CN109553587A - 一种抗病毒药物（r,s）-告依春的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种抗病毒药物(R，S)‑告依春的合成方法，将硝基甲烷溶于合适的溶剂中，加入丙烯醛，在设定的温度下搅拌一段时间，将三乙胺溶于剩余的硝基甲烷中进行滴加，反应完成后，旋蒸除去溶剂和未反应的硝基甲烷，所得混合物经柱色谱分离可得到1‑硝基‑3‑丁烯‑2‑醇。将得到的1‑硝基‑3‑丁烯‑2‑醇用铁粉还原法还原硝基得到1‑氨基‑3‑丁烯‑2‑醇，1‑氨基‑3‑丁烯‑2‑醇进一步与二硫化碳发生成环反应，生成(R，S)‑告依春。采用本发明合成方法具有成本低、操作简单、安全环保的优点。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，更具体的说，是涉及一种抗病毒药物(R，S)-告依春的合成方法。
背景技术
(R，S)-告依春是一种安全有效的抗病毒药物，其结构式：
目前，关于(R，S)-告依春的来源主要有两种，一种天然提取的方法，另一种是化学全合成或半合成的方法。
一种天然提取的方法是从板蓝根中提取，这也是目前(R，S)-告依春最主要的来源方式(中国专利CN101602740)。以天然提取的方法，大多采用传统的溶剂(包括己烷、二氯甲烷、乙醇)提取，硅胶柱、氧化铝柱或大孔吸附树脂层析的方法。这种方法目前虽然可得到纯度较高的(R，S)-告依春，但该方法由于生产周期长，存在有机溶剂残留，生产成本高，后处理繁琐等缺点，不适合大规模工业化生产。
化学全合成或半合成的方法，包括：
路线一为半化学合成的方法，用黑芥子酶在弱酸条件下对epi-progoitrin水解得到关键中间体硫代异氰酸酯，并通过自身的环化反应，可制备生成表告依春，但合成方法所用原料epi-progoitrin是从植物海甘蓝中提取的，限制了其大量的制备，工业化生产难以实现(Journal of Agricultural&Food Chemistry,2003,51(9):2737-2744)。
路线二用氨水将环氧丁烯进行氨解得到1-氨基-3-丁烯-2-醇，再在碱性条件下与二硫化碳成环生成告依春的消旋体。其合成路线如式(1)所示，
此法有副产物2-氨基-3-丁烯-1-醇生成，与1-氨基-3-丁烯-2-醇较难分离，需经过与草酸成盐，再重结晶的方法进行分离、纯化(Journal of the American ChemicalSociety,1950,72(10):4792-4796)。
路线三C.Gardrat改良了1-氨基-3-丁烯-2-醇的合成方法，通过丙烯醛的氰基化反应得到单一的产物，合成路线如式(2)所示。
此法仅通过3步反应即制备得到告依春消旋体，但该路线用到的三甲基氰硅烷毒性较高，且所用到的原料成本较高，不利于工业化生产(Cheminform,1990,21)。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明提供一种原料易得、操作简单三步既可得到(R，S)-告依春的制备方法。
为了解决上述的技术问题，本发明提出一种抗病毒药物(R，S)-告依春的合成方法，反应方程式如下式所示：
本发明提出的一种抗病毒药物(R，S)-告依春的合成方法，包括以下步骤：
步骤一、将硝基甲烷溶于一定量的溶剂中，加入丙烯醛，其中，所述丙烯醛与硝基甲烷的摩尔比为1：(3-5)，在室温下混合均匀，制得溶液A，冷却至-20℃，备用；将三乙胺溶于一定量的硝基甲烷中，得到溶液B，其中，三乙胺与硝基甲烷的摩尔比为(0.01-0.03)：1；将溶液B滴加至溶液A，其中，所述丙烯醛与硝基甲烷的摩尔比为1：(0.01-0.02)，滴加完毕后，搅拌下反应2-7h，反应完成后，旋蒸除去溶剂和未反应的硝基甲烷，所得混合物经柱色谱分离即得到1-硝基-3-丁烯-2-醇；
步骤二、向装有冷凝回流管的反应容器中加入铁粉和溶剂，所述溶剂为乙醇或甲醇，边搅拌边用醋酸调节反应体系的pH至4-5，接着将步骤一得到的1-硝基-3-丁烯-2-醇加入反应体系，所述1-硝基-3-丁烯-2-醇与铁粉的摩尔比为1：(3-4)，搅拌下加热至60-65℃，活化0.5h-1.5h,反应结束后过滤，调节pH至10，硅藻土过滤得到棕色液体，旋转蒸发除去溶剂得到深棕色液体，即为1-氨基-3-丁烯-2-醇；
步骤三、向反应器中加入甲醇、三乙胺和步骤二制得的1-氨基-3-丁烯-2-醇，在冰浴下滴加二硫化碳，随后在室温下搅拌30分钟，接着滴加30％双氧水，所述1-氨基-3-丁烯-2-醇、二硫化碳、三乙胺、双氧水的摩尔比为：1：(1-1.5)：(0.8-1)：(1.5-2)；滴加完毕后，反应1小时，反应结束后过滤，加入1M的氢氧化钠溶液调节pH至10，并旋转蒸发；向残余物中加入稀盐酸将其调节pH至中性，旋蒸至干，得到粘稠状液体的粗产品，柱层析得到抗病毒药物(R，S)-告依春。
其中，步骤一中所述溶剂是甲醇、乙醇、四氢呋喃和二氯乙烷中任何一种；
步骤一中，柱色谱的淋洗剂为石油醚和乙酸乙酯，其中，石油醚与乙酸乙酯的体积比为3:1；步骤三中，柱色谱的淋洗剂为石油醚和乙酸乙酯，其中，石油醚与乙酸乙酯的体积比为5:1。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明采用三步法制备(R，S)-告依春，其制备过程简单，其中第一步采用硝基甲烷代替传统工艺路线中的三甲基氰硅烷，三甲基氰硅烷毒性极强，用硝基甲烷替代后，使反应条件更安全，且易于控制，具有安全环保、价格低廉的优点。第三步后处理采用酸碱中和，旋转蒸发的方法，避免了减压蒸馏的操作，有利于减少能量损失，有利于大规模工业化生产。
利用本发明合成方法代替天然提取法，可以弥补天然提取法的不足，且与其它化学合成路线相比，其合成路线工艺简单，成本较低，周期短，适合大规模工业化生产。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进一步详细描述，但并不限制本发明。
本发明中所用的硝基甲烷、丙烯醛及其它试剂均为分析纯。
本发明各实施例中所用的循环水泵为：巩义市予华真空泵SHZ-IIIA
搅拌器为：上海梅颖浦MYPII-2恒温磁力搅拌器；旋转蒸发仪：上海申生科技旋转蒸发仪R204B3
实施例1：
一种抗病毒药物(R，S)-告依春的合成方法，具体包括下列步骤：
(1)向反应容器加入240mL甲醇，22.42g丙烯醛，97.77g硝基甲烷室温下混合均匀，冷却至零下20℃，将0.608g三乙胺溶于18.312g的硝基甲烷中后滴加至反应体系。滴加完毕后，搅拌下反应6h，反应过程通过TLC检测反应过程，所用展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝1:1。反应结束后旋转蒸发除去甲醇和未反应完的硝基甲烷，得到淡黄色油状液体，通过柱层析得到纯的1-硝基-3-丁烯-2-醇。所用淋洗剂为石油醚和乙酸乙酯，石油醚和乙酸乙酯的比例为3:1。
(2)加入铁粉39.09g，甲醇100mL，水100mL，搅拌下加入醋酸调节pH至5，随后升温至65℃活化1小时，将23.42g 1-硝基-3-丁烯-2-醇溶于少量甲醇中，缓慢滴加，滴加过程中注意控制温度。滴加完毕后，继续反应5小时，停止加热。反应过程中，采用渗圈法检测反应。反应结束后过滤，滤液用氢氧化钠调节pH至10，硅藻土过滤，得到棕色液体，旋转蒸发，得到深棕色液体，即为1-氨基-3-丁烯-2-醇。
(3)向反应器中加入100mL甲醇，10.93g三乙胺和10.45g 1-氨基-3-丁烯-2-醇，在冰浴下滴加11.42g二硫化碳，随后在室温下搅拌30分钟。接着滴加30％双氧水7.77g。滴加完毕后，反应结束，过滤，旋转蒸发，加入1M的氢氧化钠溶液调节pH至10，并旋转蒸发；向残余物中加入稀盐酸将其调节至中性，旋蒸至干，得到浅黄色固体。经柱色谱分离得到(R,S)-告依春，洗脱剂为(乙酸乙酯：石油醚＝1:5)，产品为白色固体，收率63％。
实施例2：
一种抗病毒药物(R，S)-告依春的合成方法，具体包括下列步骤：
(1)向反应容器加入120mL甲醇，11.21g丙烯醛，36.62g硝基甲烷室温下混合均匀，冷却至零下20℃，此时0.202g三乙胺溶于12.208g硝基甲烷中后滴加至反应体系。滴加完毕后，搅拌下反应5h，反应过程通过TLC检测反应过程，所用展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝1:1。反应结束后旋转蒸发除去甲醇和未反应完的硝基甲烷，得到淡黄色油状液体，通过柱层析得到纯的1-硝基-3-丁烯-2-醇。所用淋洗剂为石油醚和乙酸乙酯，石油醚和乙酸乙酯的比例为3:1。
(2)加入铁粉22.34g，水100mL，搅拌下加入醋酸调节pH至4，随后升温至65℃保持1小时，将11.71g 1-硝基-3-丁烯-2-醇溶于少量乙醇中，缓慢滴加，滴加过程中注意控制温度。滴加完毕后，继续反应2小时，停止加热。反应过程中，采用渗圈法检测反应。反应结束后过滤，滤液用氢氧化钠调节pH至10，硅藻土过滤，得到棕色液体，旋转蒸发，得到深棕色液体，即为1-氨基-3-丁烯-2-醇。
(3)将4.6g 1-氨基-3-丁烯-2-醇、4.29g三乙胺，溶于50mL甲醇中，搅拌，在冰浴下滴加4.04g二硫化碳，滴加完毕后，在室温下搅拌30分钟。滴加30％双氧水9.01g，随着滴加的过程，溶剂因升温而回流，且双氧水的实际加入量应以观察到随着双氧水的加入、反应液不再变得浑浊为准。将反应液冷却到室温，过滤，滤液旋蒸；向残余物中加入足量的1M的氢氧化钠溶液，以释放三乙胺，并再次旋蒸除之；向残余物中加入稀盐酸将其调节至中性，旋蒸至干，得到浅黄色固体。经柱色谱分离得到(R,S)-告依春，洗脱剂为(乙酸乙酯：石油醚＝1:5)，产品为白色固体，收率60％。
实施例3：
一种抗病毒药物(R，S)-告依春的合成方法，具体包括下列步骤：
(1)向反应容器加入120mL四氢呋喃，6.80g丙烯醛，36.62g硝基甲烷室温下混合均匀，反应体系温度控制在10-15℃，此时将0.24g三乙胺溶于4.88g硝基甲烷中后滴加至反应体系。滴加完毕后，搅拌下反应7h，反应过程通过TLC检测反应过程，所用展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝1:1。反应结束后将反应体系pH调至5-6，分液，有机相旋转蒸发除去甲醇和未反应完的硝基甲烷，得到淡黄色油状液体，通过柱层析得到纯的1-硝基-3-丁烯-2-醇。所用淋洗剂为石油醚和乙酸乙酯，石油醚和乙酸乙酯的比例为3:1。
(2)加入铁粉20.20g，乙醇150mL，搅拌下加入醋酸调节pH至4-5，随后升温至65℃活化1小时，将14.12g 1-硝基-3-丁烯-2-醇溶于少量乙醇中，缓慢滴加，滴加过程中注意控制温度。滴加完毕后，继续反应2小时，停止加热。反应过程中，采用渗圈法检测反应。反应结束后过滤，滤液用氢氧化钠调节pH至10，硅藻土过滤，得到棕色液体，旋转蒸发，得到深棕色液体，即为1-氨基-3-丁烯-2-醇。
(3)将4.6g 1-氨基-3-丁烯-2-醇、5.36g三乙胺，溶于50mL甲醇中，搅拌，在冰浴下滴加6.01g二硫化碳。加毕，在室温下搅拌30分钟。滴加30％双氧水12.02g，随着滴加的过程，溶剂因升温而回流，且双氧水的实际加入量应以观察到随着双氧水的加入、反应液不再浑浊为准。将反应液冷却到室温，过滤，滤液旋蒸；向残余物中加入足量的1M氢氧化钠溶液，以释放三乙胺，并再次旋转蒸发除去；向残余物中加入稀盐酸将其调节至中性，旋转蒸发至干，得到浅黄色固体。经柱色谱分离得到(R,S)-告依春，洗脱剂为(乙酸乙酯：石油醚＝1:5)，产品为白色固体，收率61.2％。
实施例4：
一种抗病毒药物(R，S)-告依春的合成方法，具体包括下列步骤：
(1)向反应容器加入120mL二氯乙烷，11.21g丙烯醛，36.62g硝基甲烷室温下混合均匀，反应体系温度控制在10-15℃，此时将0.405g三乙胺溶于24.42g硝基甲烷中后滴加至反应体系。滴加完毕后，搅拌下反应7h，反应过程通过TLC检测反应过程，所用展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝1:1。反应结束后将反应体系pH调至6，分液，有机相旋转蒸发除去甲醇和未反应完的硝基甲烷，得到淡黄油状液体，通过柱层析得到纯的1-硝基-3-丁烯-2-醇。所用淋洗剂为石油醚和乙酸乙酯，石油醚和乙酸乙酯的比例为3:1。
(2)加入铁粉26.8g，甲醇100mL，水100mL，搅拌下加入醋酸调节pH至5，随后升温至65℃活化1小时，将14.12g 1-硝基-3-丁烯-2-醇溶于少量乙醇中，缓慢滴加，滴加过程中注意控制温度。滴加完毕后，继续反应5小时，停止加热。反应过程中，采用渗圈法检测反应。反应结束后过滤，滤液用氢氧化钠调节pH至10，硅藻土过滤，得到棕色液体，旋转蒸发，得到深棕色液体，即为1-氨基-3-丁烯-2-醇。
(3)将14.36g 1-氨基-3-丁烯-2-醇、12.95g三乙胺，溶于50mL甲醇中，搅拌，在冰浴下滴加18.27g二硫化碳。加毕，在室温下搅拌30分钟。滴加30％双氧水27.21g，随着滴加的过程，溶剂因升温而回流，且双氧水的实际加入量应以反应液不再浑浊为准。将反应液冷却到室温，过滤，将滤液旋转蒸发；向残余物中加入足量的1M氢氧化钠溶液，以释放三乙胺，并再次旋转蒸发除去；向残余物中加入稀盐酸将其调节至中性，旋蒸至干，得到浅黄色固体。经柱色谱分离得到(R,S)-告依春，洗脱剂为(乙酸乙酯：石油醚＝1:5)，产品为白色固体，收率62％。
上述的具体实施例仅仅是示意性的，而不是限制性的，本领域的普通技术人员在本发明的启示下，在不脱离本发明宗旨的情况下，还可以做出很多变形，这些均属于本发明的保护之内。
Claims (5)
1.一种抗病毒药物(R，S)-告依春的合成方法，其特征在于，反应方程式如下式所示：
2.根据权利要求1所述抗病毒药物(R，S)-告依春的合成方法，其特征在于，步骤如下：
步骤一、将硝基甲烷溶于一定量的溶剂中，加入丙烯醛，其中，所述丙烯醛与硝基甲烷的摩尔比为1：(3-5)，在室温下混合均匀，制得溶液A，冷却至-20℃，备用；将三乙胺溶于一定量的硝基甲烷中，得到溶液B，其中，三乙胺与硝基甲烷的摩尔比为(0.01-0.03)：1；将溶液B滴加至溶液A，其中，所述丙烯醛与硝基甲烷的摩尔比为1：(0.01-0.02)，滴加完毕后，搅拌下反应2-7h，反应完成后，旋蒸除去溶剂和未反应的硝基甲烷，所得混合物经柱色谱分离即得到1-硝基-3-丁烯-2-醇；
步骤二、向装有冷凝回流管的反应容器中加入铁粉和溶剂，所述溶剂为乙醇或甲醇，边搅拌边用醋酸调节反应体系的pH至4-5，接着将步骤一得到的1-硝基-3-丁烯-2-醇加入反应体系，所述1-硝基-3-丁烯-2-醇与铁粉的摩尔比为1：(3-4)，搅拌下加热至60-65℃，活化0.5-1.5h,反应结束后过滤，调节pH至10，硅藻土过滤得到棕色液体，旋转蒸发除去溶剂得到深棕色液体，即为1-氨基-3-丁烯-2-醇；
步骤三、向反应器中加入甲醇、三乙胺和步骤二制得的1-氨基-3-丁烯-2-醇，在冰浴下滴加二硫化碳，随后在室温下搅拌30分钟，接着滴加30％双氧水，所述1-氨基-3-丁烯-2-醇、二硫化碳、三乙胺、双氧水的摩尔比为：1：(1-1.5)：(0.8-1)：(1.5-2)；滴加完毕后，反应1小时结束，过滤，加入1M的氢氧化钠溶液调节pH至10，并旋转蒸发；向残余物中加入稀盐酸将其调节pH至中性，旋蒸至干，得到粘稠状液体的粗产品，柱层析得到抗病毒药物(R，S)-告依春。
3.根据权利要求2所述抗病毒药物(R，S)-告依春的合成方法，其特征在于，步骤一中所述溶剂是甲醇、乙醇、四氢呋喃和二氯乙烷中任何一种。
4.根据权利要求2所述抗病毒药物(R，S)-告依春的合成方法，其特征在于，步骤一中，柱色谱的淋洗剂为石油醚和乙酸乙酯，其中，石油醚与乙酸乙酯的体积比为3:1。
5.根据权利要求2所述抗病毒药物(R，S)-告依春的合成方法，其特征在于，步骤三中，柱色谱的淋洗剂为石油醚和乙酸乙酯，其中，石油醚与乙酸乙酯的体积比为5:1。
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