CN102892505A - 用于不对称硝基羟醛反应的手性非均相催化剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制备用于不对称硝基羟醛反应的高度有效的手性非均相催化剂，其中进行了多种醛(例如，芳香族醛、脂肪族醛、α，β-不饱和醛、脂环族醛)与硝基烯的Henry反应，以在碱和光学活性的手性非均相催化剂存在下以高收率产生光学活性的β-硝基醇，其具有中度至良好的对映选择性(ee高至＞99％)。

Description

用于不对称硝基羟醛反应的手性非均相催化剂
技术领域
本发明提供用于不对称硝基羟醛反应(asymmetric nitroaldolreaction)的手性非均相催化剂。更具体地，本发明涉及制备用于不对称硝基羟醛反应的高度有效的手性非均相催化剂，所述催化剂为共价结合在介孔二氧化硅表面上的光学纯氨基醇的铜复合物。本发明证明了直接的非均相催化，其中已经制备了以手性氨基醇改性的二氧化硅并作为用于铜催化硝基羟醛(Henry)反应(其产生光学纯的硝基醇)的潜在新一类固体手性配体而对其进行评价。在手性药物和氨基醇的制备中，光学纯的硝基醇是重要的中间体。
背景技术
多数生物受体分子是立体特异性的，因此外消旋体药物化合物的不同对映体可与它们以不同的方式相互作用。因此，外消旋体化合物的两种对映体可具有不同的药理活性。为了区别这些矛盾的作用，需要分别研究每种对映体的生物活性。这显著助涨了对对映体纯化合物(尤其是在制药工业中)的需求。手性硝基醇是用于合成氨基醇的重要类型化合物，很多研究领域(例如，生物活性天然产物、药物、手性助剂、农业化学药品和手性配体)中对其有需要。为了达到手性纯的硝基醇，不对称Henry反应是最重要的途径之一。过去已进行了多种尝试用于合成光学纯的硝基醇；例如
M.J.Sorgedrager等在Tetrahedron：Asymmetry，15(2004)1295中报道了使用多种酯酶和琥珀酐作为酰基供体通过酯酶催化酯化的对一系列1-硝基-2-烷醇的动力学拆分。用在TBME中的琥珀酐拆分1-硝基-2-戊醇时，用Novozym 435获得了高至100的E值。用琥珀酐酰化的对映选择性证明比用乙酸乙烯酯高得多。该方法的缺点是：(i)最高理论收率仅为50％；(ii)高度的底物特异性并且不适用于芳香族醛；(iii)底物和产物在所使用的条件下降解为相应的烯。
J.Tian等在Angew.Chem.Int.Ed.，41(19)(2002)3636中公开了与多官能(YLi3-{三(联萘氧化物)})单催化剂组分的基于操作的不对称顺序反应，其中通过非手性添加剂调节手性催化剂在构建合适的手性环境中具有关键作用。这些催化剂在极低温度下提供单一芳香族醛的硝基羟醛产物，收率为51～84％，ee为11-62％。该方法的缺点是：(i)催化剂需要非常低的温度(-40℃)来完成反应；(ii)产物的收率和ee中等；(iii)难以将催化剂与产物分离，因此催化剂不可重复利用。
D.A.Evans等在J.Am.Chem.Soc.，125(2003)12692中描述了合成与手性二齿配体组合的一系列二价金属乙酸盐，其用作硝基羟醛方法的对映选择催化剂。在该方法中，发现源自Cu(OAc)2的双(
Figure BDA00002269447600021
唑啉)复合物是用于多种醛的硝基羟醛反应以产生产物(收率为66-95％，ee为89-94％)的最佳催化剂。该方法的缺点是(i)催化剂不可重复利用。
S.Handa等在Angew.Chem.Int.Ed.，47(2008)3230中描述了在提供β-氨基醇的催化不对称硝基羟醛(Henry)反应中使用双核席夫碱，通过还原硝基羟醛加合物中的硝基部分以产生产物，收率为25-92％，ee为1-84％。该方法的缺点是：(i)需要长时间(48小时)以完成反应；(ii)催化反应需要约(-40℃)的非常低的温度；(iii)使用了昂贵的金属源，如钯和镧；(iv)催化剂不可重复利用。
K.Iseki等在Tetrahedron Letters，37(50)(1996)9081中使用了稀土-锂-BINOL复合物介导的α，α’-二氟醛用于不对称硝基羟醛反应。催化反应产生产物，收率为55-82％，ee为55-94％。该方法的缺点是：(i)完成反应需要非常长的时间(96小时)；(ii)催化反应需要非常低的温度(-40℃)；(iii)使用昂贵的金属源，例如镧、钐、铕、镱和钆；(iv)催化剂不可重复利用。
A.P.Bhatt等在J.Mol.Cat.A，244(2006)110中报道了用于对映选择硝基羟醛反应的分别共价锚定在二氧化硅和介孔MCM-41上的基于La-Li-BINOL-二氧化硅和La-Li-BINOL-MCM-41的可重复利用的催化剂。使用该复合物的不对称硝基羟醛反应产生产物，收率为0-94％，ee为55-90％。该方法的缺点是：(i)多步骤催化剂合成方案(ii)催化反应需要非常低的温度(-40℃)；(iii)使用非常昂贵的金属复合物作为催化剂，例如La-BINOL。
Y.Sohtome等在Adv.Synth.Catal.，347(2005)1643中公开了用于不对称Henry(硝基羟醛)反应的胍-硫脲双官能有机催化剂。有机催化的反应产生收率22-91％的产物，ee为6-43％。该方法的缺点是：(i)不对称硝基羟醛催化剂仅对脂肪族和脂环族醛有选择性；(ii)难以合成和分离胍硫脲双官能衍生物；(iii)转化率和对映选择性非常低；(iv)有害的50mol％KOH用作助催化剂。
Y.Sohtome等在Chem.Asian J.，2(2007)1150中描述了有机催化不对称硝基羟醛反应以及胍与硫脲官能团对不对称催化的协作作用。有机催化的反应产生收率80-99％的产物，ee为32-95％。该反应的缺点是(i)不表现出对芳香族醛的硝基羟醛反应；(ii)使用低温；(iii)使用有害的50mol％KOH作为碱。
R.Kowalczyk等在Tetrahedron：Asymmetry，18(2007)2581中描述了由Cr(III)-salen系统催化的不对称硝基羟醛反应。发现源自1，2-二氨基环己烷和1，2-二苯基乙二胺的手性Cr(III)-salen-型复合物催化对映选择性的Henry反应。在-20℃下，Salen复合物催化的硝基羟醛反应产生收率良好但ee中等的产物。该方法的缺点是：(i)催化剂是不可重复利用的；(ii)反应温度非常低；(iii)对映选择性中等。
W.Mansawat等在Tetrahedron Letters，48(2007)4235中描述了新颖的硫醇化氨基醇作为手性配体用于Cu-催化的不对称硝基羟醛反应。已合成和评价了硫醇化的氨基醇作为潜在的新型手性配体用于铜催化的硝基羟醛反应，以产生收率69-92％的产物，ee为0-46％。该方法的缺点是：(i)实现了对仅具有吸电子基团的苯甲醛的良好的转化率和对映选择性；(ii)催化剂是不可重复利用的。
G.Blay等在Tetrahedron：Asymmetry，17(2006)2046中描述了模块的亚氨基吡啶配体以及在对映选择性Cu(II)催化的Henry反应中的应用。该过程的缺点是：(i)不可能重复利用昂贵的席夫碱配体和亚氨基吡啶配体；(ii)仅在极低温度下达到收率良好的高至86％的ee(iii)仅测试了o-苯甲醚用于硝基羟醛反应。
B.M.Choudary等在J.Am.Chem.Soc.，127(2005)13167中描述了对真正可重复利用的非均相催化剂纳米晶体MgO的设计和开发，其用于不对称Henry反应以获得手性硝基醇。该方法的缺点是：(i)需要极低的温度(-78℃)以显示高活性和对映选择性。
Y.Zhang等在Inorg.Chim.Acta，361(2008)1246中公开了用于不对称硝基羟醛反应的手性Cu(II)和Ag(I)复合物的合成、结构和催化活性，所述复合物具有基于(S，S)-1，2-二氨基环己烷的N4-供体配体。该方法的缺点是：(i)仅使用苯甲醛作为底物；(ii)催化剂不可重复利用；(iii)在低温下达到中等转化，具有低对映选择性。
B.M.Trost等在美国专利No.6610889(2005年7月19日)中公开了用于不对称羟醛反应的催化组合物和方法。提供用于醛的直接催化不对称羟醛反应的方法和组合物，供体分子选自酮和硝基烷基化合物。该方法的缺点是：(i)需要1N HCl以从催化性反应混合物中除去昂贵的配体；(ii)配体不可重复利用；(iii)需要非常低的温度(-20至-60℃)以获得最好的结果；(iii)需要极干的反应条件。
M.Mitsuda在美国专利No.05616726(2000年5月30日)中公开了制备光学活性氨基醇衍生物的方法。该方法的缺点是：(i)需要1N HCl以从反应混合物中除去配体；(ii)镧/(S)-1，1′-双-2-萘酚的昂贵复合物不可重复利用；(iii)需要低温(-30℃)以获得最好的结果；(iv)反应需要长时间来完成(72小时)。
L.Deng等在美国专利No.130453(2006年12月7日)中描述了使用基于双官能金鸡纳生物碱的催化剂的不对称羟醛加成。该发明涉及不对称硝基羟醛反应，其通过新的C6’-OH金鸡纳生物碱催化剂催化α-酮酯。该方法的劣势是：(i)反应条件需要非常低的温度(-20℃)；(ii)反应时间太长(67小时)；(iii)在一些情况中需要惰性或毒性气体样HCN介质；(iv)未显示出催化剂重复利用。
M.Shibasaki等在美国专利No.6632955(2007年4月17日)中报道了使用Ln-Li-BINOL复合物作为催化剂合成光学活性的硝基醇衍生物。该方法的缺点是：(i)反应时间太长(67小时)；(ii)反应条件需要非常低的温度(-40℃)；(iii)使用盐酸(HCl)的1N水溶液以将产物与反应混合物分离；(iv)催化剂不可重复利用。
T.Yamada等在美国专利No.6977315，2005年12月20日中描述了在碱存在下使用N，N′-双[2-(2，4，6-三甲基苯甲酰基)-3-氧代亚丁基]-(1S，2S)-双(3，5-二甲基苯基)亚乙基-1，2-二胺钴(II)复合物作为催化剂用于产生光学活性硝基醇的方法。该方法的缺点是：(i)反应时间太长(76小时)；(ii)反应条件需要非常低的温度(-70℃)；(iii)催化剂不可重复利用。
M.Shibasaki等在美国专利No.5336653，1994年8月9日中描述了用于不对称合成分离的催化剂。该发明的催化剂作为用于不对称合成不对称硝基羟醛反应是极有价值的，所述不对称硝基羟醛反应可用于合成β-羟基硝基化合物，其是用于光学活性化合物(例如，药物)的重要合成原料。该方法的缺点是：(i)催化剂制备需要长时间(3天)(ii)仅在用环己基醛作为底物时进行得较好，而用其他底物时，转化率和ee都是中等的；(ii)反应温度为-42℃，这是非常低的。
K.Ma和J.You在Chem.Eur.J.13(2007)1863中公开了空间上和电子上容易可调的手性双咪唑啉的合理设计及其在路易斯酸/布朗斯特碱双催化中用于高度对映选择性的硝基羟醛(Henry)反应的应用。该方法的缺点是：(i)配体制备需要昂贵的起始材料并且所产生的金属复合物用作催化剂是不可重复利用的。
V.J.Mayani等在J.Chromatogr A.1135(2006)186中描述了合成二氧化硅负载的氨基醇，并将其用作手性固定相用于色谱分离外消旋体化合物，例如扁桃酸、BINOL、酒石酸二乙酯、氰基色烯氧化物(cyanochromeneoxide)和2-苯基丙酸。然而，未提及在催化中使用该材料。
V.J.Mayani等在J.Chromatogr A.1191(2008)223中公开了作为手性配体交换固定相(chiral ligand exchange stationary phase，CLES)的氨基醇改性的二氧化硅的手性铜复合物的合成和表征。该材料产生良好的对扁桃酸的分离，但其既不被用作催化剂也不包含任何添加剂以增强其性能。
发明目的
本发明的主要目的是提供用于不对称硝基羟醛反应的手性非均相催化剂，其为共价结合在介孔二氧化硅表面上的光学纯氨基醇的铜复合物。
本发明的另一个目的是提供手性非均相催化剂的制备，所述催化剂为共价结合在介孔二氧化硅表面上的光学纯氨基醇的铜复合物。
本发明的另一个目的是使用该手性催化剂用于不对称硝基羟醛反应。
本发明的另一个目的是提供一种用于合成共价结合在介孔二氧化硅上的光学纯氨基醇的铜复合物的方法，进行不对称硝基羟醛反应从而以高收率获得1，2-硝基醇。
本发明的另一个目的是使用结合至介孔二氧化硅的该铜复合物(铜催化剂)用于多种醛(芳香族醛、脂肪族醛、α，β-不饱和醛和脂环族醛)的不对称硝基羟醛反应从而以大于98％的对映选择性获得1，2-硝基醇。
本发明的另一个目的是重复利用所述手性非均相催化剂而不降低终产物的收率并且具有大于97％的对映选择性。
本发明的另一个目的是提供一种方法，其中不同的非手性和手性有机碱用作添加剂以在环境温度下以高收率和优良的ee(＞99％)产生手性纯的1，2-硝基醇。
本发明的另一个目的是使用铜负载量小于或等于10mol％的铜非均相催化剂制备手性纯的1，2-硝基醇。
附图简述
图1表示光学纯的β-硝基醇，其中R1＝芳香族基团、脂肪族基团、不饱和基团以及脂环族基团，并且＊表示S或R手性构型
图2表示手性环氧化物，其中R7＝氯、氟、碘或溴基团，y＝1-8烷基链，并且＊表示S或R手性构型
图3表示硅烷化剂，其中R8、R9独立地＝氢原子或烷基，R10、R11和R12＝烷基，x＝1-8
图4表示亲核试剂(苯胺衍生物)，其中R13独立地＝氢原子、硝基、氯、氟、溴、碘、甲氧基、乙氧基、甲基
图5表示作为添加剂的碱，其中在结构(a)中，R14、R15和R16独立地为氢原子或者可具有取代基的直链、支链或环状烷基。此外，在结构(b)中，R17、R18、R19、R20和R21独立地为氢原子或烷基。此外，在结构(c)中，R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31和R32独立地为氢原子，直链、支链或环状烷基或烷氧基或卤素基团，并且＊是R或S手性构型
图6表示外消旋1-(4-溴苯基)-2-硝基乙醇的HPLC色谱图
图7表示(S)-1-(4-溴苯基)-2-硝基乙醇的HPLC色谱图
图8表示关于不同物质混合物对苯甲醛1与硝基甲烷2在选自图6的碱a/b/c存在下产生产物3的不对称硝基羟醛反应的催化的研究
图9表示选自甲苯、四氢呋喃、二乙醚、二氯甲烷、乙醇和甲醇的溶剂对苯甲醛的不对称硝基羟醛反应的影响
图10表示温度对4-硝基苯甲醛的不对称硝基羟醛反应的影响
图11，经煅烧的MCM-41(P)、(S)-氨基环氧-载体-41(Q)和(S)-氨基醇-载体-41(R)的TGA曲线
图12，经煅烧的MCM-41(a)、(S)-氨基环氧-载体-41(b)和(S)-氨基醇-载体-41(c)的粉末X射线衍射图案
图13，经煅烧的MCM-41(A)、(S)-氨基环氧-载体-41(B)和(S)-氨基醇-载体-41(C)的FTIR谱
图14，(S)-氨基醇-载体-41二氧化硅1的固态13C CP-MAS NMR谱
图15，MCM-41(X)、(S)-氨基环氧-载体-41(Y)和(S)-氨基醇-载体-41(Z)的氮吸附/解吸等温线
图16，经煅烧的MCM-41(a)、(S)-氨基环氧-载体-41(b)和(S)-氨基醇-载体-41(c)的固体反射UV-可见谱
图17，(S)-氨基环氧-载体15(b)的FTIR谱
图18，(S)-氨基醇-载体15的固态13C CP-MAS NMR谱
图19，(S)-氨基醇-载体15(c)的FTIR谱
图20，(S)-氨基醇-铜-载体15(催化剂3)(d)的FTIR谱
图21，经煅烧SBA-15(P)、(S)-氨基环氧-载体-15(Q)、(S)-氨基醇-载体15(R)和(S)-氨基醇-铜-载体15(催化剂3)(S)的TGA曲线
图22，经煅烧SBA-15(a)、(S)-氨基环氧-载体-15(b)、(S)-氨基醇-载体15(c)和(S)-氨基醇-铜-载体15(催化剂3)(d)的粉末X射线衍射。
图23，经煅烧SBA-15(a)、(S)-氨基环氧-载体-15(b)、(S)-氨基醇-载体15(c)和(S)-氨基醇-铜-载体15(催化剂3)(d)的固体反射UV-可见谱
图24，经煅烧MCF(A)和(S)-氨基丙基醇-铜-载体-介孔泡沫(MesoCellular Foams，MCF)(催化剂5)的TGA曲线
图25，(S)-氨基丙基醇-铜-载体-介孔泡沫(MCF)(催化剂5)的FTIR谱
图26，(S)-氨基丙基醇-铜-载体-介孔泡沫(MCF)(催化剂5)的氮吸附-解吸等温线
图27，(S)-氨基环氧-载体-硅胶(Q)的FTIR谱
图28，(S)-氨基醇-载体-硅胶(R)的FTIR谱
图29，(S)-氨基醇-铜-载体-硅胶(催化剂24)(S)的FTIR谱
图30，经煅烧的标准二氧化硅(A)、(S)-氨基环氧-载体-硅胶(B)、(S)-氨基醇-载体-硅胶(C)和(S)-氨基醇-铜-载体-硅胶(催化剂24)(D)的TGA曲线
发明内容
因此，本发明提供用于不对称硝基羟醛反应的手性非均相催化剂。本发明还涉及制备用于多种芳香族醛、脂肪族醛、α，β-不饱和醛和脂环族醛的不对称硝基羟醛反应的高度有效的手性非均相催化剂，所述催化剂为共价结合在介孔二氧化硅表面上的光学纯氨基醇的铜复合物，在室温下以高收率和优良的对映选择性(＞99％)提供不同的1，2-硝基醇。
本发明的一个实施方案为通式1的手性非均相催化剂，
Figure BDA00002269447600081
式1
其中，R1＝R2＝H或CH3
R3＝Cl、I、F、Br、OCH3、CH3、OC2H5、NO2
R4＝H、CH3、C2H5
x＝1、2
Z＝CH3CO2 -、Cl-、OH-、NO3 -。
在本发明的另一个实施方案中，其中介孔二氧化硅选自孔隙度(porosity)为30至
Figure BDA00002269447600082
的硅胶、Mobile Crystalline Material(MCM-41)、Santa Barbara Amorphous(SBA-15)和介孔泡沫(MCF)。
在本发明的另一个实施方案中，其中式1的催化剂是(S)-氨基丙基醇-铜-载体-41、(R)-氨基丙基醇-铜-载体-41、(S)-氨基丙基醇-铜-载体-15、(R)-氨基丙基醇-铜-载体-15、(S)-氨基丙基醇-铜-载体-MCF、(R)-氨基丙基醇-铜-载体-介孔泡沫(MCF)、(S)-氨基丙基醇-铜-载体-介孔泡沫(MCF)、(R)-氨基丙基醇-铜-载体-介孔泡沫(MCF)、(S)-N-甲基氨基丙基醇-铜-载体-41、(R)-N-甲基氨基丙基醇-铜-载体-41、(S)-N，N’-二甲基氨基丙基醇-铜-载体-41、(S)-N，N’-二甲基氨基丙基醇-铜-载体-15、(S)-N-甲基氨基丙基醇-铜-载体-15、(S)-氨基丙基醇-铜-载体-硅胶和(R)-氨基丙基醇-铜-载体-硅胶。
本发明的另一个实施方案为用于制备式1的手性非均相催化剂的方法，其中所述方法包括以下步骤：
(i)在无水四氢呋喃(THF)中，在碱金属碳酸盐存在下，用等摩尔比的取代氨基丙基三烷氧基硅烷将手性[(S)/(R)-(+)/(-)-]环氧化物硅烷化，所述手性[(S)/(R)-(+)/(-)-]环氧化物的范围为1.0-15mmol/g介孔二氧化硅，所述取代氨基丙基三烷氧基硅烷的范围为1.0-15mmol/g介孔二氧化硅，所述碱金属碳酸盐与所述手性环氧化物的摩尔比的范围为1.0至5；
(ii)在惰性气氛中，在65至66℃的温度下，将步骤(i)中获得的反应混合物回流8至16小时；
(iii)过滤步骤(ii)中获得的反应混合物以获得澄清溶液；
(iv)在惰性气氛中，在110至115℃的温度下，使步骤(iii)中获得的澄清溶液与范围为(3.5∶10)的介孔二氧化硅在干燥的甲苯中回流35至55小时；
(v)将步骤(iv)中获得的反应混合物过滤以获得固体物质，随后用甲苯洗涤并在甲苯中进行索氏提取(Soxhlet extraction)；
(vi)在惰性气氛中，在回流条件下，使步骤(v)中获得的经洗涤固体物质与浓度为2至30mmol/g固体物质的取代苯胺在110至115℃的温度下反应8-16小时；
(vii)在25至35℃范围的室温下，在惰性气氛中，使步骤(vi)中获得的经洗涤固体物质与在乙醇中浓度为1.0至20.0mmol/g步骤(vi)中获得的物质的铜盐反应8-16小时；
(viii)将步骤(vii)的反应混合物过滤以获得固体物质，随后用甲苯洗涤，并再次在甲苯中进行索氏提取以获得手性非均相催化剂。
在本发明的另一个实施方案中，其中步骤(i)中使用的手性环氧化物选自：1-氯-2，3-环氧丙烷、1-氟-2，3-环氧丙烷、1-溴-2，3-环氧丙烷、1-氯-2，3-环氧丁烷和1-氯-2，3-环氧戊烷。
在本发明的另一个实施方案中，其中步骤(i)中使用的取代氨基丙基三烷氧基硅烷选自：氨基丙基三乙氧基硅烷、氨基丙基三甲氧基硅烷、氨基丙基三丁氧基硅烷、N-甲基氨基丙基三甲氧基硅烷、N-甲基氨基丙基三乙氧基硅烷、N-甲基氨基丙基三丁氧基硅烷、氨基丁基三甲氧基硅烷和氨基戊基三乙氧基硅烷。
在本发明的另一个实施方案中，其中步骤(i)中使用的碱金属碳酸盐选自：碳酸钠、碳酸钾、碳酸铷和碳酸铯。
在本发明的另一个实施方案中，其中取代苯胺与手性环氧化物的摩尔比的范围为1∶1至1∶2。
在本发明的另一个实施方案中，其中步骤(vi)中使用的取代苯胺选自：苯胺、硝基苯胺、氟苯胺、氯苯胺、溴苯胺、碘苯胺、甲氧基苯胺、乙氧基苯胺和甲基苯胺。
在本发明的另一个实施方案中，其中步骤(vii)中使用的铜盐选自：氯化铜、乙酸铜、硫酸铜和三氟甲磺酸铜。
在本发明的另一个实施方案中，其中手性非均相催化剂上的铜负载量的范围为10至25mol％。
在本发明的另一个实施方案中，使用权利要求1中请求保护的通式1的手性非均相催化剂通过不对称硝基羟醛反应制备硝基醇的方法，其中所述方法包括以下步骤：
(a)在25至28℃的温度下，在惰性且无水的条件下，在螺旋盖瓶(screw cap vial)中，在溶剂和作为添加剂的碱中搅拌手性非均相催化剂1至5分钟；
(b)将硝基甲烷和醛添加到步骤(a)中获得的溶液中，随后在-20至110℃(优选10-60℃)的温度下连续搅拌36至48小时；
(c)将步骤(b)中获得的反应混合物过滤，随后用无水乙醇洗涤，并用硫酸镁干燥；
(d)在真空下将溶剂从步骤(c)中获得的溶液中蒸发以获得硝基醇；
(e)通过使用正己烷与乙酸乙酯(90∶10)混合物的柱色谱纯化步骤(d)中获得的残余物以获得纯的硝基醇。
在本发明的另一个实施方案中，其中步骤(a)中使用的非均相不对称催化剂的范围基于醛为1至50mol％，优选5至35mol％。
在本发明的另一个实施方案中，其中步骤(a)中使用的碱的范围基于醛为1.0至100mol％，优选10至40mol％。
在本发明的另一个实施方案中，其中步骤(b)中使用的硝基甲烷的范围为0.4至5.5mmol。
在本发明的另一个实施方案中，其中步骤(a)中使用的碱选自：伯胺、仲胺、叔胺、吡啶、2-甲基吡啶、2，6-卢剔啶、三甲胺、三乙胺、(S)-N-苯亚甲基-1-苯乙胺、(S)-N-(4-甲基苯亚甲基)-1-苯乙胺、(S)-N-(4-氯苯亚甲基)-1-苯乙胺、(S)-N-(4-硝基苯亚甲基)-1-苯乙胺、(S)-N-(2-甲氧基苯亚甲基)-1-苯乙胺、(R)-N-苯亚甲基-1-苯乙胺、(R)-N-(4-甲基苯亚甲基)-1-苯乙胺、(R)-N-(4-氯苯亚甲基)-1-苯乙胺、(R)-N-(4-硝基苯亚甲基)-1-苯乙胺和(R)-N-(2-甲氧基苯亚甲基)-1-苯乙胺。
在本发明的另一个实施方案中，其中步骤(b)中使用的醛选自：芳香族醛、脂肪族醛、α，β-不饱和醛和脂环族醛。
在本发明的另一个实施方案中，其中步骤(a)中使用的溶剂选自：甲苯、四氢呋喃、二乙醚和乙醇。
在本发明的另一个实施方案中，其中所获得硝基醇的对映体过量(enantiomeric excess)范围为5至99％。
在本发明的另一个实施方案中，其中所获得硝基醇的收率范围为61-98％。
在本发明的另一个实施方案中，其中步骤(a)中使用的催化剂是可重复利用的。
发明详述
在用于合成新的不对称非均相催化剂(S)/(R)-(+)-表卤代醇的典型方法中，使3-氨基丙基三乙氧基硅烷、碳酸钾在惰性气氛中在无水四氢呋喃中搅拌并回流8-16小时。随后，在惰性气氛中过滤反应混合物并从滤液中除去溶剂。将所产生的物质溶于无水甲苯中，向其中添加合适的介孔二氧化硅，将所产生的悬浮液回流35-55小时，随后过滤。使用无水甲苯洗涤如此收集的固体，并在真空下干燥。用无水甲苯对经干燥的物质进行索氏提取，并在惰性气氛中使如此获得的环氧产物在无水的回流甲苯中与苯胺反应。将反应混合物冷却至室温，过滤固体，用无水甲苯洗涤，并用甲苯和异丙醇进行索氏提取，最后在40℃下，在正常真空(normal vacuum)下将固体干燥以产生(S)/(R)-氨基醇-载体-介孔二氧化硅，随后使其与合适的铜(II)盐反应以产生手性非均相催化剂。
通过使用可编程的高效液相色谱系统(HPLC，CLASS-VP 10A，20L注射环，PDA检测器，Shimadzu)、气相色谱(GC 14B，Shimadzu)和自动旋光计(Digipol-781，Rudolph Instrument，美国)测定产物的对映体过量(ee)和光学纯度。使用Perkin-Elmer Series II，2400CHN分析器用于样品的微量分析。使用200和50-MHz波谱仪(Bruker F113V)记录1H、13C和固态13C CP-MAS NMR谱，使用KBr(Perkin-Elmer spectrumGX分光光度计)获得FTIR谱，由Phillips X”pert MPD衍射仪在2θ范围(1.5-10)内以0.4°秒-1的扫描速度完成样品的粉末X射线衍射(PXRD)分析。使用Mettler Toledo TGA仪器进行这些样品的热重测量和显微结构评估，使用SEM，LEO 1430VP显微镜进行扫描电镜检测，并且使用TEM，Techai 20，(Phillips Netherland)进行透射电镜检测。由(Micromeritics ASAP-2010，美国)测定BET表面积、总孔体积和BJH孔直径。使用电感耦合等离子体(ICP)光谱仪(Perkin-Elmer，美国；modelICP optima 3300RL)测定复合物的Cu估值。
三嵌段共聚物聚(环氧乙烷)-聚(环氧丙烷)-聚(环氧乙烷)普朗尼克(pluronic)P123、外消旋表氯醇(3-氯-1，2-环氧丙烷)、原硅酸四乙酯(TEOS)、苯胺、2，4-二-叔丁基酚、乙酸铜一水合物(Aldrich，美国)、3-氨基丙基三乙氧基硅烷、外消旋扁桃酸、1R，2R-(-)-1，2-二氨基环己烷(Fluka，美国)、乙酸钴(s.d.fine chem.ltd，印度)、多聚甲醛、外消旋2，6-二甲基吡啶(National Chemicals，印度)、氯化亚锡(Merck，德国)HCl(Ranbaxy，印度)直接使用。合成使用之前，在80℃下预活化无水K2CO3(Rankem，印度)3小时。本研究中所使用的所有溶剂都经过已知纯化技术进行干燥。除非另有说明，否则所有化学反应都在无水条件下使用氮气气氛和烘干的玻璃器皿进行。
在28℃下，将如此获得的手性非均相催化剂与合适的醛一起在含有选自图6的合适添加剂和合适的硝基烷的合适溶剂中搅拌40小时。通过薄层色谱(TLC)监测反应的完成。过滤混合物并用无水乙醇洗涤，用MgSO4干燥，随后在真空中蒸发。通过使用正己烷/EtOAc(90∶10)的柱色谱纯化残余物，以高对映体过量(使用手性柱OD、OD-H和AD通过HPLC分析测定)产生手性硝基羟醛产物。
本发明涉及制备手性化合物，尤其是适于多种应用的手性硝基醇。通过在28±2℃下在惰性气体气氛下在作为添加剂的有机碱存在下使用非均相手性铜复合物作为催化剂的醛和硝基烷的不对称硝基羟醛反应合成这些手性硝基醇。发现本发明的醛不对称催化中的手性诱导高于文献中的报道，文献中的不对称催化具有一些限制：i)缓慢，ii)催化剂是不可回收和不可再利用的iii)催化反应需要极低的温度，以及iv)完成催化反应需要非常长的时间。本发明中采用的创造性在于(i)反应可在约30℃的温度下进行，这无需维持非常低的温度(-50℃)来实现较高的转化率和对映选择性，(ii)所需的反应时间为40h，并且无需超过70h的非常长的反应时间，(iii)可分离反应中使用的催化剂，正常洗涤之后再利用，高至10次循环之后效率没有任何损失，(iv)反应在无水的条件下且在氮气气氛中进行，以及(v)反应无需任何昂贵的金属源来实现较高的转化率或对映选择性。
本发明的新颖性在于首次开发了新颖的衍生自手性氨基醇的可重复利用的非均相铜催化剂，用于在室温下使用手性亚胺作为添加剂的不对称硝基羟醛反应。以举例说明本发明的方式给出了以下的实施例，因此其不应当被解释为限制本发明的范围。
实施例1
在以下步骤中描述了用于制备新的不对称非均相催化剂的典型方法：步骤1：
(2’S)-N-(2’，3’-环氧丙基)-3-(氨基丙基)-三乙氧基硅烷
将(S)-(+)-表氯醇(2.557mmol)、3-氨基丙基三乙氧基硅烷(2.557mmol)、碳酸钾(5.1mmol)和无水四氢呋喃(10ml)装入装备有机械搅拌器、加料漏斗和与气体入口相连接的回流冷凝器的3颈的50ml圆底烧瓶中。在30℃下搅拌所产生的混合物10分钟，随后在氮气气氛下使混合物在65℃下回流12小时。在惰性气氛中过滤反应混合物。通过干燥氮气流(draft)从滤液中除去溶剂，收率；(95％)。LCMS：278[M+H]+，302[M+Na]+。262，216，1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ0.63(t，J＝7.90，2H)，1.22(t，J＝6.97，3H)，1.48-1.63(m，2H)，1.85(bs，NH)，2.67(t，J＝7.28，2H)，2.77(d，J＝3.96，1H)，2.82-2.88(m，1H)，3.55(d，J＝5.53，1H)，3.69(q，J＝6.93，13.95，2H)，3.82(q，J＝6.99，13.93，2H，)；13C NMR spectroscopy(50MHz，CDCl3)：δ(8.48，18.86，27.64，45.47，47.99，52.61，52.99，58.97)；FTIR(KBr)：3410，2926，1653，1445，1075，776，696cm-1；CHN分析数据C/H比值计算值：5.29，实测值：5.21，C/N比值计算值：10.29，实测值：12.42)，旋光度
Figure BDA00002269447600141
(C＝0.35，四氢呋喃)。
步骤2：
(S)-氨基环氧-载体-41
在惰性气氛中，在3颈50ml圆底烧瓶中，将步骤1的产物(2.0mmol)溶于无水甲苯(15ml)中。在甲苯的回流温度(110℃)下用Mobil CrystallineMaterials-41(MCM-41：XRD，d1003.48；BET表面积：1064m2/g；孔体积：0.942cm3/g；BJH孔径：
Figure BDA00002269447600142
)(2.0g)处理溶解的物质48小时。将反应物质过滤，用无水甲苯洗涤(4×10ml)，随后在真空下干燥。用无水甲苯(50ml)对经干燥的物质进行索氏提取10小时，随后在正常真空中干燥样品，收率；(2.0g；在Mobil Crystalline Materials-41(MCM-41)上负载氨基环氧化合物，实测为0.45mmol/g)。FTIR(KBr)801，1078，1469，1634，2359，2936，3413cm-1，固体反射UV-可见：230，245，290，nm。
步骤3：
(S)-氨基醇-载体-41
在惰性气氛中，用10ml无水甲苯中的苯胺(5.1mmol)处理来自步骤2的环氧产物(2.0g)。在110℃下将悬浮液回流12小时。将反应混合物冷却至28℃，将固体过滤，用无水甲苯洗涤(5×10ml)，用甲苯和异丙醇(7∶3；50ml)进行索氏提取10小时。最后，在40℃下在正常真空下干燥样品，收率；(2.0g，在MCM-41上负载氨基醇，实测为0.51mmol/g)。固态13CCP-MAS NMR(50MHz)，δppm 137(源自苯胺的芳香族碳)，77-68和37-21(来自表氯醇改性的氨基丙基链的烷基碳)，FTIR(KBr)801，961，1082，1445，1499，1600，1630，2361，2937，3429，3776cm-1。CHN分析(实测)C：12.76，H：2.14，N：1.90％(C/N＝6.71，C/H＝5.96)，漫反射(Diffusereflectance)UV-vis：230，245，290nm。
步骤4
(S)-氨基醇-铜-载体-41(催化剂1)
将来自步骤3的(S)-氨基醇-载体-41(2.0g)和乙酸铜一水合物(2.0mmol)引入无水乙醇(10ml)中，并将所产生的悬浮液在28℃下搅拌12小时。随后，通过过滤除去溶剂，用异丙醇(50ml)对如此获得的浅绿色粉末进行索氏提取10小时，过滤并在110℃下在正常真空下干燥24小时。将经干燥的物质充分研磨，使用400目(0.037mm)大小的测试筛网过筛。收率：2.1g；在Mobil Crystalline Materials-41(MCM-41)上负载氨基醇的铜复合物，TGA测定实测为0.32mmol/g，FT-IR(特征峰)，3462，2952，2936，1638，1446cm-1。XRD：d100，3.44nm；BET表面积：659m2/g；孔体积：0.413cm3/g；BJH孔径：
Figure BDA00002269447600151
实施例2
步骤1
(2’R)-N-(2’，3’-环氧丙基)-3-(氨基丙基)-三乙氧基硅烷
按照实施例1中步骤1中的方式使(R)-(-)-表氯醇(2.557mmol)、3-氨基丙基三乙氧基硅烷(2.557mmol)、碳酸钾(5.1mmol)和无水四氢呋喃(15ml)反应并对其进行处理，收率(96％)。
步骤2：
(R)-氨基丙基环氧-载体-41
在惰性气氛中，在3颈50ml圆底烧瓶中将本实施例步骤1的产物(2.0mmol)溶于15ml无水甲苯中。随后在110℃的回流温度下用MCM-41(MCM-41：XRD，d1003.48；BET表面积：1064m2/g；孔体积：0.942cm3/g；BJH孔径：)(2.0g)处理该溶解的物质48小时。按照实施例1步骤2中给出的方法处理反应混合物。收率；(2.0g，在MCM-41上负载氨基环氧化合物，实测为0.45mmol/g)。
步骤3：
(R)-氨基丙基醇-载体-41
在惰性气氛中，用10ml无水甲苯中的苯胺(5.1mmol)处理本实施例步骤2的环氧产物(2.0g)。按照实施例1步骤3中给出的方法处理悬浮液。收率；(2.0g，在MCM-41上负载氨基醇，实测为0.51mmol/g)。
步骤4：
(R)-氨基丙基醇-铜-载体-41(催化剂2)
将(R)-氨基醇-载体-41(2.0g)和乙酸铜一水合物(2.0mmol)引入无水乙醇(10ml)中，并将所产生的悬浮液在28℃下搅拌12小时。随后，通过过滤除去溶剂，用异丙醇(50ml)对如此获得的浅绿色粉末进行索氏提取10小时，在110℃下，在正常真空下过滤和干燥24小时。将经干燥的物质充分研磨，使用400目(0.037mm)大小的测试筛网过筛。收率：2.1g；在Mobil Crystalline Materials-41(MCM-41)上负载氨基醇的铜复合物，TGA测定实测为0.31mmol/g)，FT-IR(特征峰)，3461，2954，2937，1636，1445cm-1.XRD：d100，3.42nm；BET表面积：655m2/g；孔体积：0.400cm3/g；BJH孔径：
Figure BDA00002269447600161
实施例3
步骤1：
(2’S)-N-(2’，3’-环氧丙基)-3-(氨基丙基)-三甲氧基硅烷
将(S)-(+)-表氯醇(2.557mmol)、3-氨基丙基三甲氧基硅烷(2.557mmol)、碳酸钾(5.1mmol)和无水二乙醚(10ml)装入装备有机械搅拌器、加料漏斗和与气体入口相连接的回流冷凝器的3颈的50ml圆底烧瓶中。在30℃下搅拌所产生的混合物10分钟，随后在35℃下使混合物回流10小时。在惰性气氛中将反应混合物过滤。通过干燥氮气流从滤液中除去溶剂，收率；(95％)。LCMS：278[M+H]+，302[M+Na]+。262，216，1HNMR(200MHz，CDCl3)：δ0.63(t，J＝7.90，2H)，1.22(t，J＝6.97，3H)，1.48-1.63(m，2H)，1.85(bs，NH)，2.67(t，J＝7.28，2H)，2.77(d，J＝3.96，1H)，2.82-2.88(m，1H)，3.55(d，J＝5.53，1H)，3.69(q，J＝6.93，13.95，2H)，3.82(q，J＝6.99，13.93，2H，)；13C NMR波谱(50MHz，CDCl3)：δ(8.48，18.86，27.64，45.47，47.99，52.61，52.99，58.97)；FTIR(KBr)：3410，2926，1653，1445，1075，776，696cm-1；CHN分析数据C/H比值计算值：5.29，实测值：5.21，C/N比值计算值：10.29，实测值：12.42)，旋光度
Figure BDA00002269447600162
(C＝0.35，四氢呋喃)。
步骤2：
(S)-氨基丙基环氧-载体-15
在惰性气氛中，在3颈50ml圆底烧瓶中，将步骤1的产物(2.0mmol)溶于无水甲苯(15ml)中。在110℃的回流温度下用Santa BarbaraAmorphous-15(SBA-15：BET表面积：795m2/g；孔体积：1.289cm3/g；BJH孔径：
Figure BDA00002269447600171
)(2.0g)处理该溶解的物质48小时。将反应物质过滤，用无水甲苯洗涤(5×10ml)，随后在正常真空下干燥。用无水甲苯(50ml)对经干燥的物质进行索氏提取10小时，随后在正常真空中干燥样品，收率；(2.0g；在SBA-15上负载氨基环氧化合物，实测为0.48mmol/g)。FTIR(KBr)458，577，682，699，801，1078，1450，1537，1553，1637，1863，2359，2936，3413cm-1，CHN分析(实测)C：5.13，H：1.36，N：1.17％(C/N＝4.39，C/H＝3.77)。固体反射UV-可见：220，290，320，370nm。
步骤3：
(S)-氨基丙基醇-载体-15
在惰性气氛中，用10ml无水甲苯中的苯胺(5.1mmol)处理来自该实施例步骤2的环氧产物(2.0g)。在110℃下将悬浮液回流12小时。将反应混合物冷却至28℃，将固体过滤，用无水甲苯洗涤(4×10ml)，用甲苯和异丙醇(7∶3；50ml)进行索氏提取10小时。最后，40℃下在正常真空下干燥样品，收率；(2.0g，在SBA-15上负载氨基醇，实测为0.53mmol/g)。固态13C CP-MAS NMR(125MHz)，δppm 164(芳香族C-N)130-121(芳香族碳)，90(脂肪族C-OH)84-58(脂肪族C-N)38-5(烷基碳)；FTIR(KBr)：457，695，796，960，1079，1229，1446，1499，1638，2340，2361，2944，3436cm-1。CHN分析(实测)C：6.23，H：1.20，N：1.58％(C/N＝3.94，C/H＝5.19)。漫反射UV-vis：225，240，290，375，370nm。
步骤4：
(S)-氨基丙基醇-铜-载体-15(催化剂3)
将来自该实施例步骤3的(S)-氨基醇-载体-15(2.0g)和乙酸铜一水合物(2.0mmol)引入无水乙醇(10ml)中，并将所产生的悬浮液在28±2℃下搅拌12小时。随后，通过过滤除去溶剂，用异丙醇(50ml)对如此获得的浅绿色粉末进行索氏提取10小时，过滤并在110℃下在真空下干燥24h。将经干燥的物质充分研磨，使用400目(0.037mm)大小的测试筛网过筛。收率：2.1g；在SBA-15上负载氨基醇的铜复合物，TGA测定实测为0.33mmol/g，FT-IR(特征峰)，460，805，968，1084，1211，1454，1538，1555，1646，2339，2359，2952，3440cm-1。BET表面积：257m2/g；孔体积：0.508cm3/g；BJH孔径：
Figure BDA00002269447600181
CHN分析(实测)C：6.96，H：1.83，N：1.06％(C/N＝6.56，C/H＝3.80)。固体反射UV-可见：225，260，370，470，650nm。
实施例4
步骤1：
(2’R)-N-(2’，3’-环氧丙基)-3-(氨基丙基)-三丁氧基硅烷
将(R)-(-)-表氯醇(2.557mmol)、3-氨基丙基三丁氧基硅烷(2.557mmol)、碳酸钠(5.1mmol)和无水四氢呋喃(10ml)装入装备有机械搅拌器、加料漏斗和与气体入口相连接的回流冷凝器的3颈的50ml圆底烧瓶中。在30℃下搅拌所产生的混合物10分钟，随后在65℃下使混合物回流12小时。在惰性气氛中将反应混合物过滤。通过干燥氮气流从滤液中除去溶剂，收率；(94％)。
步骤2：
(R)-氨基丙基环氧-载体-15
在惰性气氛中，在3颈50ml圆底烧瓶中，将本实施例步骤1的产物(2.0mmol)溶于无水甲苯(15ml)中。随后在110℃的回流温度下用SBA-15(BET表面积：795m2/g；孔体积：1.289cm3/g；BJH孔径：
Figure BDA00002269447600182
)(2.0g)处理溶解的物质48小时。按照实施例3步骤2进一步处理反应物。收率；(2.0g，在Santa Barbara Amorphous-15(SBA-15)上负载氨基环氧化合物，实测为0.52mmol/g)。
步骤3：
(R)-氨基丙基醇-载体-15
在惰性气氛中，用10ml无水甲苯中的苯胺(5.1mmol)处理来自本实施例步骤2的环氧产物(2.0g)。在110℃下将悬浮液回流12小时。将反应混合物冷却至28℃，将固体过滤，用无水甲苯洗涤(5×10ml)，用甲苯和异丙醇(7∶3；50ml)进行索氏提取10小时。最后，40℃下在正常真空下干燥样品。收率；(2.0g，在SBA-15上负载氨基醇，实测为0.52mmol/g)。
步骤4：
(R)-氨基丙基醇-铜-载体-15(催化剂4)
将获自本实施例步骤3的(R)-氨基醇-载体-15(2.0g)和乙酸铜一水合物(2.0mmol)引入无水乙醇(10ml)中，并将所产生的悬浮液在28±2℃下搅拌12小时。随后，通过过滤除去溶剂，用异丙醇(50ml)对如此获得的浅绿色粉末进行索氏提取10小时，过滤并在110℃下在真空下干燥24小时。将经干燥的物质充分研磨，使用400目(0.037mm)大小的测试筛网过筛。收率：2.1g；在SBA-15上负载氨基醇的铜复合物，TGA测定实测为0.33mmol/g。FT-IR(特征峰)，3464，2954，2938，1639，1445cm-1。BET表面积：367m2/g；孔体积：0.512cm3/g；BJH孔径：
Figure BDA00002269447600191
实施例5
步骤1：
(2’S)-N-(2’，3’-环氧丙基)-3-(氨基丙基)-三甲氧基硅烷
按照实施例1步骤1中给出的方法合成。
步骤2：
(S)-氨基丙基环氧-载体-介孔泡沫(MCF)
在惰性气氛中，在3颈50ml圆底烧瓶中将本实施例步骤1的产物(2.0mmol)溶于无水甲苯(15ml)中。随后在110℃的回流温度下用MCF(BET表面积：770m2/g；孔体积：2.299cm3/g；BJH孔径：
Figure BDA00002269447600192
)(2.0g)处理该溶解的物质48小时。将反应物质过滤，用无水甲苯洗涤(4×10ml)，随后在真空下干燥。用无水甲苯(50ml)对经干燥的物质进行索氏提取10小时，随后在正常真空中干燥样品。收率；(2.0g，在MCF上负载氨基环氧化合物，实测为0.54mmol/g)。
步骤3：
(S)-氨基丙基醇-载体-介孔泡沫(MCF)
在惰性气氛中，用10ml无水甲苯中的苯胺(5.1mmol)处理来自本实施例步骤2的环氧产物(2.0g)。在110℃下将悬浮液回流12小时。将反应混合物冷却至28℃，将固体过滤，用无水甲苯洗涤(5×10ml)，用甲苯和异丙醇(7∶3；50ml)进行索氏提取10小时。最后，40℃下在正常真空下干燥样品。收率；(2.0g，在MCF上负载氨基醇，实测为0.55mmol/g)。
步骤4：
(S)-氨基丙基醇-铜-载体-介孔泡沫(MCF)(催化剂5)
将获自本实施例步骤3的(S)-氨基醇-载体-介孔泡沫(MCF)(2.0g)和乙酸铜一水合物(2.0mmol)引入无水乙醇(10ml)中，并将所产生的悬浮液在28℃下搅拌12小时。随后，通过过滤除去溶剂，用异丙醇(50ml)对如此获得的浅绿色粉末进行索氏提取10小时，过滤并在110℃下在正常真空下干燥24小时。将经干燥的物质充分研磨，使用400目(0.037mm)大小的测试筛网过筛。收率：2.1g；在介孔泡沫(MCF)上负载氨基醇的铜复合物，TGA测定实测为0.31mmol/g。FT-IR(特征峰)，463，806，1093，1464，1515，1535，1636，1725，1765，2340，2361，2856，2927，3438cm-1。BET表面积：298m2/g；孔体积：0.819cm3/g；BJH孔径：
Figure BDA00002269447600201
固体反射UV-可见：220，260，310，370，400，520，530nm。CHN分析(实测)C：6.12，H：0.98，N：0.50％(C/N＝12.24，C/H＝6.24)。
实施例6
步骤1
(2’R)-N-(2’，3’-环氧丙基)-3-(氨基丙基)-三甲氧基硅烷
按照实施例2步骤1中描述的方法合成该物质。
步骤2：
(R)-氨基丙基环氧-载体-介孔泡沫(MCF)
在惰性气氛中，在3颈50ml圆底烧瓶中，将本实施例步骤1的产物(2.0mmol)溶于无水甲苯(15ml)中。按照实施例5步骤2的方法用MCF(2.0g)处理和加工该溶解的物质，收率；(2.0g，在MCF上负载氨基环氧化合物，实测为0.53mmol/g)。
步骤3：
(R)-氨基丙基醇-载体-MCF
在惰性气氛中，用10ml无水甲苯中的苯胺(5.1mmol)处理本实施例步骤2的环氧产物(2.0g)，并且按照实施例5步骤3进行反应，收率；(2.0g，在MCF上负载氨基醇，实测为0.54mmol/g)。
步骤4：
(R)-氨基丙基醇-铜-载体-MCF(催化剂6)
将获自本实施例步骤3的(R)-氨基醇-载体-MCF(2.0g)和乙酸铜一水合物(2.0mmol)引入无水乙醇(10ml)中，并将所产生的悬浮液在28℃下搅拌12小时。随后，通过过滤除去溶剂，用异丙醇(50ml)对如此获得的浅绿色粉末进行索氏提取10小时，过滤并在110℃下在正常真空下干燥24小时。将经干燥的物质充分研磨，使用400目(0.037mm)大小的测试筛网过筛。收率：2.1g；在MCF上负载氨基醇的铜复合物，TGA测定实测为0.30mmol/g)。FT-IR(特征峰)，3460，2953，2935，1637，1445cm-1.BET表面积：303m2/g；孔体积：0.839cm3/g；BJH孔径：
Figure BDA00002269447600211
实施例7
步骤1：
(2’S)-N’-(2’，3’-环氧丙基)-3-(N-甲基氨基丙基)-三甲氧基硅烷
将(S)-(+)-表氯醇(2.557mmol)、3-N-甲基氨基丙基三甲氧基硅烷(2.557mmol)、碳酸钾(5.1mmol)和无水甲苯(10ml)装入装备有机械搅拌器、加料漏斗和与气体入口相连接的回流冷凝器的3颈的50ml圆底烧瓶中。在28℃下搅拌所产生的混合物10分钟，随后在110℃下使混合物回流16小时。在惰性气氛中将反应混合物过滤。通过干燥氮气流从滤液中除去溶剂，收率；(96％)。
步骤2：
(S)-N-甲基氨基丙基环氧-载体-41
在惰性气氛中，在3颈50ml圆底烧瓶中，将本实施例步骤1的产物(2.0mmol)溶于无水甲苯(15ml)中。在110℃的甲苯的回流温度下用MCM-41(XRD，d1003.48；BET表面积：1064m2/g；孔体积：0.942cm3/g；BJH孔径：)(2.0g)处理反应混合物48小时。将反应物质过滤，用无水甲苯洗涤(5×10ml)，随后在真空下干燥。用无水甲苯(50ml)对经干燥的物质进行索氏提取10小时，随后在正常真空中干燥样品。收率；(2.0g；在MCM-41上负载氨基环氧化合物，实测为0.41mmol/g)。
步骤3：
(S)-N-甲基氨基丙基醇-载体-41
在惰性气氛中，用10ml无水甲苯中的苯胺(5.1mmol)处理来自本实施例步骤2的环氧产物(2.0g)。在110℃下将悬浮液回流12小时。将反应混合物冷却至28℃，将固体过滤，用无水甲苯重复洗涤(5×10ml)，用甲苯和异丙醇(7∶3；50ml)进行索氏提取10小时。最后，40℃下在正常真空下干燥样品。收率；(2.0g，在MCM-41上负载氨基醇，实测为0.51mmol/g)。
步骤4：
(S)-N-甲基氨基丙基醇-铜-载体-41(催化剂7)
将获自本实施例步骤3的(S)-N-甲基氨基丙基醇-载体-41(2.0g)和乙酸铜一水合物(2.0mmol)引入无水乙醇(10ml)中，并将所产生的悬浮液在28±2℃下搅拌12小时。随后，通过过滤除去溶剂，用异丙醇(50ml)对如此获得的浅绿色粉末进行索氏提取10小时，过滤并在110℃下在正常真空下干燥24小时。将经干燥的物质充分研磨，使用400目(0.037mm)大小的测试筛网过筛。收率：2.1g；在MCM-41上负载氨基醇的铜复合物，TGA测定实测为0.31mmol/g。FT-IR(特征峰)，3461，2956，2934，1639，1446cm-1。XRD：d100，3.57nm；BET表面积：652m2/g；孔体积：0.403cm3/g；BJH孔径：
实施例8
步骤1：
(2’S)-N-(2’，3’-环氧丙基)-3-(氨基丙基)-三甲氧基硅烷
按照实施例1步骤1中给出的方法合成。
步骤2：
(S)-氨基丙基环氧-载体-MCF
在惰性气氛中，在3颈50ml圆底烧瓶中将本实施例步骤1的产物(2.0mmol)溶于无水二甲苯(15ml)中。随后在140℃的回流温度下用MCF(2.0g)处理该溶解的物质48小时。将反应物质过滤，用无水甲苯洗涤(5×10ml)，随后在正常真空下干燥。用无水甲苯(50ml)对经干燥的物质进行索氏提取10小时，随后在正常真空中干燥样品。收率；(2.0g，在MCF上负载氨基环氧化合物，实测为0.54mmol/g)。
步骤3：
(S)-N-甲基氨基丙基醇-载体-MCF
在惰性气氛中，用10ml无水二甲苯中的N-甲基苯胺(5.1mmol)处理来自本实施例步骤2的环氧产物(2.0g)。在140℃下将悬浮液回流12小时。将反应混合物冷却至28℃，将固体过滤，用无水甲苯洗涤(5×10ml)，用甲苯和异丙醇(7∶3；50ml)进行索氏提取10小时。最后，40℃下在正常真空下干燥样品，收率；(2.0g，在MCF上负载氨基醇，实测为0.55mmol/g)。
步骤4：
(S)-N-甲基氨基丙基醇-铜-载体-MCF(催化剂8)
将由本实施例步骤3获得的(S)-N-甲基氨基醇-载体-介孔泡沫(MCF)(2.0g)和乙酸铜一水合物(2.0mmol)引入二氯甲烷(10ml)中，并将所产生的悬浮液在28℃下搅拌12小时。随后，通过过滤除去溶剂，用异丙醇(50ml)对如此获得的浅绿色粉末进行索氏提取10小时，过滤并在110℃下在真空下干燥24小时。将经干燥的物质充分研磨，使用400目(0.037mm)大小的测试筛网过筛。收率：2.1g；在介孔泡沫(MCF)上负载氨基醇的铜复合物，TGA测定实测为0.31mmol/g。FT-IR(特征峰)，3463，2958，2935，1636，1449cm-1。BET表面积：288m2/g；孔体积：0.823cm3/g；BJH孔径：
Figure BDA00002269447600231
实施例9
步骤1：
(2’R)-N’-(2’，3’-环氧丙基)-3-(N-甲基氨基丙基)-三甲氧基硅烷
将(R)-(-)-表氯醇(2.557mmol)、3-N-甲基氨基丙基三甲氧基硅烷(2.557mmol)、碳酸钾(5.1mmol)和无水丙酮(10ml)装入装备有机械搅拌器、加料漏斗和与气体入口相连接的回流冷凝器的3颈的50ml圆底烧瓶中。在28℃下搅拌所产生的混合物10分钟，随后在56℃下将混合物回流16小时。在惰性气氛中将反应混合物过滤。通过干燥氮气流从滤液中除去溶剂，收率(96％)。
步骤2：
(R)-N-甲基氨基丙基环氧-载体-41
在惰性气氛中，在3颈50ml圆底烧瓶中，将本实施例步骤1的产物(2.0mmol)溶于无水甲苯(15ml)中。在甲苯110℃的回流温度下用MCM-41(XRD，d1003.48；BET表面积：1064m2/g；孔体积：0.942cm3/g；BJH孔径：
Figure BDA00002269447600241
)(2.0g)处理反应混合物48小时。将反应物质过滤，用无水甲苯洗涤(4×10ml)，随后在正常真空下干燥。用无水甲苯(50ml)对经干燥的物质进行索氏提取10小时，随后在正常真空中干燥样品，收率；(2.0g；在MCM-41上负载氨基环氧化合物，实测为0.41mmol/g)。
步骤3：
(R)-N-甲基氨基丙基醇-载体-41
在惰性气氛中，用10ml无水甲苯中的苯胺(5.1mmol)处理来自本实施例步骤2的环氧产物(2.0g)。在110℃下将悬浮液回流12小时。将反应混合物冷却至28℃，将固体过滤，用无水甲苯洗涤(4×10ml)，用甲苯和异丙醇(7∶3；50ml)进行索氏提取10小时。最后，40℃下在正常真空下干燥样品，收率；(2.0g，在MCM-41上负载氨基醇，实测为0.51mmol/g)。
步骤4：
(R)-N-甲基氨基丙基醇-铜-载体-41(催化剂9)
将获自本实施例步骤3的(S)-N-甲基氨基丙基醇-载体-41(2.0g)和乙酸铜一水合物(2.0mmol)引入无水乙醇(10ml)中，并将所产生的悬浮液在28℃下搅拌12小时。随后，通过过滤除去溶剂，用异丙醇(50ml)对如此获得的浅绿色粉末进行索氏提取10小时，过滤并在110℃下在正常真空下干燥24小时。将经干燥的物质充分研磨，使用400目(0.037mm)大小的测试筛网过筛。收率：2.1g；在MCM-41上负载氨基醇的铜复合物，TGA测定实测为0.31mmol/g，FT-IR(特征峰)，3463，2959，2938，1638，1447cm-1。XRD：d100，3.62nm；BET表面积：649m2/g；孔体积：0.411cm3/g；BJH孔径：
Figure BDA00002269447600242
实施例10
步骤1：
(2’R)-N’-(2’，3’-环氧丙基)-3-(N-甲基氨基氨基丙基)-三甲氧基硅烷
将(R)-(-)-表氯醇(2.557mmol)、3-N-甲基氨基丙基三甲氧基硅烷(2.557mmol)、碳酸钠(5.1mmol)和无水甲醇(10ml)装入装备有机械搅拌器、加料漏斗和与气体入口相连接的回流冷凝器的3颈的50ml圆底烧瓶中。在28℃下搅拌所产生的混合物10分钟，随后在65℃下使混合物回流16小时。在惰性气氛中将反应混合物过滤。通过干燥氮气流从滤液中除去溶剂，收率(97％)。
步骤2：
(R)-N-甲基氨基丙基环氧-载体-41
在惰性气氛中，在3颈50ml圆底烧瓶中，将本实施例步骤1的产物(2.0mmol)溶于无水甲苯(15ml)中。以实施例7步骤2中描述的方式用MCM-41(XRD，d1003.48；BET表面积：1064m2/g；孔体积：0.942cm3/g；BJH孔径：
Figure BDA00002269447600251
)(2.0g)处理该溶解的物质。收率；(2.0g；在MCM-41上负载氨基环氧化合物，实测为0.42mmol/g)。
步骤3：
(R)-N-甲基氨基丙基醇-载体-41
在惰性气氛中，用10ml无水甲苯中的4-甲基苯胺(5.1mmol)处理本实施例步骤2的环氧产物(2.0g)。按照实施例7步骤3中描述的方法进行反应。收率(2.0g，在MCM-41上负载氨基醇，实测为0.50mmol/g)。
步骤4：
(R)-N-甲基氨基丙基醇-铜-载体-41(催化剂10)
将获自本实施例步骤3的(R)-N-甲基氨基丙基醇-载体-41(2.0g)和乙酸铜一水合物(2.0mmol)引入无水乙醇(10ml)中，并将所产生的悬浮液在28±2℃下搅拌12小时。随后，通过过滤除去溶剂，用异丙醇(50ml)对如此获得的浅绿色粉末进行索氏提取10小时，过滤并在110℃下在正常真空下干燥24小时。将经干燥的物质充分研磨，使用400目(0.037mm)大小的测试筛网过筛。收率：2.1g；在MCM-41上负载氨基醇的铜复合物，TGA测定实测为0.30mmol/g)。FT-IR(特征峰)，3459，2960，2939，1640，1449cm-1。XRD：d100，3.49nm；BET表面积：653m2/g；孔体积：0.407cm3/g；BJH孔径：
Figure BDA00002269447600252
实施例11
步骤1：
(2’R)-N’-(2’，3’-环氧丙基)-3-(N-甲基氨基氨基丙基)-三甲氧基硅烷
将(R)-(-)-表氯醇(2.557mmol)、3-N-甲基氨基丙基三甲氧基硅烷(2.557mmol)、碳酸钠(5.1mmol)和无水乙腈(10ml)装入装备有机械搅拌器、加料漏斗和与气体入口相连接的回流冷凝器的3颈的50ml圆底烧瓶中。在28℃下搅拌所产生的混合物10分钟，随后在82℃下使混合物回流16小时。在惰性气氛中将反应混合物过滤。通过干燥氮气流从滤液中除去溶剂，收率(97％)。
步骤2：
(R)-N-甲基氨基丙基环氧-载体-硅胶
在惰性气氛中，在3颈50ml圆底烧瓶中，将本实施例步骤1的产物(2.0mmol)溶于无水二甲苯(15ml)中。然后，以实施例7步骤2中描述的方式用硅胶(2.0g；BET表面积：412m2/g；孔体积：0.651cm3/g；BJH孔径：)处理该溶解的物质。收率；(2.0g；在硅胶上负载氨基环氧化合物，实测为0.42mmol/g)。
步骤3：
(R)-N-甲基氨基丙基醇-载体-硅胶
在惰性气氛中，用10ml无水甲苯中的苯胺(5.1mmol)处理来自本实施例步骤2的环氧产物(2.0g)。按照实施例7步骤3中描述的方法进行反应。收率(2.0g，在硅胶上负载氨基醇，实测为0.50mmol/g)。
步骤4：
(R)-N-甲基氨基丙基醇-铜-载体-硅胶(催化剂11)
将获自本实施例步骤3的(R)-N-甲基氨基丙基醇-载体-41(2.0g)和乙酸铜一水合物(2.0mmol)引入无水二乙醚(10ml)中，并将所产生的悬浮液在28℃下搅拌12小时。随后，通过过滤除去溶剂，用异丙醇(50ml)对如此获得的浅绿色粉末进行索氏提取10小时，过滤并在110℃下在正常真空下干燥24小时。将经干燥的物质充分研磨，使用400目(0.037mm)大小的测试筛网过筛。收率：2.1g；在硅胶上负载氨基醇的铜复合物，TGA测定实测为0.30mmol/g。FT-IR(特征峰)，3460，2955，2935，1641，1444cm-1。BET表面积：340m2/g；孔体积：0.542cm3/g；BJH孔径：
Figure BDA00002269447600262
实施例12
步骤1：
(2’R)-N’-(2’，3’-环氧丙基)-3-(N-甲基氨基氨基丙基)-三甲氧基硅烷
将(R)-(-)-表氯醇(2.557mmol)、3-N-甲基氨基丙基三甲氧基硅烷(2.557mmol)、碳酸钠(5.1mmol)和无水丙酮(10ml)装入装备有机械搅拌器、加料漏斗和与气体入口相连接的回流冷凝器的3颈的50ml圆底烧瓶中。在28℃下搅拌所产生的混合物10分钟，随后在56℃下使混合物回流16小时。在惰性气氛中将反应混合物过滤。通过干燥氮气流从滤液中除去溶剂，收率；(97％)。
步骤2：
(R)-N-甲基氨基丙基环氧-载体-MCF
在惰性气氛中，在140℃下，在3颈50ml圆底烧瓶中，将本实施例步骤1的产物(2.0mmol)溶于无水乙腈(15ml)中。然后，以实施例7步骤2中描述的方式用MCF(BET表面积：770m2/g；孔体积：2.299cm3/g；BJH孔径：
Figure BDA00002269447600271
)(2.0g)处理该溶解的物质。收率；(2.0g；在MCF上负载氨基环氧化合物，实测为0.42mmol/g)。
步骤3：
(R)-N-甲基氨基丙基醇-载体-MCF
在惰性气氛中，用10ml无水甲苯中的苯胺(5.1mmol)处理来自本实施例步骤2的环氧产物(2.0g)。按照实施例7步骤3中描述的方法进行反应。收率(2.0g，在MCF上负载氨基醇，实测为0.50mmol/g)。
步骤4：
(R)-N-甲基氨基丙基醇-铜-载体-MCF(催化剂12)
将获自本实施例步骤3的(R)-N-甲基氨基丙基醇-载体-41(2.0g)和乙酸铜一水合物(2.0mmol)引入无水二氯甲烷(10ml)中，并将所产生的悬浮液在28℃下搅拌12小时。随后，通过过滤除去溶剂，用异丙醇(50ml)对如此获得的浅绿色粉末进行索氏提取10小时，过滤并在110℃下在正常真空下干燥24小时。将经干燥的物质充分研磨，使用400目(0.037mm)大小的测试筛网过筛。收率：2.1g；在MCF上负载氨基醇的铜复合物，TGA测定实测为0.30mmol/g。FT-IR(特征峰)，3461，2956，2934，1639，1446cm-1。BET表面积：386m2/g；孔体积：0.823cm3/g；BJH孔径：
Figure BDA00002269447600272
实施例13
步骤1：
(2’S)-N’-(2’，3’-环氧丙基)-3-(N-甲基氨基丙基)-三甲氧基硅烷
按照实施例7步骤1中给出的方法合成该物质。
步骤2：
(S)-N-甲基氨基丙基环氧-载体-15
在惰性气氛中，在3颈50ml圆底烧瓶中，将本实施例步骤1的产物(2.0mmol)溶于无水甲苯(15ml)中。然后，在110℃的回流温度下用SBA-15(BET表面积：795m2/g；孔体积：1.289cm3/g；BJH孔径：
Figure BDA00002269447600281
)(2.0g)处理该溶解的物质48小时。将反应物质过滤，用无水甲苯洗涤(5×10ml)，随后在正常真空下干燥。用无水甲苯(50ml)对经干燥的物质进行索氏提取10小时，随后在正常真空中干燥样品，收率；(2.0g；在SBA-15上负载氨基环氧化合物，实测为0.47mmol/g)。
步骤3：
(S)-N-甲基氨基醇-载体-15
在惰性气氛中，用10ml无水甲苯中的苯胺(5.1mmol)处理来自本实施例步骤2的环氧产物(2.0g)。在110℃下将悬浮液回流12小时。将反应混合物冷却至28℃，将固体过滤，用无水甲苯洗涤(5×10ml)，用甲苯和异丙醇(7∶3；50ml)进行索氏提取10小时。最后，40℃下在正常真空下干燥样品，收率；(2.0g，在SBA-15上负载氨基醇，实测为0.54mmol/g)。
步骤4：
(S)-N-甲基氨基丙基醇-铜-载体-15(催化剂13)
将获自本实施例步骤3的(S)-N-甲基氨基丙基醇-载体-15(2.0g)和乙酸铜一水合物(2.0mmol)引入无水乙醇(10ml)中，并将所产生的悬浮液在28℃下搅拌12小时。随后，通过过滤除去溶剂，用异丙醇(50ml)对如此获得的浅绿色粉末进行索氏提取10小时，过滤并在110℃下在正常真空下干燥24小时。将经干燥的物质充分研磨，使用400目(0.037mm)大小的测试筛网过筛。收率：2.1g；在Santa Barbara Amorphous-15(SBA-15)上负载氨基醇的铜复合物，TGA测定实测为0.33mmol/g。FT-IR(特征峰)，3466，2959，2930，1635，1448cm-1。BET表面积：256m2/g；孔体积：0.492cm3/g；BJH孔径：
Figure BDA00002269447600282
实施例14
步骤1：
(2’S)-N’-(2’，3’-环氧丙基)-3-(N-甲基氨基丙基)-三甲氧基硅烷
按照实施例7步骤1中描述的方法制备该物质。
步骤2：
(S)-N-甲基氨基丙基环氧-载体-41
按照实施例7步骤2中给出的流程制备该物质。
步骤3：
(S)-N，N’二甲基氨基丙基醇-载体-41
在惰性气氛中，用10ml无水甲苯中的N-甲基苯胺(5.1mmol)处理来自本实施例步骤2的环氧产物(2.0g)。在110℃下将悬浮液回流18小时。将反应混合物冷却至28℃，将固体过滤，用无水甲苯洗涤(5×10ml)，用甲苯和异丙醇(7∶3；50ml)进行索氏提取10小时。最后，40℃下在正常真空下干燥样品。收率；(2.0g，在MCM-41上负载氨基醇，实测为0.47mmol/g)。
步骤4：
(S)-N，N’-甲基氨基丙基醇-铜-载体-41(催化剂14)
将获自本实施例步骤3的(S)-N，N’-甲基氨基丙基醇-载体-41(2.0g)和乙酸铜一水合物(2.0mmol)引入无水乙醇(10ml)中，并将所产生的悬浮液在28℃下搅拌12小时。随后，通过过滤除去溶剂，用异丙醇(50ml)对如此获得的浅绿色粉末进行索氏提取10小时，过滤并在110℃下在正常真空下干燥24小时。将经干燥的物质充分研磨，使用400目(0.037mm)大小的测试筛网过筛。收率：2.1g；在MCM-41上负载氨基醇的铜复合物，TGA测定实测为0.32mmol/g。FT-IR(特征峰)，3460，2954，2935，1636，1449cm-1。XRD：d100，3.66nm；BET表面积：649m2/g；孔体积：0.399cm3/g；BJH孔径：
实施例15
步骤1：
(2’S)-N’-(2’，3’-环氧丙基)-3-(N-甲基氨基丙基)-三甲氧基硅烷
按照实施例7步骤1中描述的方法制备该物质。
步骤2：
(S)-N-甲基氨基丙基环氧-载体-41
按照实施例7步骤2中给出的流程制备该物质。
步骤3：
(S)-N-甲基氨基醇-载体-41
在惰性气氛中，用10ml无水甲苯中的4-甲基苯胺(5.1mmol)处理来自本实施例步骤2的环氧产物(2.0g)。在110℃下将悬浮液回流18小时。将反应混合物冷却至28℃，将固体过滤，用无水甲苯洗涤(4×10ml)，用甲苯和异丙醇(7∶3；50ml)进行索氏提取10小时。最后，40℃下在正常真空下干燥样品，收率；(2.0g，在MCM-41上负载氨基醇，实测为0.47mmol/g)。
步骤4：
(S)-N-甲基氨基丙基醇-铜-载体-41(催化剂15)
将获自本实施例步骤3的(S)-N-甲基氨基丙基醇-载体-41(2.0g)和乙酸铜一水合物(2.0mmol)引入无水乙醇(10ml)中，并将所产生的悬浮液在28℃下搅拌12小时。随后，通过过滤除去溶剂，用异丙醇(50ml)对如此获得的浅绿色粉末进行索氏提取10小时，过滤并在110℃下在正常真空下干燥24小时。将经干燥的物质充分研磨，使用400目(0.037mm)大小的测试筛网过筛。收率：2.1g；在MCM-41上负载氨基醇的铜复合物，TGA测定实测为0.30mmol/g。FT-IR(特征峰)，3466，2953，2936，1635，1442cm-1。XRD：d100，3.45nm；BET表面积：658m2/g；孔体积：0.443cm3/g；BJH孔径：
Figure BDA00002269447600301
实施例16
步骤1：
(2’S)-N’-(2’，3’-环氧丙基)-3-(N-甲基氨基丙基)-三甲氧基硅烷
按照实施例7步骤1中描述的方法制备该物质。
步骤2：
(S)-N-甲基氨基丙基醇-载体-41
按照实施例7步骤2中给出的流程制备该物质。
步骤3：
(S)-N-甲基氨基丙基醇-载体-41
在惰性气氛中，用10ml无水甲苯中的4-氯苯胺(5.1mmol)处理来自本实施例步骤2的环氧产物(2.0g)。在110℃下将悬浮液回流18小时。将反应混合物冷却至28℃，将固体过滤，用无水甲苯洗涤(5×10ml)，用甲苯和异丙醇(7∶3；50ml)进行索氏提取10小时。最后，40℃下在正常真空下干燥样品，收率；(2.0g，在MCM-41上负载氨基醇，实测为0.47mmol/g)。
步骤4：
(S)-N-甲基氨基丙基醇-载体-41(催化剂16)
将获自本实施例步骤3的(S)-N-甲基氨基丙基醇-载体-41(2.0g)和乙酸铜一水合物(2.0mmol)引入无水乙醇(10ml)中，并将所产生的悬浮液在28℃下搅拌12小时。随后，通过过滤除去溶剂，用异丙醇(50ml)对如此获得的浅绿色粉末进行索氏提取10小时，过滤并在110℃下在正常真空下干燥24小时。将经干燥的物质充分研磨，使用400目(0.037mm)大小的测试筛网过筛。收率：2.1g；在MCM-41上负载氨基醇的铜复合物，TGA测定实测为0.32mmol/g。FT-IR(特征峰)，3464，2953，2933，1640，1449cm-1。XRD：d100，3.38nm；BET表面积：660m2/g；孔体积：0.414cm3/g；BJH孔径：
Figure BDA00002269447600311
实施例17
步骤1：
(2’S)-N’-(2’，3’-环氧丙基)-3-(N-甲基氨基丙基)-三甲氧基硅烷
按照实施例7步骤1中描述的方法制备该物质。
步骤2：
(S)-N-甲基氨基丙基环氧-载体-41
按照实施例7步骤2中给出的流程制备该物质。
步骤3：
(S)-N-甲基氨基丙基醇-载体-41
在惰性气氛中，用10ml无水甲苯中的4-甲氧基苯胺(5.1mmol)处理来自本实施例步骤2的环氧产物(2.0g)。在110℃下将悬浮液回流18小时。将反应混合物冷却至28℃，将固体过滤，用无水甲苯洗涤(4×10ml)，用甲苯和异丙醇(7∶3；50ml)进行索氏提取10小时。最后，40℃下在正常真空下干燥样品。收率；(2.0g，在MCM-41上负载氨基醇，实测为0.47mmol/g)。
步骤4：
(S)-N-甲基氨基丙基醇-载体-41(催化剂17)
将获自本实施例步骤3的(S)-N-甲基氨基丙基醇-载体-41(2.0g)和乙酸铜一水合物(2.0mmol)引入无水乙醇(10ml)中，并将所产生的悬浮液在28℃下搅拌12小时。随后，通过过滤除去溶剂，用异丙醇(50ml)对如此获得的浅绿色粉末进行索氏提取10小时，过滤并在110℃下在正常真空下干燥24小时。将经干燥的物质充分研磨，使用400目(0.037mm)大小的测试筛网过筛。收率：2.1g；在MCM-41上负载氨基醇的铜复合物，TGA测定实测为0.32mmol/g。FT-IR(特征峰)，3461，2956，2934，1639，1446cm-1。XRD：d100，3.33nm；BET表面积：678m2/g；孔体积：0.440cm3/g；BJH孔径：
Figure BDA00002269447600321
实施例18
步骤1：
(2’S)-N’-(2’，3’-环氧丙基)-3-(N-甲基氨基丙基)-三甲氧基硅烷
按照实施例5步骤1中描述的方法制备该物质。
步骤2：
(S)-氨基丙基环氧-载体-MCF
按照实施例5步骤2中给出的流程制备该物质。
步骤3：
(S)-氨基丙基醇-载体-MCF
在惰性气氛中，用10ml无水甲苯中的4-甲氧基苯胺(5.1mmol)处理来自本实施例步骤2的环氧产物(2.0g)。在110℃下将悬浮液回流18小时。将反应混合物冷却至28℃，将固体过滤，用无水甲苯洗涤(4×10ml)，用甲苯和异丙醇(7∶3；50ml)进行索氏提取10小时。最后，40℃下在正常真空下干燥样品，收率；(2.0g，在MCF上负载氨基醇，实测为0.47mmol/g)。
步骤4：
(S)-氨基丙基醇-铜-载体-MCF(催化剂18)
将获自本实施例步骤3的(S)-氨基丙基醇-载体-MCF(2.0g)和乙酸铜一水合物(2.0mmol)引入无水乙醇(10ml)中，并将所产生的悬浮液在28℃下搅拌12小时。随后，通过过滤除去溶剂，用异丙醇(50ml)对如此获得的浅绿色粉末进行索氏提取10小时，过滤并在110℃下在真空下干燥24小时。将经干燥的物质充分研磨，使用400目(0.037mm)大小的测试筛网过筛。收率：2.1g；在MCF上负载氨基醇的铜复合物，TGA测定实测为0.31mmol/g。FT-IR(特征峰)，3460，2957，2932，1641，1446cm-1。BET表面积：361m2/g；孔体积：0.874cm3/g；BJH孔径：
实施例19
步骤1：
(2’S)-N’-(2’，3’-环氧丙基)-3-(N-甲基氨基丙基)-三甲氧基硅烷
按照实施例5步骤1中描述的方法制备该物质。
步骤2：
(S)-氨基丙基环氧-载体-MCF
按照实施例5步骤2中给出的流程制备该物质。
步骤3：
(S)-氨基丙基醇-载体-MCF
在惰性气氛中，用10ml无水甲苯中的4-氯苯胺(5.1mmol)处理来自本实施例步骤2的环氧产物(2.0g)。在110℃下将悬浮液回流18小时。将反应混合物冷却至28℃，将固体过滤，用无水甲苯洗涤(5×10ml)，用甲苯和异丙醇(7∶3；50ml)进行索氏提取10小时。最后，40℃下在正常真空下干燥样品，收率；(2.0g，在MCF上负载氨基醇，实测为0.51mmol/g)。
步骤4：
(S)-氨基丙基醇-铜-载体-MCF(催化剂19)
将获自本实施例步骤3的(S)-氨基丙基醇-载体-MCF(2.0g)和乙酸铜一水合物(2.0mmol)引入无水乙醇(10ml)中，并将所产生的悬浮液在28℃下搅拌12小时。随后，通过过滤除去溶剂，用异丙醇(50ml)对如此获得的浅绿色粉末进行索氏提取10小时，过滤并在110℃下在正常真空下干燥24小时。将经干燥的物质充分研磨，使用400目(0.037mm)大小的测试筛网过筛。收率：2.1g；在MCF上负载氨基醇的铜复合物，TGA测定实测为0.34mmol/g。FT-IR(特征峰)，3468，2959，2938，1636，1447cm-1。BET表面积：388m2/g；孔体积：0.897cm3/g；BJH孔径：
Figure BDA00002269447600341
实施例20
步骤1：
(2’S)-N’-(2’，3’-环氧丙基)-3-(N-甲基氨基丙基)-三甲氧基硅烷
按照实施例5步骤1中描述的方法制备该物质。
步骤2：
(S)-氨基丙基环氧-载体-MCF
按照实施例5步骤2中给出的流程制备该物质。
步骤3：
(S)-氨基丙基醇-载体-MCF
在惰性气氛中，用10ml无水甲苯中的4-甲基苯胺(5.1mmol)处理来自本实施例步骤2的环氧产物(2.0g)。在110℃下将悬浮液回流18小时。将反应混合物冷却至28℃，将固体过滤，用无水甲苯洗涤(4×10ml)，用甲苯和异丙醇(7∶3；50ml)进行索氏提取10小时。最后，40℃下在正常真空下干燥样品。收率；(2.0g，在MCF上负载氨基醇，实测为0.47mmol/g)。
步骤4：
(S)-氨基丙基醇-铜-载体-MCF(催化剂20)
将获自本实施例步骤3的())-氨基丙基醇-载体-MCF(2.0g)和乙酸铜一水合物(2.0mmol)引入无水乙醇(10ml)中，并将所产生的悬浮液在28℃下搅拌12小时。随后，通过过滤除去溶剂，用异丙醇(50ml)对如此获得的浅绿色粉末进行索氏提取10小时，过滤并在110℃下在正常真空下干燥24小时。将经干燥的物质充分研磨，使用400目(0.037mm)大小的测试筛网过筛。收率：2.1g；在MCF上负载氨基醇的铜复合物，TGA测定实测为0.33mmol/g。FT-IR(特征峰)，3460，2950，2939，1641，1448cm-1。BET表面积：395m2/g；孔体积：0.807cm3/g；BJH孔径：
Figure BDA00002269447600351
实施例21
步骤1：
(2’S)-N’-(2’，3’-环氧丙基)-3-(N-甲基氨基丙基)-三甲氧基硅烷
按照实施例9步骤1中描述的方法制备该物质。
步骤2：
(S)-N-甲基氨基丙基环氧-载体-15
按照实施例9步骤2中给出的流程制备该物质。
步骤3：
(S)-N-甲基氨基丙基醇-载体-15
在惰性气氛中，用10ml无水甲苯中的4-甲基苯胺(2.0mmol)处理来自本实施例步骤2的环氧产物(2.0g)。在110℃下将悬浮液回流18小时。将反应混合物冷却至28℃，将固体过滤，用无水甲苯洗涤(5×10ml)，用甲苯和异丙醇(7∶3；50ml)进行索氏提取10小时。最后，40℃下在正常真空下干燥样品。收率；(2.0g，在SBA-15上负载氨基醇，实测为0.47mmol/g)。
步骤4：
(S)-N-甲基氨基丙基醇-铜-载体-15(催化剂21)
将获自本实施例步骤3的(S)-N，N’-二甲基氨基丙基醇-载体-15(2.0g)和乙酸铜一水合物(2.0mmol)引入无水乙醇(10ml)中，并将所产生的悬浮液在28℃下搅拌12小时。随后，通过过滤除去溶剂，用2-丙醇(50ml)对如此获得的浅绿色粉末进行索氏提取10小时，过滤并在110℃下在正常真空下干燥24小时。将经干燥的物质充分研磨，使用400目(0.037mm)大小的测试筛网过筛。收率：2.1g；在SBA-15上负载氨基醇的铜复合物，TGA测定实测为0.32mmol/g。FT-IR(特征峰)，3466，2950，2934，1636，1448cm-1。BET表面积：273m2/g；孔体积：0.500cm3/g；BJH孔径：
Figure BDA00002269447600352
实施例22
步骤1：
(2’S)-N’-(2’，3’-环氧丙基)-3-(N-甲基氨基丙基)-三甲氧基硅烷
按照实施例9步骤1中描述的方法制备该物质。
步骤2：
(S)-N-甲基氨基丙基环氧-载体-15
按照实施例9步骤2中给出的流程制备该物质。
步骤3：
(S)-N-甲基氨基丙基醇-载体-15
在惰性气氛中，用10ml无水甲苯中的4-甲氧基苯胺(5.1mmol)处理来自本实施例步骤2的环氧产物(2.0g)。在110℃下将悬浮液回流18小时。将反应混合物冷却至28℃，将固体过滤，用无水甲苯洗涤(4×10ml)，用甲苯和异丙醇(7∶3；50ml)进行索氏提取10小时。最后，40℃下在正常真空下干燥样品。收率；(2.0g，在SBA-15上负载氨基醇，实测为0.47mmol/g)。
步骤4：
(S)-N，-甲基氨基丙基醇-铜-载体-15(催化剂22)
将获自本实施例步骤3的(S)-N-甲基氨基丙基醇-载体-15(2.0g)和乙酸铜一水合物(2.0mmol)引入无水乙醇(10ml)中，并将所产生的悬浮液在28℃下搅拌12小时。随后，通过过滤除去溶剂，用异丙醇(50ml)对如此获得的浅绿色粉末进行索氏提取10小时，过滤并在110℃下在正常真空下干燥24小时。将经干燥的物质充分研磨，使用400目(0.037mm)大小的测试筛网过筛。收率：2.1g；在SBA-15上负载氨基醇的铜复合物，TGA测定实测为0.32mmol/g。FT-IR(特征峰)，3460，2950，2938，1642，1449cm-1。BET表面积：259m2/g；孔体积：0.513cm3/g；BJH孔径：
实施例23
步骤1：
(2’S)-N’-(2’，3’-环氧丙基)-3-(N-甲基氨基丙基)-三甲氧基硅烷
按照实施例9步骤1中描述的方法制备该物质。
步骤2：
(S)-N-甲基氨基丙基环氧-载体-15
按照实施例9步骤2中给出的流程制备该物质。
步骤3：
(S)-N-甲基氨基丙基醇-载体-15
在惰性气氛中，用10ml无水甲苯中的4-氯苯胺(5.1mmol)处理来自本实施例步骤2的环氧产物(2.0g)。在110℃下将悬浮液回流18小时。将反应混合物冷却至28℃，将固体过滤，用无水甲苯洗涤(5×10ml)，用甲苯和异丙醇(7∶3；50ml)进行索氏提取10小时。最后，40℃下在正常真空下干燥样品。收率；(2.0g，在SBA-15上负载氨基醇，实测为0.47mmol/g)。
步骤4：
(S)-N-甲基氨基丙基醇-铜-载体-15(催化剂23)
将获自本实施例步骤3的(S)-N-甲基氨基丙基醇-载体-15(2.0g)和乙酸铜一水合物(2.0mmol)引入无水乙醇(10ml)中，并将所产生的悬浮液在28℃下搅拌12小时。随后，通过过滤除去溶剂，用异丙醇(50ml)对如此获得的浅绿色粉末进行索氏提取10小时，过滤并在110℃下在正常真空下干燥24小时。将经干燥的物质充分研磨，使用400目(0.037mm)大小的测试筛网过筛。收率：2.1g；在SBA-15上负载氨基醇的铜复合物，TGA测定实测为0.32mmol/g。FT-IR(特征峰)，3462，2952，2936，1638，1446cm-1。BET表面积：266m2/g；孔体积：0.490cm3/g；BJH孔径：
Figure BDA00002269447600371
实施例24
步骤1：
(2’S)-N-(2’，3’-环氧丙基)-3-(氨基丙基)-三甲氧基硅烷
按照实施例1步骤1中给出的方法合成。
步骤2：
(S)-氨基丙基环氧-载体-硅胶
在惰性气氛中，在3颈50ml圆底烧瓶中，将本实施例步骤1的产物(2.0mmol)溶于无水甲苯(15ml)中。在回流温度下用硅胶(2.0g，BET表面积：412m2/g；孔体积：0.651cm3/g；BJH孔径：
Figure BDA00002269447600381
)处理该溶解的物质48小时。将反应物质过滤，用无水甲苯洗涤(4×10ml)，随后在真空下干燥。用无水甲苯对经干燥的物质进行索氏提取10小时，随后在真空中干燥样品。收率；(2.0g；在硅胶上负载氨基环氧化合物，实测为0.54mmol/g)。FTIR(KBr)：463，804，1091，1240，1465，1645，2358，2982，3434cm-1，CHN分析(实测)C：4.82，H：0.80，N：0.45％(C/N＝10.71，C/H＝6.03)。
步骤3：
(S)-氨基丙基醇-载体-硅胶
在惰性气氛中，用10ml无水甲苯中的苯胺(5.1mmol)处理来自本实施例步骤2的环氧产物(2.0g)。在110℃下将悬浮液回流12小时。将反应混合物冷却至28℃，将固体过滤，用无水甲苯洗涤(5×10ml)，用甲苯和异丙醇(7∶3；50ml)进行索氏提取10小时。最后，40℃下在正常真空下干燥样品。收率；(2.0g，在硅胶上负载氨基醇，实测为0.55mmol/g)。FTIR(KBr)：457，805，955，1070，1388，1450，1531，1646，2338，2360，2979，3417cm-1。CHN分析(实测)C：6.12，H：0.94，N：0.52％(C/N＝11.77，C/H＝6.51)。
步骤4：
(S)-氨基丙基醇-铜-载体-硅胶(催化剂24)
将获自本实施例步骤3的(S)-氨基醇-载体-硅胶(2.0g)和乙酸铜一水合物(2.0mmol)引入无水乙醇(10ml)中，并将所产生的悬浮液在28℃下搅拌12小时。随后，通过过滤除去溶剂，用异丙醇(50ml)对如此获得的浅绿色粉末进行索氏提取10小时，过滤并在110℃下在正常真空下干燥24小时。将经干燥的物质充分研磨，使用400目(0.037mm)大小的测试筛网过筛。收率：2.1g；在硅胶上负载氨基醇的铜复合物，TGA测定实测为0.32mmol/g。FT-IR(特征峰)，464，805，957，1102，1251，1380，1450，1535，1645，2356，2981，3441cm-1。BET表面积：311m2/g；孔体积：0.524cm3/g；BJH孔径：
Figure BDA00002269447600382
CHN分析(实测)C：6.42，H：1.00，N：0.38％(C/N＝16.89，C/H＝6.42)。
实施例25
步骤1：
(2’R)-N-(2’，3’-环氧丙基)-3-(氨基丙基)-三甲氧基硅烷
按照实施例2步骤1中描述的方法合成该物质。
步骤2：
(R)-氨基丙基环氧-载体-硅胶
在惰性气氛中，在3颈50ml圆底烧瓶中，将本实施例步骤1的产物(2.0mmol)溶于无水甲苯(15ml)中。然后，按照实施例5步骤2的方法用硅胶(2.0g，BET表面积：412m2/g；孔体积：0.651cm3/g；BJH孔径：
Figure BDA00002269447600391
)处理该溶解的物质并对其进行加工，收率；(2.0g；在硅胶上负载氨基环氧化合物，实测为0.53mmol/g)。
步骤3：
(R)-氨基丙基醇-载体-硅胶
在惰性气氛中，用10ml无水甲苯中的苯胺(5.1mmol)处理来自本实施例步骤2的环氧产物(2.0g)，并按照实施例5步骤3处理反应物，收率；(2g，在硅胶上负载氨基醇，实测为0.54mmol/g)。
步骤4
(R)-氨基丙基醇-铜-载体-硅胶(催化剂25)
将获自本实施例步骤3的(S)-氨基醇-载体-硅胶(2.0g)和乙酸铜一水合物(2.0mmol)引入无水乙醇(10ml)中，并将所产生的悬浮液在28℃下搅拌12小时。随后，通过过滤除去溶剂，用异丙醇(50ml)对如此获得的浅绿色粉末进行索氏提取10小时，过滤并在110℃下在正常真空下干燥24小时。将经干燥的物质充分研磨，使用400目(0.037mm)大小的测试筛网过筛。收率：2.1g；在硅胶上负载氨基醇的铜复合物，TGA测定实测为0.31mmol/g。FT-IR(特征峰)，3462，3446，2952，2936，1638，1446cm-1。BET表面积：299m2/g；孔体积：0.507cm3/g；BJH孔径：
实施例26
在具有高度无水和惰性条件的有磁力搅拌的螺帽瓶中进行不对称硝基羟醛反应。在28℃下，向无水乙醇(1ml)中添加硅胶负载的手性铜(II)复合物(催化剂3)(0.108g，0.04mmol)。添加作为添加剂的碱7c(R22＝OCH3，R23-26＝H，，R27-31＝H，R3＝CH3，＊＝S)(0.1mmol)之后搅拌反应物质，随后向所产生的浅绿色溶液中添加苯甲醛(0.4mmol)和硝基甲烷(5.5mmol)，在27℃的室温下继续搅拌40小时。通过薄层色谱(TLC)监测反应的完成。将混合物过滤，用无水乙醇洗涤，MgSO4干燥，随后在真空中蒸发以作为产物而获得硝基醇。通过使用正己烷/EtOAc(90∶10)通过柱色谱对残余物进行纯化以作为产物而获得纯的硝基醇。通过使用手性柱OD、OD-H和AD的HPLC分析测定对映体过量。收率；(97％)，ee；(97％)。
实施例27～45
在碱(表2，实施例27～35)不存在且在碱7c(R22＝OCH3，R23-26＝H，，R27-31＝H，R3＝CH3，＊＝S)(表2，实施例36～53)存在下，使用多种负载的催化剂1～24，以与实施例26中所给出的方式类似的方式实施多种醛与硝基甲烷的不对称硝基羟醛反应。数据总结在表2中：在此我们使用了不同的催化剂和不同的醛，例如芳香族醛、脂肪族醛、脂环族醛和不饱和的α，β不饱和醛，并且发现几乎中等至良好的转化率和选择性。
表2.使用不同催化剂的多种醛的不对称硝基羟醛反应：
Figure BDA00002269447600411
实施例54
用甲苯和异丙醇洗涤从实施例26中回收的催化剂3并将其以与实施例22中所描述的完全相同方式再用于苯甲醛的不对称硝基羟醛反应以获得硝基醇，收率97％，97％ee。
实施例55
用甲苯和异丙醇洗涤从实施例54中回收的催化剂3并将其以与实施例26中所描述的完全相同方式再用于苯甲醛的不对称硝基羟醛反应以获得硝基醇，收率96％，97％ee。
实施例56
用甲苯和异丙醇洗涤从实施例55中回收的催化剂3并将其以与实施例26中所描述的完全相同方式再用于苯甲醛的不对称硝基羟醛反应以获得硝基醇，收率95％，96％ee。
实施例57
该实施例构成表3中列出20种不同催化实验的结果，所述实验用于在28℃搅拌40小时下，使用无水乙醇作为溶剂(1ml)，在二氧化硅物质存在(0.108g)下且碱存在或不存在下，硝基甲烷(5.5mmol)与苯甲醛(0.4mmol)的不对称硝基羟醛反应。进行这些实验以证明未改性的二氧化硅载体、经改性的二氧化硅载体以及多种碱作为添加剂独立地不会产生期望的硝基羟醛反应中的活性和对映选择性。在具有本实施例条目16的物质的前述反应条件下，在苯甲醛与硝基甲烷的硝基羟醛的情况中获得了最好的结果。
表3.不同物质混合物对不对称硝基羟醛反应的催化研究
Figure BDA00002269447600421
实施例58
以与实施例26中所给出的相同方式进行该实施例，只是使用表4条目1-6所给出的溶剂。分别给出了针对每个条目的结果。
表4.溶剂对苯甲醛不对称硝基羟醛反应的作用
Figure BDA00002269447600431
实施例59
以与实施例26中所给出的相同方式进行该实施例，只是使用表5条目1-4中所给出的温度。分别给出了针对每个条目的结果。
表5.温度对4-硝基苯甲醛不对称硝基羟醛反应的作用
Figure BDA00002269447600432
优势：
本发明的主要优势在于：
1.对于不同类型醛的硝基羟醛反应，本发明中制备的手性非均相催化剂是高度活性且对映选择性的。
2.使用本发明中制备的手性非均相催化剂的硝基羟醛反应条件不要求外部加热或冷却来显示高活性和对映选择性。
3.仅需要中等的催化剂负载量来实施硝基羟醛反应。
4.本发明中制备的手性非均相催化剂是可回收的，并且可重复利用于多数个催化循环，活性和对映选择性没有明显的损失。
5.由于易于将催化剂与催化反应混合物分离以及催化剂能够重复利用，本发明中公开的对映选择性的硝基羟醛反应方案可潜在地经济地用于工业应用。

Claims (21)

1.一种具有通式1的手性非均相催化剂，
Figure FDA00002269447500011
式1
其中，R1＝R2＝H或CH3
R3＝Cl、I、F、Br、OCH3、CH3、OC2H5、NO2
R4＝H、CH3、C2H5
x＝1、2
Z＝CH3CO2 -、Cl-、OH-、NO3 -。
2.根据权利要求1所述的具有通式1的手性非均相催化剂，其中所使用的介孔二氧化硅选自：孔隙度为30至
Figure FDA00002269447500012
的硅胶、MobileCrystalline Material(MCM-41)、Santa Barbara Amorphous(SBA-15)和介孔泡沫(MCF)。
3.根据权利要求1所述的具有通式1的手性非均相催化剂，其中式1的催化剂以如下为代表：(S)-氨基丙基醇-铜-载体-41、(R)-氨基丙基醇-铜-载体-41、(S)-氨基丙基醇-铜-载体-15、(R)-氨基丙基醇-铜-载体-15、(S)-氨基丙基醇-铜-载体-MCF、(R)-氨基丙基醇-铜-载体-介孔泡沫(MCF)、(S)-氨基丙基醇-铜-载体-介孔泡沫(MCF)、(R)-氨基丙基醇-铜-载体-介孔泡沫(MCF)、(S)-N-甲基氨基丙基醇-铜-载体-41、(R)-N-甲基氨基丙基醇-铜-载体-41、(S)-N，N’-二甲基氨基丙基醇-铜-载体-41、(S)-N，N’-二甲基氨基丙基醇-铜-载体-15、(S)-N-甲基氨基丙基醇-铜-载体-15、(S)-氨基丙基醇-铜-载体-硅胶和(R)-氨基丙基醇-铜-载体-硅胶。
4.一种用于制备根据权利要求1所述的具有通式1的手性非均相催化剂的方法，其中所述方法包括以下步骤：
i.在无水四氢呋喃(THF)中，在碱金属碳酸盐存在下，用等摩尔比的取代氨基丙基三烷氧基硅烷将手性[(S)/(R)-(+)/(-)-]环氧化物硅烷化，所述手性[(S)/(R)-(+)/(-)-]环氧化物的范围为1.0-15mmol/g介孔二氧化硅，所述取代氨基丙基三烷氧基硅烷的范围为1.0-15mmol/g介孔二氧化硅，所述碱金属碳酸盐与所述手性环氧化物的摩尔比的范围为1.0至5；
ii.在惰性气氛中，在65至66℃的温度下，将步骤(i)中获得的反应混合物回流8至16小时；
iii.过滤步骤(ii)中获得的反应混合物以获得澄清溶液；
iv.在惰性气氛中，在110至115℃的温度下，使步骤(iii)中获得的澄清溶液与范围为(3.5∶10)的介孔二氧化硅在干燥的甲苯中回流35至55小时；
v.将步骤(iv)中获得的反应混合物过滤以获得固体物质，随后用甲苯洗涤并在甲苯中进行索氏提取；
vi.在惰性气氛中，在回流条件下，使步骤(v)中获得的经洗涤固体物质与浓度为2至30mmol/g固体物质的取代苯胺在110至115℃的温度下在甲苯中反应8-16小时；
vii.在25至35℃范围的室温下，在惰性气氛中，使步骤(vi)中获得的经洗涤固体物质与在乙醇中浓度为1.0至20.0mmol/g步骤(vi)中获得的物质的铜盐反应8-16小时；
viii.将步骤(vii)的反应混合物过滤以获得固体物质，随后用甲苯洗涤，并再次在甲苯中进行索氏提取以获得手性非均相催化剂。
5.根据权利要求4所述的方法，其中步骤(i)中使用的手性环氧化物选自：1-氯-2，3-环氧丙烷、1-氟-2，3-环氧丙烷、1-溴-2，3-环氧丙烷、1-氯-2，3-环氧丁烷和1-氯-2，3-环氧戊烷。
6.根据权利要求4所述的方法，其中步骤(i)中使用的取代氨基丙基三烷氧基硅烷选自：氨基丙基三乙氧基硅烷、氨基丙基三甲氧基硅烷、氨基丙基三丁氧基硅烷、N-甲基氨基丙基三甲氧基硅烷、N-甲基氨基丙基三乙氧基硅烷、N-甲基氨基丙基三丁氧基硅烷、氨基丁基三甲氧基硅烷和氨基戊基三乙氧基硅烷。
7.根据权利要求4所述的方法，其中步骤(i)中使用的碱金属碳酸盐选自：碳酸钠、碳酸钾、碳酸铷和碳酸铯。
8.根据权利要求4所述的方法，其中取代苯胺与手性环氧化物的摩尔比的范围为1∶1至1∶2。
9.根据权利要求4所述的方法，其中步骤(vi)中使用的取代苯胺选自：苯胺、硝基苯胺、氟苯胺、氯苯胺、溴苯胺、碘苯胺、甲氧基苯胺、乙氧基苯胺和甲基苯胺。
10.根据权利要求4所述的方法，其中步骤(vii)中使用的铜盐选自：氯化铜、乙酸铜、硫酸铜和三氟甲磺酸铜。
11.根据权利要求4所述的方法，其中手性非均相催化剂上的铜负载量的范围为10至25mol％。
12.一种使用权利要求1所述的通式1的手性非均相催化剂通过不对称硝基羟醛反应制备硝基醇的方法，其中所述方法包括以下步骤：
a)在25至28℃的温度下，在惰性且无水的条件下，在螺旋盖瓶中，在溶剂和作为添加剂的碱中搅拌手性非均相催化剂1至5分钟；
b)将硝基甲烷和醛添加到步骤(a)中获得的溶液中，随后在-20至110℃、优选10-60℃的温度下连续搅拌36至48小时；
c)将步骤(b)中获得的反应混合物过滤，随后用无水乙醇洗涤，并用硫酸镁干燥；
d)在真空下将溶剂从步骤(c)中获得的溶液中蒸发以获得硝基醇；
e)通过使用正己烷与乙酸乙酯(90∶10)混合物的柱色谱纯化步骤(d)中获得的残余物以获得纯的硝基醇。
13.根据权利要求12所述的方法，其中步骤(a)中使用的非均相不对称催化剂基于醛为1至50mol％，优选5至35mol％。
14.根据权利要求12所述的方法，其中步骤(a)中使用的碱基于醛为1.0至100mol％，优选10至40mol％。
15.根据权利要求12所述的方法，其中步骤(b)中使用的硝基甲烷为0.4至5.5mmol。
16.根据权利要求12所述的方法，其中步骤(a)中使用的碱选自：伯胺、仲胺、叔胺、吡啶、2-甲基吡啶、2，6-卢剔啶、三甲胺、三乙胺、(S)-N-苯亚甲基-1-苯乙胺、(S)-N-(4-甲基苯亚甲基)-1-苯乙胺、(S)-N-(4-氯苯亚甲基)-1-苯乙胺、(S)-N-(4-硝基苯亚甲基)-1-苯乙胺、(S)-N-(2-甲氧基苯亚甲基)-1-苯乙胺、(R)-N-苯亚甲基-1-苯乙胺、(R)-N-(4-甲基苯亚甲基)-1-苯乙胺、(R)-N-(4-氯苯亚甲基)-1-苯乙胺、(R)-N-(4-硝基苯亚甲基)-1-苯乙胺和(R)-N-(2-甲氧基苯亚甲基)-1-苯乙胺。
17.根据权利要求12所述的方法，其中步骤(b)中使用的醛选自：芳香族醛、脂肪族醛、α，β-不饱和醛和脂环族醛。
18.根据权利要求12所述的方法，其中步骤(a)中使用的溶剂选自：甲苯、四氢呋喃、二乙醚和乙醇。
19.根据权利要求12所述的方法，其中所获得硝基醇的对映体过量范围为5至99％。
20.根据权利要求12所述的方法，其中所获得硝基醇的收率为61-98％。
21.根据权利要求12所述的方法，其中步骤(a)中使用的催化剂是可重复利用的。
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