간에 걸쳐 서서히 채운다. HPLC용으로 배치를 샘플링하여 반응 진행을 모니터한다. 반응이 완료된 것으로 판단되면, MeOH 20ml를 서서히 충전시켜 온도를 25℃ 아래로 유지시킴으로써 상기 반응물을 퀀칭시킨다. 배치를 진공 하에 농축시켜, 40℃ 아래의 온도에서 약 100ml의 배치 용적을 수득한다. 물 100ml 중의 5ml 황산 용액과 톨루엔 250ml를 채운다. 이 혼합물을 약 10분 동안 진탕시키고, 배치를 침전시켜 둔다. 바닥 산 층을 분리시킨다. 물 100ml를 충전시켜 상기 배치를 2회 세척한다. 배치를 50℃ 아래의 온도에서 진공하에 농축시켜 약 100ml의 용적을 수득한다. 결과는 다양하지만, 일반적으로 약 99% 및 95% de의 수율이 수득되었다.
실시예 2(단계 (a)에서 산 (pTSA)을 사용한다)
화학식 II의 화합물 50kg 및 p-톨루엔 설폰산(PTSA) 0.8kg을, 열전쌍(thermocouple), N2 유입구 및 피드 탱크(feed tank)가 장착된 300갤론 유리 라이닝된 반응기에 채운다. 무수 THF 267kg를 충전시켜 상기 화학식 II의 화합물 50kg 및 p-톨루엔 설폰산을 약 20 내지 25℃에서 용해시킨다. 상기 배치를 1atm에서 약 185리터의 배치 용적이 되도록 농축시킨다. 온도를 약 20 내지 25℃로 조정한다. THF 200리터를 상기 배치에 채운다. 상기 배치를 1atm에서 약 185리터의 배치 용적이 되도록 농축시킨다. 온도를 약 20 내지 25℃로 조정한다. 미리 형성시킨, 톨루엔 중의 (R)-MeCBS 촉매(3몰%) 3.4kg를 채운다. THF 용액 중의 1M 보란 THF 착물 70.3kg을 약 23 내지 28℃의 온도에서 1.5시간에 걸쳐 서서히 채운다. HPLC용으로 배치를 샘플링하여 반응 진행을 모니터한다. 반응이 완료된 것으로 판단되면, 실시예 1에 기재된 바와 동일한 후속 과정을 사용하여(즉, MeOH로 퀀칭시키고, 배치를 진공 농축시키는 등의 과정을 수행하지만, 이는 본 실시예에 대한 시약의 적당한 비율로 수행된다), 화학식 I의 화합물을 평균 수율 98.4%로 수득한다. 수율 약 97%, 용액 수율 100% 및 de 93.6%이 수득되었다.
실시예 3(단계 (a)에서 산을 사용한다)
화학식 II의 화합물 15kg을, 열전쌍, N2 유입구 및 피드 탱크가 장착된 50갤론 유리 라이닝된 반응기에 채운다. 무수 THF 150리터를 충전시켜 상기 화학식 II의 화합물 15kg을 약 20 내지 25℃에서 용해시킨다. 상기 배치를 1atm에서 약 55리터의 배치 용적이 되도록 농축시킨다. 온도를 약 20 내지 25℃로 조정한다. 미리 형성시킨, 톨루엔 중의 (R)-MeCBS 촉매(3몰%) 1.5kg를 채운다. THF 용액 중의 1M 보란 THF 착물 18.55kg을 약 23 내지 28℃의 온도에서 1.5시간에 걸쳐 채운다. HPLC용으로 배치를 샘플링하여 반응 진행을 모니터한다. 반응이 완료된 것으로 판단되면, 실시예 1에 기재된 바와 동일한 후속 과정을 사용하여(즉, MeOH로 급냉시키고, 배치를 진공 농축시키는 등의 과정을 수행하지만, 이는 본 실시예에 대한 시약의 적당한 비율로 수행된다), 화학식 I의 화합물을 100%의 수율 및 de 95.4%로 수득하였다.
실시예 4(단계 (a)에서 산 (CSA)을 사용한다)
화학식 II의 화합물 30g 및 (1S)-(+)-10-캄포르설폰산(CSA) 0.386g(2몰%)을, 온도계, N2 유입구 및 첨가 깔대기가 장착된 500ml용 3구 환저 플라스크에에 채운다. 무수 THF 111ml를 충전시켜 상기 화학식 II의 화합물 30g 및 (1S)-(+)-10-캄포르설폰산을 약 20 내지 25℃에서 용해시킨다. 미리 형성시킨, 톨루엔 중의 (R)-MeCBS 촉매(3몰%) 2.2ml를 채운다. THF 용액 중의 1M 보란 THF 착물 39.9ml을 약 23 내지 28℃의 온도에서 1.5시간에 걸쳐 서서히 채운다. HPLC용으로 배치를 샘플링하여 반응 진행을 모니터한다. 반응이 완료된 것으로 판단되면, 실시예 1에 기재된 바와 동일한 후속 과정을 사용하여(즉, MeOH로 급냉시키고, 배치를 진공 농축시키는 등의 과정을 수행하지만, 이는 본 실시예에 대한 시약의 적당한 비율로 수행된다), 화학식 I의 화합물을 수득한다. 결과는 다양하지만, 일반적으로 약 99% 수율 및 약 94% de가 수득되었다.
실시예 5
실시예 4에 기재된 방법을 사용하여, CSA를 기타 산으로 대체시킨다. 이러한 기타 산 그룹에는 BF3·OEt2, BCl3, 트리플루오로아세트산(TFA) 또는 메탄설폰산이 포함된다. 결과는 다양하지만, 일반적으로 모든 결과는 다음과 같다: 바람직한 SS:RS 비는 약 95 내지 97% 대 약 3 내지 5%이고, %de는 약 91 내지 약 93.8% 범위이다.
일반적으로, 97% 이상에 근접한 화학적 수율이 수득되었다.
Claims (22)
- a) 다음 화학식 II의 화합물을 산의 존재하에 테트라하이드로푸란 속에서 혼합하거나 또는 산의 부재하에 테트라하이드로푸란 속에서 혼합하여 혼합물을 형성시키는 단계;b) 단계 a)의 혼합물을, 다음 화학식 III의 화합물의 그룹 중에서 선택된 화합물(A), 또는 다음 화학식 IV의 화합물(B) 중에서 선택된 촉매와 합하는 단계;c) p-플루오로페닐에 인접한 케톤을, 보란-테트라하이드로푸란 착물을 사용하여 환원시키는 단계; 및d) 상기 반응물을 MeOH로 퀀칭(quenching)시키는 단계를 포함하는, 다음 화학식 I의 화합물의 제조방법:화학식 I
화학식 II
화학식 III
화학식 IV
상기식에서,R1은 (C1-C6)알킬이고,R 및 S는 키랄 탄소에서의 입체 화학을 지시한다. - 제1항에 있어서, 단계 a)에서의 산이 BF3·OEt2, BCl3, p-톨루엔 설폰산, 트 리플루오로아세트산, 메탄설폰산 또는 캄포르설폰산인 방법.
- 제2항에 있어서, 화학식 IV의 촉매가 트리알킬 보레이트의 존재 하에 이용되는 방법.
- 제3항에 있어서, 트리알킬 보레이트가 트리메틸 보레이트인 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 산이 화학식 II의 화합물에 대해 1 내지 10몰% 비로 존재하는 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 산이 화학식 II의 화합물에 대해 1 내지 5몰% 비로 존재하는 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 산이 화학식 II의 화합물에 대해 2 내지 3몰% 비로 존재하는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 촉매가 화학식 II의 화합물에 대해 0.1 내지 10몰% 비로 존재하는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 촉매가 화학식 II의 화합물에 대해 1 내지 5몰% 비로 존재하는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 촉매가 화학식 II의 화합물에 대해 2 내지 3몰% 비로 존재하는 방법.
- 제1항에 있어서, 환원 단계 c)에서의 온도가 -15 내지 65℃인 방법.
- 제1항에 있어서, 환원 단계 c)에서의 온도가 -10 내지 55℃인 방법.
- 제1항에 있어서, 환원 단계 c)에서의 온도가 0 내지 30℃인 방법.
- 제1항에 있어서, 환원 단계 c)에서의 온도가 23 내지 28℃인 방법.
- 제1항에 있어서, 산이 단계 a)에 사용되는 방법.
- 제1항에 있어서, 산이 단계 a)에 사용되지 않는 방법.
- 제16항에 있어서, 환원 단계 c)에서의 온도가 23 내지 28℃인 방법.
- 제16항에 있어서, 상기 촉매가 화학식 II의 화합물에 대해 0.1 내지 10몰% 비로 존재하는 방법.
- 제16항에 있어서, 상기 촉매가 화학식 II의 화합물에 대해 1 내지 5몰% 비로 존재하는 방법.
- 제16항에 있어서, 상기 촉매가 화학식 II의 화합물에 대해 2 내지 3몰% 비로 존재하는 방법.
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