CN109678812A - 一种5-乙烯基-2-硫代恶唑烷的制备方法 - Google Patents

一种5-乙烯基-2-硫代恶唑烷的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种5‑乙烯基‑2‑硫代恶唑烷的制备方法，步骤如下：(1)以丙烯醛和三甲基氰硅烷为原料，在碘化锌催化下反应得到2‑[(三甲基甲硅烷基)氧基]‑3‑丁烯腈；(2)在甲苯溶液中，以红铝溶液为还原剂，以碳酸钾、甲醇作为脱硅剂，使2‑[(三甲基甲硅烷基)氧基]‑3‑丁烯腈进行还原反应和脱硅反应，得到1‑氨基‑3‑丁烯‑2‑醇；(3)将1‑氨基‑3‑丁烯‑2‑醇与二硫化碳进行反应，以双氧水为脱硫剂，得到5‑乙烯基‑2‑硫代恶唑烷。本发明使用的脂肪链氰基还原剂为红铝溶液，相较于传统的氢化铝锂来说，操作条件简单，价格低廉。在还原反应中以甲苯为溶剂，而非传统的乙醚等易燃液体，反应条件更安全。而在步骤(3)成环反应中，以双氧水代替原有的硝酸铅做脱硫剂，可降低对环境的污染，安全环保。

Description

一种5-乙烯基-2-硫代恶唑烷的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种5-乙烯基-2-硫代恶唑烷的制备方法。
背景技术
5-乙烯基-2-硫代恶唑烷又名(R,S)-告依春，是中药板蓝根中的一种活性成分，具有抗病毒的药理作用，是一种有潜在应用价值的药物分子，因此，对于该化合物合成方法的研究是十分必要的。其结构式如(1)所示。
目前，关于它的化学合成方法有以下几种。
路线一(Journal of the American Chemical Society,1950,72(10):4792-4796.)，其反应方程式如(2)所示：
该合成路线以3,4-环氧丁烯为原料，经过氨解得到1-氨基-3-丁烯-2-醇与2-氨基-3-丁烯-1-醇的混合物，之后通过草酸重结晶将二者分离得到1-氨基-3-丁烯-2-醇，步骤一的产物与二硫化碳反应得到目标产物。该路线的区域选择性低，会生成大量的副产，产物收率较低，不利于工业化生产。
路线二(J.Heterocyclic Chem,1990,27:811-812.)，Gardrat等在1990年改进了这一合成路线，其反应方程式如(3)所示。
该合成路线以丙烯醛和三甲基氰硅烷为原料，反应生成2-[(三甲基甲硅烷基)氧基]-3-丁烯腈，之后以氢化铝锂为还原剂，将氰基还原为氨基，以三乙醇胺为脱硅剂，脱去三甲基硅基，得到1-氨基-3-丁烯-2-醇。得到的产物与二硫化碳发生成环反应，以硝酸铅作为脱硫剂。反应得到5-乙烯基-2-硫代恶唑烷。路线二与路线一相比，增强了区域选择性，收率有所提高。但是使用的还原剂氢化铝锂价格昂贵，且对操作条件要求严格。步骤三选用的脱硫剂硝酸铅对环境的污染较大。5-乙烯基-2-硫代恶唑烷作为一种潜在的药物分子，其适宜工业化的合成路线逐渐成为研究的热点。
发明内容
针对上述现有技术，本发明提供一种操作简单，安全环保，价格低廉的5-乙烯基-2-硫代恶唑烷的合成方法。
为了解决上述的技术问题，本发明提出的一种5-乙烯基-2-硫代恶唑烷的制备方法，反应方程式如下所示：
具体步骤包括：
步骤一、以丙烯醛和三甲基氰硅烷为原料，在碘化锌催化下反应得到2-[(三甲基甲硅烷基)氧基]-3-丁烯腈，丙烯醛、三甲基氰硅烷和碘化锌的摩尔比为1:(1.05-1.5):(0.002-0.004)；
步骤二、在甲苯溶液中，以红铝溶液为脂肪链氰基的还原剂，以由碳酸钾、甲醇和水组成的混合物作为脱硅剂，使2-[(三甲基甲硅烷基)氧基]-3-丁烯腈进行还原反应和脱硅反应，得到1-氨基-3-丁烯-2-醇；其中，脱硅剂中碳酸钾、甲醇和水的摩尔比为1:(80-85):(115-240)；2-[(三甲基甲硅烷基)氧基]-3-丁烯腈与还原剂的摩尔比为1:(1.05-2)；
步骤三、将1-氨基-3-丁烯-2-醇与二硫化碳进行反应，以双氧水为脱硫剂，其中，1-氨基-3-丁烯-2-醇、二硫化碳、三乙胺和脱硫剂的摩尔比例为1:(1.2-1.7):1:(1.5-2)；得到5-乙烯基-2-硫代恶唑烷粗产品，柱层析纯化，得到的白色固体即为5-乙烯基-2-硫代恶唑烷。
进一步讲，步骤二中，红铝溶液为70％的双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠的70％甲苯溶液；步骤三中，柱层析所使用的洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯，其中，石油醚与乙酸乙酯的体积比为5:1。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明摒弃了传统制备方法中还原剂氢化铝锂，改用红铝，不同于氢化铝锂必须要求严格的无水无氧环境来说，红铝溶液的操作条件更容易实现，且红铝的价格更低廉；以红铝溶液为还原剂时，所使用的溶剂是甲苯，相比于现有文献中提到的乙醚来说，更加安全，乙醚的沸点较低，易燃且具有致幻作用，而甲苯沸点在110℃左右，不易燃且毒性相对较小。脱硅剂将原路线中的三乙醇胺改成碳酸钾，将有机碱改为无机碱，更容易分离，更加安全环保。在步骤三成环步骤中，将脱硫剂硝酸铅换成双氧水，5-乙烯基-2-硫代恶唑烷是一种潜在的药物分子，而铅离子对人体的伤害比较大，如果处理不彻底的话，5-乙烯基-2-硫代恶唑烷会被作为药物服用，对人体伤害较大。另外在规模化生产中，铅离子的后处理也比较复杂。双氧水是一种绿色环保的脱硫剂，反应后变成水，无需后处理。总的来说，本发明公开的路线，具有成本优势，安全环保，环境友好的特点。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明技术方案作进一步详细描述，所描述的具体实施例仅对本发明进行解释说明，并不用以限制本发明。
本发明各实施例中所用的红铝溶液、三甲基氰硅烷均采用天津希恩思生化科技有限公司的产品，进行滤液旋蒸所用的旋转蒸发仪采用上海申生科技有限公司的产品，冷却处理所用的冷却循环泵采用河南省郑州市巩义市予华仪器有限责任公司的产品。
实施例1、制备5-乙烯基-2-硫代恶唑烷，步骤如下：
步骤一：称取5g的丙烯醛加入三口烧瓶中，再加入催化量的碘化锌0.12g，作为催化剂，称取9.3g的三甲基氰硅烷(丙烯醛、三甲基氰硅烷和碘化锌的摩尔比为1:1.05:0.004)，于0℃滴加到反应体系中，滴加完毕后，改用油浴加热至80℃反应，至反应体系无明显回流时，停止加热，待反应体系冷却至室温。将得到的反应混合物转移到单口烧瓶中，先常压蒸馏，收集未反应完的丙烯醛，然后减压蒸馏，真空度为0.099MPa时，收集30℃时的馏分，为未反应的三甲基氰硅烷，待此温度下无馏分馏出时，继续升温至100℃，收集76℃的馏分，即为产品2-三甲基硅氧基-3-丁烯腈。产品为无色透明的液体，收率90％。
步骤二：称取步骤一的产物2-三甲基硅氧基-3-丁烯腈15.53g，将它们溶于50mL甲苯中，在溶解完成后加入到三口反应瓶中，同时将反应体系降温至-15℃。在完成降温后量取57.8g的红铝溶液，所述红铝溶液为70％的双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠的70％甲苯溶液，在甲苯溶液中，以红铝溶液为脂肪链氰基的还原剂(2-[(三甲基甲硅烷基)氧基]-3-丁烯腈与还原剂的摩尔比为1:2)，滴加到反应体系中，在完成滴加后，反应溶液变为深酒红色。此时，将反应体系升温至55℃进行反应，在TLC检测反应完成后，停止反应。将反应体系降温至-15℃后，进行淬灭及脱硅过程，脱硅剂为碳酸钾0.4g,甲醇7.4g,水5g(碳酸钾、甲醇和水的摩尔比为1:80:115)。完成后进行过滤，在过滤后得到的滤液中仍含有大量的细颗粒物，离心除去这些颗粒物，取上层清液进行减压蒸馏，得到黄色油状液体，即为氨基醇(收率40％)。
步骤三：将步骤二的产物3.65g、三乙胺4.24g溶于40mL甲醇中，搅拌，在冰浴下滴加二硫化碳3.83g(1-氨基-3-丁烯-2-醇、二硫化碳、三乙胺和脱硫剂的摩尔比例为1:1.2:1:2)。加毕，在室温下搅拌0.5小时。滴加30％H2O2 8.59g，随着滴加的过程，溶剂因升温而回流，且H2O2的实际加入量应以观察到随着H2O2的加入、反应液不再变得浑浊为准。将反应液冷却到室温，过滤，滤液旋蒸；向残余物中加入足量的氢氧化钠溶液(1M)，以释放三乙胺，并再次旋蒸除之；向残余物中加入稀盐酸将其调节至中性，旋蒸至干，得到浅黄色固体。经柱色谱分离得到(R,S)-告依春，洗脱剂为(乙酸乙酯：石油醚＝1:5)，产品为白色固体，收率(60％)。
实施例2、制备5-乙烯基-2-硫代恶唑烷，其制备步骤与实施例一基本相同，不同仅为：
步骤一中，将丙烯醛的质量由5g改为56.06g，将三甲基氰硅烷的质量由10.7g改为148.8g，将碘化锌的质量由0.12g改为0.6g(丙烯醛、三甲基氰硅烷和碘化锌的摩尔比为1:1.5:0.002)。所得到的2-三甲基硅氧基-3-丁烯腈为无色透明的液体，收率为93％。
步骤二中，称取的2-三甲基硅氧基-3-丁烯腈由15.53g改为46.58g，甲苯由50mL改为100ml，红铝溶液由34.68g改为90.97g(2-[(三甲基甲硅烷基)氧基]-3-丁烯腈与还原剂的摩尔比为1:1.05)，所得到的黄色油状液体即为氨基醇，收率为43％。脱硅剂改为碳酸钾0.8g,甲醇15.76g,水13.5g(碳酸钾、甲醇和水的摩尔比为1:85:130)。
步骤三中，将氨基醇的质量由3.65g改为14.36g，将三乙胺的质量由4.24g改为16.68g，将甲醇由40mL改为100mL，将二硫化碳的质量由4.78g改为20.71g(1-氨基-3-丁烯-2-醇、二硫化碳、三乙胺和脱硫剂的摩尔比例为1:1.7:1:1.5)；滴加的30％H2O2的量由8.59g改为28.05g；最终得到的白色固体即为5-乙烯基-2-硫代恶唑烷，收率为65％。
实施例3、制备5-乙烯基-2-硫代恶唑烷，其制备步骤与实施例一基本相同，不同仅为：
步骤一中，将丙烯醛的质量由5g改为67.27g，将三甲基氰硅烷的质量由10.7g改为148.82g，将碘化锌的质量由0.12g改为1.15g(丙烯醛、三甲基氰硅烷和碘化锌的摩尔比为1:1.25:0.003)，所得到的2-三甲基硅氧基-3-丁烯腈为无色透明的液体，收率为95％。
步骤二中，称取的2-三甲基硅氧基-3-丁烯腈由15.53g改为77.64g，甲苯由50mL改为150ml，红铝溶液由34.68g改为158.84g(2-[(三甲基甲硅烷基)氧基]-3-丁烯腈与还原剂的摩尔比为1:1.05)，脱硅剂改为碳酸钾0.6g,甲醇11.5g,水13g(碳酸钾、甲醇和水的摩尔比为1:82:125)，所得到的黄色油状液体即为氨基醇，收率为46％。
步骤三中，将氨基醇的质量由3.65g改为82.24g，将三乙胺的质量由4.24g改为95.53g，将甲醇由40mL改为1000mL，将二硫化碳的质量由4.78g改为107.81g(1-氨基-3-丁烯-2-醇、二硫化碳、三乙胺和脱硫剂的摩尔比例为1:1.5:1:1.75)；滴加的30％H2O2的量由6.44g改为187.82g；最终得到的白色固体即为5-乙烯基-2-硫代恶唑烷，收率为70％。
上述的具体实施例仅仅是示意性的，而不是限制性的，本领域的普通技术人员在本发明的启示下，在不脱离本发明宗旨的情况下，还可以做出很多变形，这些均属于本发明的保护之内。

Claims (4)

1.一种5-乙烯基-2-硫代恶唑烷的制备方法，其特征在于，反应方程式如下所示：
2.根据权利要求1所述5-乙烯基-2-硫代恶唑烷的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一、以丙烯醛和三甲基氰硅烷为原料，在碘化锌催化下反应得到2-[(三甲基甲硅烷基)氧基]-3-丁烯腈，丙烯醛、三甲基氰硅烷和碘化锌的摩尔比为1:(1.05-1.5):(0.002-0.004)；
步骤二、在甲苯溶液中，以红铝溶液为脂肪链氰基的还原剂，以由碳酸钾、甲醇和水组成的混合物作为脱硅剂，使2-[(三甲基甲硅烷基)氧基]-3-丁烯腈进行还原反应和脱硅反应，得到1-氨基-3-丁烯-2-醇；其中，脱硅剂中碳酸钾、甲醇和水的摩尔比为1:(80-85):(115-240)；2-[(三甲基甲硅烷基)氧基]-3-丁烯腈与还原剂的摩尔比为1:(1.05-2)；
步骤三、将1-氨基-3-丁烯-2-醇与二硫化碳进行反应，以双氧水为脱硫剂，其中，1-氨基-3-丁烯-2-醇、二硫化碳、三乙胺和脱硫剂的摩尔比例为1:(1.2-1.7):1:(1.5-2)；得到5-乙烯基-2-硫代恶唑烷粗产品，柱层析纯化，得到的白色固体即为5-乙烯基-2-硫代恶唑烷。
3.根据权利要求1所述5-乙烯基-2-硫代恶唑烷的制备方法，步骤二中，红铝溶液为70％的双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠的70％甲苯溶液。
4.根据权利要求1所述5-乙烯基-2-硫代恶唑烷的制备方法，步骤三中，柱层析所使用的洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯，其中，石油醚与乙酸乙酯的体积比为5:1。
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