CN104447602A - 一种高纯度5-乙烯基恶唑烷-2-硫酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种高纯度5-乙烯基恶唑烷-2-硫酮的制备方法，首先以1-氨基-3-丁烯-2-醇为起始原料，经硝酸铅水溶液配位，在氢氧化钾溶液的碱性环境中与CS2发生成环反应，过滤反应液，用乙酸乙酯提取，经分液、干燥、旋蒸后即得粗产品，再将含有粗产品的水溶液，通过制备型液相色谱仪分离纯化，在目标产物的保留时间段内接取流动相，旋蒸干燥后即得产品。本发明的方法步骤简单、操作方便、成本低廉、产量较高，单次制备量可达0.2~0.3 g，纯度为99.0%~99.5%。
Description
技术领域
本发明属于有机化工领域，尤其涉及一种5-乙烯基恶唑烷-2-硫酮的制备方法，具体来说是一种高纯度5-乙烯基恶唑烷-2-硫酮的制备方法。
背景技术
5-乙烯基恶唑烷-2-硫酮（如图1所示）又名DL-告依春、抗甲状腺肿素，它是存在于芸苔类和十字花科类植物中的一种抗病毒的有效成分，已广泛应用于医药领域。目前，该产品的制备主要以从天然产物中提取为主，制备成本较高，鲜有用合成的方法制备。已有报道的合成方法有如下几个路线：
1. (B. Bernardi, M. G. Finiguerra, A. A. Rossi, S. Palmieri. J. Agric. Food Chem. 2003, 51, 2737.)其制备过程的反应路线如图2所示，用黑芥子酶在弱酸条件下对epi-progoitrin水解得到关键中间体硫代异氰酸酯，并通过自身的环化反应制备生成R-告依春。此法制备的告依春产率仅40%，不能进行大量生产。
2. (Martin G Ettlinger.Synthesis of the Natural Antithyroid Factor l-5-Vinyl-2-thiooxazolidone[J].J.Am.Chem.Soc.，1950，72：4792.)其制备过程的反应路线如图3所示，用氨水将环氧丁烯进行氨解得到1-氨基-3-丁烯-2-醇，再在碱性条件下与CS2成环生成DL-告依春。此法有副产物2-氨基-3-丁烯-1-醇生成，与1-氨基-3-丁烯-2-醇较难分离，使得反应处理步骤相对繁琐，成本较高，反应产率也不理想。
3. (C.Gardrat etal.A New Synthesis of DL-5-Vinyloxazolidine-2-thione,a Natural Antithyroid Factor[J].Heterocyclic Chem.，1990，27：811-812.)其制备过程的反应路线如图4所示，通过丙烯醛的氰基化反应得到单一的中间产物1-氨基-3-丁烯-2-醇，最后与CS2环合生成DL-告依春，产率达到了78%。此法仅通过3步反应即制备得到DL-告依春，较为简单，成本也相对较低，可进行大量制备。但通过大量的实际操作发现，此路线制备的产品纯度并不理想（80%），且杂质的性质与产品DL-告依春十分接近，使得粗产品无法通过重结晶得以纯化。
发明内容
针对现有技术中的上述技术问题，本发明提供了一种高纯度5-乙烯基恶唑烷-2-硫酮的制备方法，所述的这种高纯度5-乙烯基恶唑烷-2-硫酮的制备方法要解决现有技术中的制备方法获得5-乙烯基恶唑烷-2-硫酮的纯度低的技术问题。
本发明一种高纯度5-乙烯基恶唑烷-2-硫酮的制备方法，包括如下步骤：
1）一个制备5-乙烯基恶唑烷-2-硫酮粗产品的步骤，在所述的制备5-乙烯基恶唑烷-2-硫酮粗产品的步骤中，先分别称取1-氨基-3-丁烯-2-醇、二硫化碳、硝酸铅和氢氧化钾，所述的1-氨基-3-丁烯-2-醇、二硫化碳、硝酸铅和氢氧化钾的摩尔比为1：1.2~1.5：1~1.2：2~2.4，以1-氨基-3-丁烯-2-醇为起始原料，经硝酸铅水溶液配位，在氢氧化钾溶液的碱性环境中与CS2发生成环反应，过滤反应液，用滤液2~5倍体积的乙酸乙酯提取，经分液、干燥、旋蒸后即得粗产品；
2）一个分离纯化5-乙烯基恶唑烷-2-硫酮粗产品的步骤，在一个分离纯化5-乙烯基恶唑烷-2-硫酮粗产品的步骤中，通过制备型液相色谱仪分离纯化5-乙烯基恶唑烷-2-硫酮粗产品，得到的5-乙烯基恶唑烷-2-硫酮的纯度在99.0%以上。
进一步的，在所述的制备5-乙烯基恶唑烷-2-硫酮粗产品的步骤中，先将1-氨基-3-丁烯-2-醇溶于水中，再加入30~50%的氢氧化钾和二硫化碳，搅拌均匀后，油浴加热至50~70 ℃，再将剩下的氢氧化钾和硝酸铅配制成混合水溶液，将混合水溶液加入到反应体系中，保持油浴温度不变，加热60~90 min后停止，将黑色沉淀离心除去，取上清液并在,40~60 ℃水浴中旋蒸，再用饱和氯化钠溶液溶解剩余固体，用2~5倍体积的乙酸乙酯萃取，蒸干后得到5-乙烯基恶唑烷-2-硫酮粗粗产品。
进一步的，氢氧化钾和硝酸铅在混合水溶液中的浓度为0.15g/ml~0.20g/ml。
进一步的，1-氨基-3-丁烯-2-醇在水中的浓度在18g/L~27g/L之间。
进一步的，在一个分离纯化5-乙烯基恶唑烷-2-硫酮粗产品的步骤中，将上述的5-乙烯基恶唑烷-2-硫酮粗产品用蒸馏水溶解，配制成30~40 mg/mL的水溶液，吸取上述的水溶液，加入到流动相（A）水-（B）乙腈和甲醇溶液中，用制备型液相色谱仪进行分离，色谱条件：流速：7 mL/min，检测波长：237 nm，柱温：25 ℃，0~30 min时，流动相以A/B=7/3~4/6(v/v)梯度洗脱；30~40 min时，流动相以A/B=4/6(v/v)等度洗脱，收集保留时间在23.0~28.0 min的紫外吸收峰所对应的流动相，将收集液旋蒸后干燥，得到白色固体5-乙烯基恶唑烷-2-硫酮。
进一步的，在上述反应过程中，加入的1-氨基-3-丁烯-2-醇:二硫化碳:硝酸铅:氢氧化钾的摩尔比为1:1:1:2。
进一步的，流动相中（A）水-（B）体积比为1：1的乙腈和甲醇。
进一步的，在一个分离纯化5-乙烯基恶唑烷-2-硫酮粗产品的步骤中，采用岛津液相色谱仪（SPD-20A）分离纯化，岛津液相色谱仪（SPD-20A）具有可更换最大流速达150 mL/min（一般设定140 mL/min以下）的流通池，能够在不更换其他配备设施的前提下实现更大化的制备、生产，故本发明不仅可供实验室小批量制备，亦可通过化工生产的中试放大。
本发明是先采用有机合成的方法制备出5-乙烯基恶唑烷-2-硫酮粗产品，再通过制备液相这一分离纯化手段得到高纯度的5-乙烯基恶唑烷-2-硫酮产品，相比于从天然植物中提取、通过其他反应路线合成以及通过手性柱拆分制备，本发明的方法步骤简单、操作方便、成本低廉、产量较高，单次制备量可达0.2~0.3 g，纯度为99.0%~99.5%。
附图说明
图1是5-乙烯基恶唑烷-2-硫酮的结构示意图。
图2是现有技术中的5-乙烯基恶唑烷-2-硫酮的一种合成反应过程路线示意图。
图3是现有技术中的5-乙烯基恶唑烷-2-硫酮的另一种合成反应过程路线示意图。
图4是现有技术中的5-乙烯基恶唑烷-2-硫酮的另一种合成反应过程路线示意图。
图5是本发明的5-乙烯基恶唑烷-2-硫酮粗品的合成反应过程路线示意图。
图6是通过制备液相制备出的5-乙烯基恶唑烷-2-硫酮1HNMR谱图。
图7是用PRC-ODS-C18制备柱制备5-乙烯基恶唑烷-2-硫酮（进样量 300 mg）的液相色谱图。
图8是用PRC-ODS-C18制备柱制备5-乙烯基恶唑烷-2-硫酮（进样量 350 mg）的液相色谱图。
图9是用PRC-ODS-C18制备柱制备5-乙烯基恶唑烷-2-硫酮（进样量 400 mg）的液相色谱图。
具体实施方式
通过具体实施例对本发明进一步阐述，但并不限制本发明。
本发明各实施例中所用的1-氨基-3-丁烯-2-醇为阿拉丁试剂，二硫化碳、氢氧化钾、硝酸铅、氯化钠、乙酸乙酯、蒸馏水、乙腈、甲醇均为国药试剂。
本发明各实施例中所用的仪器：
循环水泵为：上海豫康循环多用真空泵SHB-IIIA；
旋转蒸发仪：上海豫康旋转蒸发仪W.S 206B；
岛津制备液相（SPD-20A；PRC-ODS-C18制备柱）。
实施例1
一种高纯度5-乙烯基恶唑烷-2-硫酮的制备方法：
将1-氨基-3-丁烯-2-醇(480 mg)溶于水(20 mL)中，加入氢氧化钾(0.38 g)和二硫化碳(0.44 mL)，搅拌均匀后，油浴加热至60 ℃，再将含有氢氧化钾(0.44 g)和硝酸铅(2.21 g)的混合水溶液(15 mL)加入到反应体系中，保持油浴温度不变，加热75 min后停止。将黑色沉淀离心除去，取上清液并在50 ℃水浴中旋蒸，再用饱和氯化钠溶液(15 mL)溶解剩余固体，用3倍体积的乙酸乙酯萃取，蒸干后得到5-乙烯基恶唑烷-2-硫酮粗产品(498 mg)，收率为70%，纯度为80%。
再将粗产品溶于蒸馏水(166 mL)中，配制成供试品水溶液(30 mg/mL)。
1. 吸取20 μL，加入到流动相（A）水-（B）乙腈、甲醇（1:1）中，用PRC-ODS-C18（50 mm×250 mm,15 μm）制备柱进行分析测定。色谱条件：流速：7 mL/min，检测波长：237 nm，柱温：25 ℃。0~30 min时，流动相以A/B=7/3~4/6(v/v)梯度洗脱；30~40 min时，流动相以A/B=4/6(v/v)等度洗脱。
2.吸取10 mL，加入到流动相（A）水-（B）乙腈、甲醇（1:1）中，用PRC-ODS-C18（50 mm×250 mm,15 μm）制备柱进行分析测定。色谱条件：流速：7 mL/min，检测波长：237 nm，柱温：25 ℃。0~30 min时，流动相以A/B=7/3~4/6(v/v)梯度洗脱；30~40 min时，流动相以A/B=4/6(v/v)等度洗脱。收集保留时间在26.0~28.0 min（5-乙烯基恶唑烷-2-硫酮）的紫外吸收峰所对应的流动相（图7）。将收集液旋蒸后干燥，得到白色固体5-乙烯基恶唑烷-2-硫酮（214 mg），回收率71.3%，产品纯度为99.5%。
上述所得白色固体的核磁检测结果为（如图6所示）：
1HNMR (400 MHz, CDCl3) :δ 3.60 (dd,1H) ,3.99 (t,1H) ,5.39 (dd,1H) ,5.45 (d,1H) ,5.52 (d,1H) ,5.94-6.02 (m,1H).
实施例2
一种高纯度5-乙烯基恶唑烷-2-硫酮的制备方法：
将1-氨基-3-丁烯-2-醇(830 mg)溶于水(35 mL)中，加入氢氧化钾(0.66 g)和二硫化碳(0.76 mL)，搅拌均匀后，油浴加热至60 ℃，再将含有氢氧化钾(0.76 g)和硝酸铅(3.82 g)的混合水溶液(26 mL)加入到反应体系中，保持油浴温度不变，加热75 min后停止。将黑色沉淀离心除去，取上清液并在50 ℃水浴中旋蒸，再用饱和氯化钠溶液(26 mL)溶解剩余固体，用3倍体积的乙酸乙酯萃取，蒸干后得到5-乙烯基恶唑烷-2-硫酮粗产品(837 mg)，收率为68%，纯度为80%。
再将粗产品溶于蒸馏水(24 mL)中，配制成供试品水溶液(35 mg/mL)。吸取10 mL，加入到流动相（A）水-（B）乙腈、甲醇（1:1）中，用PRC-ODS-C18（50 mm×250 mm,15 μm）制备柱进行分析测定。色谱条件：流速：7 mL/min，检测波长：237 nm，柱温：25 ℃。0~30 min时，流动相以A/B=7/3~4/6(v/v)梯度洗脱；30~40 min时，流动相以A/B=4/6(v/v)等度洗脱。收集保留时间在23.0~25.0 min（5-乙烯基恶唑烷-2-硫酮）的紫外吸收峰所对应的流动相（图8）。将收集液旋蒸后干燥，得到白色固体5-乙烯基恶唑烷-2-硫酮（245 mg），回收率70.0%，产品纯度为99.4%。
实施例3
一种高纯度5-乙烯基恶唑烷-2-硫酮的制备方法：
将1-氨基-3-丁烯-2-醇(1700 mg)溶于水(71 mL)中，加入氢氧化钾(1.35 g)和二硫化碳(1.56 mL)，搅拌均匀后，油浴加热至60 ℃，再将含有氢氧化钾(1.56 g)和硝酸铅(7.83 g)的混合水溶液(53 mL)加入到反应体系中，保持油浴温度不变，加热75 min后停止。将黑色沉淀离心除去，取上清液并在50 ℃水浴中旋蒸，再用饱和氯化钠溶液(53 mL)溶解剩余固体，用3倍体积的乙酸乙酯萃取，蒸干后得到5-乙烯基恶唑烷-2-硫酮粗产品(1638 mg)，收率为65%，纯度为80%。
再将粗产品溶于蒸馏水(41 mL)中，配制成供试品水溶液(40 mg/mL)。吸取10 mL，加入到流动相（A）水-（B）乙腈、甲醇（1:1）中，用PRC-ODS-C18（50 mm×250 mm,15 μm）制备柱进行分析测定。色谱条件：流速：7 mL/min，检测波长：237 nm，柱温：25 ℃。0~30 min时，流动相以A/B=7/3~4/6(v/v)梯度洗脱；30~40 min时，流动相以A/B=4/6(v/v)等度洗脱。收集保留时间在24.5~26.5 min（5-乙烯基恶唑烷-2-硫酮）的紫外吸收峰所对应的流动相（图9）。将收集液旋蒸后干燥，得到白色固体5-乙烯基恶唑烷-2-硫酮（274 mg），回收率68.5%，产品纯度为99.2%。
以上所述仅为本发明的优选实施案例，对于该领域的一般技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还可做些补充和改进，这些补充和改进也应视为本发明的保护范围。
Claims (6)
1.一种高纯度5-乙烯基恶唑烷-2-硫酮的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
1）一个制备5-乙烯基恶唑烷-2-硫酮粗产品的步骤，在所述的制备5-乙烯基恶唑烷-2-硫酮粗产品的步骤中，先分别称取1-氨基-3-丁烯-2-醇、二硫化碳、硝酸铅和氢氧化钾，所述的1-氨基-3-丁烯-2-醇、二硫化碳、硝酸铅和氢氧化钾的摩尔比为1：1.2~1.5：1~1.2：2~2.4，以1-氨基-3-丁烯-2-醇为起始原料，经硝酸铅水溶液配位，在氢氧化钾溶液的碱性环境中与CS2发生成环反应，过滤反应液，用滤液2~5倍体积的乙酸乙酯提取，经分液、干燥、旋蒸后即得粗产品；
2）一个分离纯化5-乙烯基恶唑烷-2-硫酮粗产品的步骤，在一个分离纯化5-乙烯基恶唑烷-2-硫酮粗产品的步骤中，通过制备型液相色谱仪分离纯化5-乙烯基恶唑烷-2-硫酮粗产品，得到5-乙烯基恶唑烷-2-硫酮的纯度在99.0%以上。
2.根据权利要求1所述的一种高纯度5-乙烯基恶唑烷-2-硫酮的制备方法，其特征在于：在所述的制备5-乙烯基恶唑烷-2-硫酮粗产品的步骤中，先将1-氨基-3-丁烯-2-醇溶于水中，再加入30~50%的氢氧化钾和二硫化碳，搅拌均匀后，油浴加热至50~70 ℃，再将剩下的氢氧化钾和硝酸铅配制成混合水溶液，将混合水溶液加入到反应体系中，保持油浴温度不变，加热60~90 min后停止，将黑色沉淀离心除去，取上清液并在40~60℃水浴中旋蒸，再用饱和氯化钠溶液溶解剩余固体，用2~5倍体积的乙酸乙酯萃取，蒸干后得到5-乙烯基恶唑烷-2-硫酮粗粗产品。
3.根据权利要求1所述的一种高纯度5-乙烯基恶唑烷-2-硫酮的制备方法，其特征在于：氢氧化钾和硝酸铅在混合水溶液中的浓度为0.15g/ml~0.20g/ml。
4.根据权利要求1所述的一种高纯度5-乙烯基恶唑烷-2-硫酮的制备方法，其特征在于：在一个分离纯化5-乙烯基恶唑烷-2-硫酮粗产品的步骤中，将上述的5-乙烯基恶唑烷-2-硫酮粗粗产品用蒸馏水溶解，配制成30~40 mg/mL的水溶液，吸取上述的水溶液，加入到流动相（A）水-（B）乙腈和甲醇溶液中，用制备型液相色谱仪进行分离，色谱条件：流速：7 mL/min，检测波长：237 nm，柱温：25 ℃，0~30 min时，流动相以A/B=7/3~4/6(v/v)梯度洗脱；30~40 min时，流动相以A/B=4/6(v/v)等度洗脱，收集保留时间在23.0~28.0 min的紫外吸收峰所对应的流动相，将收集液旋蒸后干燥，得到白色固体5-乙烯基恶唑烷-2-硫酮。
5.根据权利要求1所述的一种高纯度5-乙烯基恶唑烷-2-硫酮的制备方法，其特征在于：加入的1-氨基-3-丁烯-2-醇:二硫化碳:硝酸铅:氢氧化钾的摩尔比为1:1:1:2。
6.根据权利要求3所述的一种高纯度5-乙烯基恶唑烷-2-硫酮的制备方法，其特征在于：流动相中（A）水-（B）体积比为1：1的乙腈和甲醇。
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| L LATXAGUE ET AL: "First preparation of 5-allyl-1,3-oxazolidine-2-thione (napoleiferin), a natural homolog of 5-vinyl-1,3-oxazolidine-2-thione (goitrin)", 《SYNTHETIC COMMUNICATIONS》 * |
| ZENKER, NICOLAS ET AL: "Inhibition of dopamine β-hydroxylase by goitrin, a natural antithyroid compound", 《JOURNAL OF NATURAL PRODUCTS》 * |
| 安益强 等: "HPLC法测定不同产地板蓝根中表告依春", 《中草药》 * |
| 石燕红 等: "RP- HPLC测定板蓝根制剂中 R，S-告依春", 《中国实验方剂学杂志》 * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106496153A (zh) * | 2016-09-07 | 2017-03-15 | 上海应用技术大学 | 一种1，3‑恶唑‑2‑硫酮类神经氨酸酶抑制剂及其制备方法 |
| CN109553587A (zh) * | 2018-12-30 | 2019-04-02 | 天津大学 | 一种抗病毒药物（r,s）-告依春的合成方法 |
| CN109678812A (zh) * | 2018-12-30 | 2019-04-26 | 天津大学 | 一种5-乙烯基-2-硫代恶唑烷的制备方法 |
| CN109678812B (zh) * | 2018-12-30 | 2022-09-02 | 天津大学 | 一种5-乙烯基-2-硫代恶唑烷的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN104447602B (zh) | 2017-01-11 |
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