SK11862003A3

SK11862003A3 - Spôsob prípravy medziproduktov na výrobu azetidinónov a medziprodukt

Info

Publication number: SK11862003A3
Application number: SK1186-2003A
Authority: SK
Inventors: Xiaoyong Fu; Timothy L. Mcallister; T. K. Thiruvengadam; Chou-Hong Tann
Original assignee: Schering Corporation
Priority date: 2001-03-28
Filing date: 2002-03-25
Publication date: 2004-04-06
Also published as: WO2002079174A2; ATE305459T1; UA75644C2; MXPA03008803A; EA006898B1; IL157552A; EE05453B1; CZ304929B6; US6627757B2; JP4145663B2; CN1500083A; JP2004532210A; CN1275949C; CZ20032610A3; ZA200306612B; BRPI0208384B1; DE60206365T2; RS50386B; BR0208384A; EP1373230B1

Description

Spôsob prípravy medziproduktov na výrobu azetidinónov a medziprodukt

Oblasť techniky

Predkladaný vynález sa týka spôsobu prípravy medziproduktov pre hydroxyalkylom substituované azetidinóny. Hydroxyalkylom substituované azetidinóny, napríklad, 1-(4-fluórfenyl)-3(R)-[3(S)-hydroxy-3-(4-fluórfenyl)propyl]-4(S)-(4-hydroxyfenyl)-2-azetidinón sú opísané v US patente č. 5,767,115. Tieto zlúčeniny sú vhodné ako hypocholesterolové látky na liečenie a prevenciu aterosklerózy.

Doterajší stav techniky

Spôsoby prípravy príslušného azetidinónu bez 3-hydroxysubstituentu sú nárokované v US patente č. 5,728,827 a v US patente č. 5,561,227. Ďalšie spôsoby prípravy 1-(4-fluórfenyl)-3(/?)-[3(S)-hydroxy-3-(4-fluórfenyl)-propyl]-4(S)-(4-hydroxyfenyl)-2-azetidinón sú opísané v US patente č. 5,631,365, US patente č. 5,739,321 a US patente č. 6,207,822 B1 (patent '822).

Spôsobom opísaným v patente '822, medziproduktová zlúčenina vzorca I, je chránená vhodnou hydroxy-ochrannou skupinou, napríklad silylovou ochrannou skupinou, napríklad tou, ktorá je odvodená z chlórtrimetylsilánu (TMSCI) alebo tercbutyldimetylsilylchloridu (TBDMSCI). Tento silylovaný produkt ďalej reaguje so silylenoléterovým silylačným činidlom, ako je napríklad bistrimetyl-silylacetamid (BSA). Potom sa pridá cyklizačné činidlo, ako je napríklad kvartérna alkyl-, arylalkyl- alebo arylalkylamóniumfluoridová soľ, aby sa uskutočnila vnútro-molekulová cyklizácia predtým silylovanej zlúčeniny vzorca I. Na záver sa ochranné skupiny z cyklizovanej zlúčeniny odstránia použitím bežných metód, napríklad spracovaním so zriedenou kyselinou, čím sa získa hypocholesterolový azetidinón vzorca

-2Podstata vynálezu

Vynález poskytuje zlepšený, jednoduchý spôsob prípravy s vysokými výťažkami medziproduktovej zlúčeniny vhodnej na výrobu azetidinónov.

Podstatou vynálezu je teda spôsob prípravy medziproduktu vzorca I

(I) ktorý zahrnuje:

a) miešanie zlúčeniny vzorca II

v tetrahydrofuráne v prítomnosti kyseliny, alebo alternatívne v tetrahydrofuráne v neprítomnosti kyseliny, čím vznikne zmes;

b) zmiešanie zmesi z kroku a) s katalyzátorom vybraným buď za (A) zo zlúčeniny vybranej zo skupiny zlúčenín všeobecného vzorca III, alebo za (B) zo zlúčeniny vzorca IV

(IV) kde R¹ vo všeobecnom vzorci III je (Ci-C6)alkyl a kde R a S označujú stereochémiu na chirálnych uhlíkoch;

c) redukciu ketónu susediaceho s p-fluórfenylom s borán-tetrahydrofuranovým komplexom; a

d) uhasenie reakcie s MeOH.

V jednom uskutočnení vynálezu, je opísaný spôsob prípravy zlúčeniny vzorca

(D ktorý zahrnuje kroky (a) až (d) opísané vyššie.

Vo výhodnom uskutočnení spôsob podľa vynálezu zahrnuje:

a) miešanie zlúčeniny vzorca II v tetrahydrofuráne v prítomnosti kyseliny, čím vznikne zmes;

b) zmiešanie zmesi z kroku a) s katalyzátorom vybranom buď za (A) zo zlúčeniny vybranej zo skupiny zlúčenín všeobecného vzorca III, alebo za (B) zo zlúčeniny vzorca IV

(iv) kde R¹ všeobecného vzorca III je (CrC₆)alkyl a kde R a S označujú stereochémiu na chirálnych uhlíkoch;

c) redukciu ketónu susediaceho s p-fluórfenylom s borán-tetrahydrofuránovým komplexom; a

d) uhasenie reakcie s MeOH.

Ak nie je stanovené inak, nasledujúce definície sa používajú v celom prítomnom opise a nárokoch. Tieto definície sa používajú bez ohľadu na to, či je termín použitý samostatne alebo v kombinácii s ďalšími termínmi. Z tohto dôvodu definícia “alkyl” sa týka “alkylu” ako aj “alkylových” častí “alkoxy”, “alkylamino” atď.

- 5“Alkyl” znamená priamy alebo rozvetvený nasýtený uhľovodíkový reťazec, ktorý má vymedzené množstvo atómov uhlíka. Kde nie je presne stanovené, množstvo atómov uhlíka je určené od 1 do 6 uhlíkov.

Kyselina v kroku a) je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z BF3«OEt2, BCI3, kyseliny p-toluénsulfónovej, kyseliny trifluóroctovej, kyseliny metánsulfónovej a kyseliny gáforsulfónovej.

Ak je použitý katalyzátor vzorca IV, musí byť použitý v prítomnosti trialkylboritanu, výhodne trimetylboritanu.

V ďalšom uskutočnení predkladaného vynálezu, je pomer kyseliny k zlúčenine vzorca II v mólových percentách 1 až 10 %, výhodne 1 až 5 %, výhodnejšie 2 až 3 %.

V ďalšom uskutočnení predkladaného vynálezu, je pomer katalyzátora k zlúčenine vzorca II v kroku b) v mólových percentách 0,1 až 10 %, výhodne 1 až 5 %, výhodnejšie 2 až 3 %.

V ďalšom uskutočnení predkladaného vynálezu, je teplota v redukčnom kroku c) obvykle medzi -15 až 65 °C, výhodne medzi -10 až 55 °C, a najvýhodnejšie medzi 0 až 30 °C a za normálnych okolností medzi 23 až 28 °C.

V ďalšom uskutočnení vynálezu, je opísaný spôsob prípravy zlúčeniny vzorca

d) v ktorom sa v kroku a) nepoužíva kyselina.

Spôsob teda zahrnuje:

a) rozpustenie zlúčeniny vzorca II v tetrahydrofuráne, čím vznikne zmes;

(III)

kde R¹ vo všeobecnom vzorca III je (CrC6)alkyl a kde R a S označujú stereochémiu na chirálnych uhlíkoch;

d) uhasenie reakcie s MeOH.

Vo výhodnom uskutočnení alternatívneho spôsobu (bez kyseliny v kroku (a)) opísanom vyššie, je teplota kroku redukcie c) medzi 23 a 28 °C.

V ďalšom uskutočnení alternatívneho spôsobu (bez kyseliny v kroku (a)) opísanom vyššie, je pomer katalyzátora k zlúčenine vzorca II v kroku b) v molových percentách 0,1 až 10 %, výhodne 1 až 5 %, výhodnejšie 2 až 3 %.

(N) (O

Predkladaný vynález opisuje novú chemicko-selektívnu a stereo-selektívnu redukciu ketónu susediaceho s p-fluórfenylom použitím BH3-THF komplexu. Vo vyššie uvedenom patente, ktorý opisuje spôsob prípravy, t.j. US patente č. 6,207,822 B1 (patent '822), opis ktorého je tu zahrnutý odkazom, je opísaná redukcia uvedeného ketónu použitím BH3.Me2S (BMS) komplexu ako redukčného činidla. Avšak, použitie uvedeného BMS komplexu môže viesť k ekologickým problémom. Nahradenie BMS borán-tetrahydrofuránovým komplexom eliminuje ekologické problémy vyvolané použitím BMS komplexu.

Avšak, jednoduché nahradenie BH₃.Me₂S s BH3-THF v redukcii vytvárajúcej značné množstvo pre-redukcie amidovej väzby, v porovnaní s redukciou ketónu susediaceho s p-fluórfenylom, má teda za následok chudobnú selektivitu. Počiatočné experimenty s BH3-THF poskytli teda požadované percento požadovaného enantioméru (SS) v porovnaní s nežiadaným enantiomérom (SR), avšak výťažok roztoku nebol optimalizovaný kvôli produkcii vyššie uvedeného preredukovaného vedľajšieho produktu z amidu. Zistilo sa, že v predkladanom spôsobe, zamenenie sekvencie pridávania prekvapivo prekonalo slabú chemoselektivitu pri redukcii. Výroba preredukovaného vedľajšieho produktu z amidu sa významne zredukovala, čo vtom istom čase malo za následok vysokú diasteroselektivitu v produkte.

Nový spôsob hovorí o pridaní BH3-THF do roztoku zlúčeniny vzorca II a (R)-tetrahydro-l-metyl-3,3-difenyl-1/-/,3/-/-pyrolo[1,2-c][1,3,2]-oxazaborolidínového (skrátene ako (R)-MeCBS) katalyzátora v THF (od Sigma-Aldrich, St. Louis, Missouri). Niekoľko experimentov prinieslo výsledky, kde preredukovaný vedľajší

-8produkt sa minimalizuje na <1 % s diastereoselektivitou 97:3. V skutočnosti, molový ekvivalent (ekv.) BH₃-THF sa udržuje na ~0.6 ekv., zatiaľ čo percentuálne molové výťažky sú všeobecne nad 97 %. Podobné výsledky sa získali s “in-situ pripraveným katalyzátorom použitím zlúčeniny vzorca IV (R-difenylprolinol) a trimetylborátu. (Pozri odkaz: M. Masui, T. Shioiri, Synlett, 1997, 273).

Nasledujúce príklady použité na prípravu zlúčeniny vzorca I ilustrujú predkladaný vynález, hoci tieto príklady by nemali byť interpretované ako limitujúce rámec vynálezu. Alternatívne činidlá a analogické spôsoby v rozsahu vynálezu budú zrejmé odborníkovi z danej oblasti techniky. Produktové roztoky v nasledujúcich príkladov (ktoré obsahujú zlúčeninu vzorca I) môžu byť použité priamo, ako aj v nasledujúcich krokoch, čím sa vyrobia hydroxy-alkylom substituované azetidinóny, alebo alternatívne, zlúčeniny vzorca I môžu byť kryštalizované alebo izolované použitím metód známych a uznávaných odborníkmi v danej oblasti techniky.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Skratky, ktoré sú použité v opise schém, príprav a príkladov sú:

(R)-MeCBS = (R)-tetrahydro-1-metyl-3,3-difenyl-1/-/,3H-pyrolo[1,2-c][1,3,2]-oxazaborolidín

THF = tetrahydrofurán

HPLC = vysokovýkonná kvapalinová chromatografia

MeOH = metanol

Atm = atmosféra ml = mililitre g = gramy

PTSA = kyselina p-toluénsulfónová

CSA = kyselina (1S)-(+)-10-gáforsulfónová

TFA = kyselina trifluóroctová de = rozdiel medzi SS % a SR %

-9Príklad 1 (kyselina neprítomná v kroku (a)) g zlúčeniny vzorca II sa naplní do 1000 ml trojhrdlovej banky s guľatým dnom vybavenej teplomerom, prívodom N2 a pridávacím lievikom. Pridá sa 500 ml THF čím sa rozpustí 50 g zlúčeniny vzorca II pri teplote okolo 20 až 25 °C. Dávka sa koncentruje pri tlaku 0,101 MPa (1 atm) na objem dávky okolo 150 ml. Teplota sa udržuje na hodnote okolo 20 až 25 °C. Pridá sa 4,2 ml laboratórne predpripraveného (R)-MeCBS katalyzátora v toluéne (3 % molové). Pomaly počas 1,5 hodiny pri teplote medzi okolo 23 °C a 28 °C sa pridá 70,4 ml 1M borán-THF komplexu v THF roztoku (od Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin). Dávka sa testuje HPLC na monitorovanie vývoja reakcie. Po ukončení reakcie, sa pomaly pridá 20 ml MeOH, aby sa udržala teplota pod 25 °C čím sa reakcia uhasí. Dávka sa skoncentruje vo vákuu, čím sa poskytne dávka objemu okolo 100 ml pri teplote pod 40 °C. Pridá sa 250 ml toluénu a roztok 5 ml kyseliny sírovej v 100 ml vody. Zmes sa mieša v priebehu 10 min a poskytnutá dávka sa nechá usadiť. Spodná vrstva kyslej vrstvy sa oddelí. Pridá sa 100 ml vody, aby sa dávka premyla dvakrát. Dávka sa s koncentruje vo vákuu pri teplote pod 50 °C, čím sa poskytne objem okolo 100 ml. Výsledky sú rôzne, ale vo všeobecnosti sa získali výťažky -99% a 95%.

Príklad 2 (kyselina (pTSA) prítomná v kroku (a)) kg zlúčeniny vzorca II a 0,8 kg kyseliny p-toluénsulfónovej (PTSA) sa naplnilo do 1364 I (300 galónového) reaktora vyloženého sklom vybaveného termočlánkom, prívodom N₂ a zásobnou nádržou. Pridá sa 267 kg suchého THF, čím sa rozpustí 50 kg zlúčeniny vzorca II a kyseliny p-toluénsulfónovej pri teplote okolo 20 až 25 °C. Dávka sa koncentruje pri tlaku 0,101 MPa (1 atm) na objem dávky okolo 185 litrov. Teplota sa udržuje na hodnote okolo 20 až 25 °C. Pridá sa 200 litrov THF do dávky. Dávka sa koncentruje pri tlaku 0,101 MPs (1 atm) na objem dávky okolo 185 litrov. Teplota sa udržuje na hodnote okolo 20 až 25 °C. Pridá sa 3,4 kg predpripraveného (F?)-MeCBS katalyzátora v toluéne (3 molové %). Pomaly sa počas 1,5 hodiny za teploty v rozsahu medzi okolo 23 a 28 °C pridá 70,3 kg 1M borán-THF komplexu v THF roztoku. Dávka sa testuje HPLC na

-10monitorovanie vývoja reakcie. Po ukončení reakcie, použitím rovnakého postupu ako je opísané v príklade 1 (napríklad uhasením s MeOH, vákuovou koncentráciou dávky, atď., ale vo vhodných pomeroch činidiel pre tento príklad) sa získa zlúčenina vzorca I v priemernom výťažku 98,4%. Získa sa percentuálny výťažok -97%, výťažok roztoku 100% a de 93,6%.

Príklad 3 (kyselina prítomná v kroku (a)) kg zlúčeniny vzorca II sa naplní do 227 I (50 galónového) reaktora vyloženého sklom, vybaveného termočlánkom, prívodom N₂ a zásobnou nádržou. Pridá sa 150 litrov suchého THF, čím sa rozpustí 15 kg zlúčeniny vzorca II pri okolo 20 až 25 °C. Dávka sa koncentruje pri tlaku 0,101 MPa (1 atm) na objem dávky okolo 55 litrov. Teplota sa udržuje okolo 20 až 25 °C. Pridá sa 1,5 kg predpripraveného (F?)-MeCBS katalyzátora v toluéne (3 molové %). Pridá sa 18,55 kg 1M borán-THF komplexu v THF roztoku počas 1,5 hodiny pri rozsahu teploty medzi okolo 23 a 28 °C. Dávka sa testuje HPLC na monitorovanie vývoja reakcie. Po kompletnom ukončení reakcie, použitím rovnakého ďalšieho postupu ako je opísaný v príklade 1 (napr. uhasenie s MeOH, vákuovou koncentráciou dávky, atď., ale vo vhodných pomeroch činidiel pre tento príklad) sa získa zlúčenina vzorca I vo výťažku 100% s de 95,4%.

Príklad 4 (kyselina (CSA) prítomná v kroku (a)) g zlúčeniny vzorca II a 0,386 g (2 molové %) kyseliny (1S)-(+)-10gáforsulfónovej (CSA) sa naplní do 500 ml trojhrdlovej banky s guľatým dnom vybavenej teplomerom, prívodom N₂ a pridávacím lievikom. Pridá sa 111 ml suchého THF, čím sa rozpustí 30 g zlúčeniny vzorca II a kyselina (1S)-(+)-10gáforsulfónová pri teplote okolo 20 až 25 °C. Pridá sa 2,2 ml predpripraveného (/?)MCBS katalyzátora v toluéne (3 molové %). Pomaly sa pridá 39,9 ml 1M borán-THF komplexu v THF roztoku počas 1,5 hodiny pri rozsahu teploty medzi okolo 23 a 28 °C. Dávka sa testuje HPLC na monitorovanie vývoja reakcie. Po kompletnom ukončení reakcie, použitím rovnakého ďalšieho postupu ako je opísaný v príklade 1 (t.j. uhasením s MeOH, vákuovou koncentráciou dávky, atď., ale vo vhodných

-11 pomeroch činidiel pre tento príklad) sa získa zlúčenina vzorca I. Výsledky sú rôzne, ale vo všeobecnosti sa získal -99% výťažok a -94% de.

Príklad 5

Použitím spôsobov opísaných v príklade 4, sa substituovali ďalšie kyseliny pre CSA. Táto skupina ďalších kyselín zahŕňa BF3*OEt₂, BCh, kyselinu trifluóroctovú (TFA) alebo kyselinu metánsulfónovú. Výsledky sú rôzne, ale vo všeobecnosti, všetky výťažky s priaznivými SS;F?S pomermi -95 až 97% do -3 až 5% a percento de je v rozmedzí od -91 do - 93,8%.

Vo všeobecnosti sa získali chemické výťažky blízko a nad 97 %.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Spôsob prípravy medziproduktu vzorca I (I) vyznačujúci sa t ý m, že zahrnuje:

a) miešanie zlúčeniny vzorca II (II) v tetrahydrofuráne v prítomnosti kyseliny, alebo alternatívne v tetrahydrofuráne v neprítomnosti kyseliny, čím vznikne zmes;

b) zmiešanie zmesi z kroku a) s katalyzátorom vybraným buď za (A) zo zlúčeniny vybranej zo skupiny zlúčenín všeobecného vzorca III, alebo za (B) zo zlúčeniny vzorca IV (IV) kde R¹ vo všeobecnom vzorci III je (Ci-Ce)alkyl a kde R a S označujú stereochémiu na chirálnych uhlíkoch;

c) redukciu ketónu susediaceho s p-fluórfenylom s borán-tetrahydrofuránovým komplexom; a

d) uhasenie reakcie s MeOH.
2. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že kyselinou v kroku a) je BF3»OEt2, BCh, kyselina p-toluénsulfónová, kyselina trifluóroctová, kyselina metánsulfónová alebo kyselina gáforsulfónová.
3. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že katalyzátor vzorca IV je použitý v prítomnosti trialkylboritanu.
4. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že trialkylboritanom je trimetylboritan.
5. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že kyselina je prítomná v 1 až 10 molovom percentuálnom pomere vzhľadom na zlúčeninu vzorca

II.
6. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že kyselina je prítomná v 1 až 5 molovom percentuálnom pomere vzhľadom na zlúčeninu vzorca

II.
7. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že kyselina je prítomná v 2 až 3 molovom percentuálnom pomere vzhľadom na zlúčeninu vzorca

II.
8. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že katalyzátor je prítomný v 0,1 až 10 molovom percentuálnom pomere vzhľadom na zlúčeninu vzorca II.
9. Spôsob podľa nároku 1,vyznačuj úci sa tým, že katalyzátor je prítomný v 1 až 5 molovom percentuálnom pomere vzhľadom na zlúčeninu vzorca

II.
10. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že katalyzátor je prítomný v 2 až 3 molovom percentuálnom pomere vzhľadom na zlúčeninu vzorca

II.
11. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci v redukčnom kroku c) je medzi -15 až 65 °C.
12. Spôsob podľa nároku 1,vyznačuj úci v redukčnom kroku c) je medzi -10 až 55 °C.
13. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci v redukčnom kroku c) je medzi 0 až 30 °C.

sa t ý m, že teplota sa t ý m, že teplota sa t ý m, že teplota
14. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že teplota v redukčnom kroku c) je medzi 23 až 28 °C.
15. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že v kroku (a) je prítomná kyselina.
16. Spôsob podľa nároku 1,vyznačuj úci sa tým, že v kroku (a) chýba kyselina.
17. Spôsob podľa nároku 16, vyznačujúci sa tým, že teplota v redukčnom kroku c) je medzi 23 až 28 °C.
18. Spôsob podľa nároku 16, vyznačujúci sa tým, že katalyzátor je prítomný v 0,1 až 10 mólovom percentuálnom pomere vzhľadom na zlúčeninu vzorca II.
19. Spôsob podľa nároku 16, vyznačujúci sa tým, že katalyzátor je prítomný v 1 až 5 mólovom percentuálnom pomere vzhľadom na zlúčeninu vzorca II.
20. Spôsob podľa nároku 16, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že katalyzátor je prítomný v 2 až 3 mólovom percentuálnom pomere vzhľadom na zlúčeninu vzorca II.
21. Zlúčenina vzorca I (I) pripravená spôsobom podľa nároku 15.
22. Zlúčenina vzorca I (I) pripravená spôsobom podľa nároku 16.