JP5307103B2 - ニトロアルコールを製造する方法 - Google Patents

Description

本発明は、触媒および二相反応媒体の存在下でのニトロアルカンおよびアルデヒドのニトロアルドール反応によってニトロアルコールを製造する方法に関する。

ニトロアルコールは、さまざまな変換のための有機合成における、特に、１，２−アミノアルコールの合成における有用な中間体である。ニトロアルドール反応（ヘンリー（Ｈｅｎｒｙ）反応）はニトロアルカンをカルボニル化合物、例えばアルデヒドへ塩基触媒付加することを伴う。アミンの存在下で１−ニトロプロパンおよびバレルアルデヒドから３−ニトロ−４−オクタノールを製造するためのような、特定のニトロアルドールプロセスは商業的（経済性）の観点から受け入れられないほど遅い。特に、数時間の反応時間の後でさえ、および多量の触媒の存在下においてさえ、１−ニトロプロパンとバレルアルデヒドとの間の反応は完了しなかったか、またはさらなる商業的用途には不充分な純度で完了した。よって、速度および／または純度の観点で特定のニトロアルドール反応プロセスを改良する方法の必要性が存在している。

同様の方法において反応の速度を高めることができる触媒が存在するが、それらは一般的にコスト高であり、かつ副生成物の形成および望まれない副反応の増大を頻繁にもたらす。

テトラへドロンレポート（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｒｅｐｏｒｔ）第５５３号、タイトル：Ｔｈｅ Ｈｅｎｒｙ ｒｅａｃｔｉｏｎ：ｒｅｃｅｎｔ ｅｘａｍｐｌｅｓ ａｎｄ ｃｏｍｌｉｅｄ ｂｙ Ｆ．Ａ．Ｌｕｚｚｉｏ（ヘンリー反応：Ｆ．Ａ．Ｌｕｚｚｉｏによって実施された最近の例）（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（テトラへドロン）５７（２００１）９１５−９４５）は、様々な反応物質および触媒系を用いて行われた多くのニトロアルドールプロセスの詳細な記載を提供する。この文献は、溶媒として水を用いてニトロアルドール反応が達成されうることに言及するが、このようなシステムは典型的には水酸化ベンジルトリメチルアンモニウムのような界面活性剤を含む。さらに、いくつかのプロセススキームは触媒系の成分として水を列挙するが、その系に存在する何らかの有機溶媒に加えて、その量は別個の相を形成するには充分ではない。

米国特許第２，１５１，５１７号、第５，０４１，６９１号および第５，９６２，７３７号のそれぞれは、単一相水性溶媒系において行われる、すなわち、有機溶媒を使用しないニトロアルドールプロセスを開示する。特に、米国特許第２，１５１，５１７号は、触媒として硫酸水素アルカリ金属を用いた水性媒体中でのニトロパラフィンと芳香族アルデヒドとのニトロアルドール反応を教示する。米国特許第５，０４１，６９１号は、水酸化カリウムによって触媒されるニトロアルカンのホルムアルデヒドとの反応を記載する。米国特許第５，９６２，７３７号は、２−ニトロ−１−フェニルプロパノールのスレオ異性体の立体特異的合性を達成するための、第三級アミンの存在下でのニトロエタンまたはニトロプロパンと置換ベンズアルデヒドとの反応を記載する。

米国特許第５，７５０，８０２号も、アミン触媒の存在下でのニトロアルカンと芳香族アルデヒドとのニトロアルドール反応を記載する。この文献は、アミン触媒を超える追加の触媒が必要とされないが、一般的な溶媒、例えば、水を含むものが使用されうることを教示する。しかし、有機および水性−２相溶媒系からなることについての言及はない。

溶媒の非存在下でのニトロアルドール反応は報告されてきたが、この場合もやはり界面活性剤の使用を必要とした。Ａ．ＢｈａｔｔａｃｈａｒｙａおよびＶ．Ｃ．ＰｕｒｏｈｉｔのＥｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌｌｙ Ｓｏｌｖｅｎｔ−Ｆｒｅｅ Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ（環境的に溶媒を使用しないプロセス）：Ｎｏｖｅｌ Ｄｕａｌ Ｃａｔａｌｙｓｔ Ｓｙｓｔｅｍ ｉｎ Ｈｅｎｒｙ Ｒｅａｃｔｉｏｎ（ヘンリー反応における新規な二重触媒系）、Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓ．＆Ｄｅｖｅｌ，２００３，７、２５４−２５８ページを参照。

水性媒体中での脂肪族ニトロ化合物のニトロアルドール反応の成功した性能も報告されてきたが、界面活性剤の使用を必要としていた。Ｒ．ＢａｌｌｉｎｉおよびＧ．Ｂｏｓｉｃａ，Ｎｉｔｒｏａｌｄｏｌ Ｒｅａｃｔｉｏｎ ｉｎ Ａｑｕｅｏｕｓ Ｍｅｄｉａ：Ａｎ Ｉｍｐｏｒｔａｎｔ Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ ｏｎ ｔｈｅ Ｈｅｎｒｙ Ｒｅａｃｔｉｏｎ（水性媒体中でのニトロアルドール反応：ヘンリー反応における重要な改良）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９７）６２，４２５−４２７ページ、およびＲ．Ｂｅｌｌｉｎｉら、Ｒｅｃｅｎｔ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ ｏｎ ｔｈｅ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ａｌｉｐｈａｔｉｃ ｎｉｔｒｏ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｕｎｄｅｒ ａｑｕｅｏｕｓ ｍｅｄｉｕｍ（水性媒体下での脂肪族ニトロ化合物の化学についての最近の開発）Ｇｒｅｅｎ Ｃｈｅｍ．，２００７，９，８２３−８３８ページを参照。

米国特許第２，１５１，５１７号明細書 米国特許第５，０４１，６９１号明細書 米国特許第５，９６２，７３７号明細書 米国特許第５，７５０，８０２号明細書

テトラへドロンレポート（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｒｅｐｏｒｔ）第５５３号、タイトル：Ｔｈｅ Ｈｅｎｒｙ ｒｅａｃｔｉｏｎ：ｒｅｃｅｎｔ ｅｘａｍｐｌｅｓ ａｎｄ ｃｏｍｌｉｅｄ ｂｙ Ｆ．Ａ．Ｌｕｚｚｉｏ（ヘンリー反応：Ｆ．Ａ．Ｌｕｚｚｉｏによって実施された最近の例）（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（テトラへドロン）５７（２００１）９１５−９４５） Ａ．ＢｈａｔｔａｃｈａｒｙａおよびＶ．Ｃ．ＰｕｒｏｈｉｔのＥｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌｌｙ Ｓｏｌｖｅｎｔ−Ｆｒｅｅ Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ（環境的に溶媒を使用しないプロセス）：Ｎｏｖｅｌ Ｄｕａｌ Ｃａｔａｌｙｓｔ Ｓｙｓｔｅｍ ｉｎ Ｈｅｎｒｙ Ｒｅａｃｔｉｏｎ（ヘンリー反応における新規な二重触媒系）、Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓ．＆Ｄｅｖｅｌ，２００３，７、２５４−２５８ページ Ｒ．ＢａｌｌｉｎｉおよびＧ．Ｂｏｓｉｃａ，Ｎｉｔｒｏａｌｄｏｌ Ｒｅａｃｔｉｏｎ ｉｎ Ａｑｕｅｏｕｓ Ｍｅｄｉａ：Ａｎ Ｉｍｐｏｒｔａｎｔ Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ ｏｎ ｔｈｅ Ｈｅｎｒｙ Ｒｅａｃｔｉｏｎ（水性媒体中でのニトロアルドール反応：ヘンリー反応における重要な改良）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９７）６２，４２５−４２７ページ Ｒ．Ｂｅｌｌｉｎｉら、Ｒｅｃｅｎｔ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ ｏｎ ｔｈｅ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ａｌｉｐｈａｔｉｃ ｎｉｔｒｏ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｕｎｄｅｒ ａｑｕｅｏｕｓ ｍｅｄｉｕｍ（水性媒体下での脂肪族ニトロ化合物の化学についての最近の開発）Ｇｒｅｅｎ Ｃｈｅｍ．，２００７，９，８２３−８３８ページ

よって、速度および／または純度の観点で特定のニトロアルドール反応プロセスを改良する方法の必要性が存在している。

本発明は、Ｃ_１−Ｃ_２０ニトロアルカンと、Ｃ_２以上のアルデヒドと、有機溶媒を含む反応媒体と、アミンを含む触媒とを含む反応系におけるニトロアルドール反応によって、ニトロアルコールを製造する方法を提供し、当該方法は、反応媒体中に別個の水性相を形成するのに充分な量の水性溶媒を反応系に添加することを含む。水性溶媒は一般的には、有機溶媒と混和性ではなく、１００％までの水を含むことができる。

添加される水性溶媒の量は、反応系に存在するアルデヒドのモル量に対して１０〜１００モル％である。特に好適な量は２０〜４０モル％である。
反応温度は１０℃〜９０℃であり、好ましくは６０℃〜７０℃である。
ニトロアルカンはＣ_１−Ｃ_１２ニトロアルカンを含むことができる。アルデヒドは脂肪族Ｃ_２以上のアルデヒドを含むことができる。アミン触媒は第三級アミンであることができる。

図１においては、本発明の実施形態について、時間の経過にわたるニトロアルドール反応の進行がグラフ化され、先行技術に従って行われた同じ反応の進行と比較されている。

本発明の実施形態について、時間の経過にわたるニトロアルドール反応の進行がグラフ化され、先行技術に従って行われた同じ反応の進行と比較されている添付の図面を参照することによって、本発明のより完全な理解が得られるであろう。

アミンで触媒される、ニトロアルカンとアルデヒドととの間のニトロアルドール反応に、別個の水性相を形成するのに充分な量で水性溶媒を添加することが、反応速度を増大させることが見いだされた。これは、３−アミノ−４−オクタノールの製造における有用な化学中間体である３−ニトロ−４−オクタノールの製造に特に効果的であることが見いだされた。ニトロアルカンとアルデヒドとの間で起こるこのようなさまざまな「ヘンリー（Ｈｅｎｒｙ）反応」に対する水性溶媒の添加は、成功裏に反応速度の増大を達成すると考えられる。

本発明は、反応を促進する別個の水性相を使用する点で独特である。先行技術は、反応物質（ニトロアルカンおよびアルデヒドを）を水酸化ナトリウムのような水可溶性触媒と接触させるために界面活性剤を使用する。すでに均一な反応混合物に、別個の水相が形成されるように水を添加することが、所望の反応を促進させることが見いだされた。たとえすでに均一な混合物が、例えば、触媒からの水を幾分かの量で含んでいたとしても、この効果は認められる。この反応は水中で、例えば、触媒として無機塩基を使用して、界面活性剤を伴ってまたは伴わずに行われることができたが、第三級アミン触媒と別個の水相との組み合わせはさらにより効果的であることが見いだされた。

過去には、有機溶媒に加えておよび有機溶媒の非存在下で、水が溶媒として使用されてきたが、界面活性剤は典型的に必要とされ、かつ反応媒体は単一相系のままであった。本発明の方法によって達成される反応速度の増大は、反応混合物がほとんど水に親和性を有さず、反応物質は水に可溶性ではなく、かつ界面活性剤が使用されないという事実に照らして、特に驚くべきことである。水は、使用される典型的な触媒および先行技術において列挙される触媒よりも安価である。増大した反応速度は、この化学から得られる製品のコストを低減し、得られる高純度の生成物はその後の処理の必要性を低減し、さらなる廃棄物処理コストを低減しうる。

本発明の方法は、Ｃ_１−Ｃ_２０ニトロアルカンと、Ｃ_２以上のアルデヒドと、有機溶媒相および別個の水性溶媒相を含む二相反応媒体と、アミンを含む触媒とを含む反応系におけるニトロアルドール反応によってニトロアルコールを製造するのに好適である。典型的には、Ｃ_１−Ｃ_２０ニトロアルカンはＣ_２以上のアルデヒドと、アミン触媒の存在下で反応させられ、反応媒体は有機溶媒であり、反応媒体中で別個の水性相を形成するのに充分な量の水性溶媒を反応系に添加することにより反応速度は増大させられる。水性溶媒は有機溶媒と混和性でないべきであり、その結果、水性溶媒は別個の水性相を形成する。水性溶媒自体は１００％までの水を含むことができる。反応物質と混和性でない他の溶媒は同様の結果をもたらしうる。

定性的にいうと、水性溶媒は、別個の水性相を形成するのに充分な量で添加されるべきである。１００％水を含む水性溶媒を使用することが最も単純である。利用可能な反応器体積を節約するために、できるだけ最小限の量の水を添加することが望ましいので、水の上限は経済的考慮事項によって決定される。アルデヒドに対するモル基準で３．６％の水は、検討された特定の反応系において所望の効果を生じさせるには不充分であることが見いだされた。可溶性の限界は、反応物質の温度に依存して約６モル％であると考えられる。

添加されるべき水性溶媒の好適な量は、反応系に存在するアルデヒドのモル量に対して１０〜１００モル％である。その量は、必須の別個の水性相を形成するのに充分であるべきである。最良の効果は（アルデヒドに対して）約２０〜４０モル％の水性溶媒で観察された。アルデヒドの少なくとも１００％までの、より多くの水性溶媒も速度を増大させるのに効果的であるが、水性溶媒は反応に関与しないので、より少なく使用するのが好ましい。

請求項１に従う方法は、ニトロアルカンはＣ_１−Ｃ_１２ニトロアルカン、例えば、これに限定されないがニトロメタン、ニトロエタン、ニトロプロパン、ニトロブタンなどを含む。

本発明に従って使用するのに好適なアルデヒドは、少なくとも２つの炭素原子（すなわち、「Ｃ_２以上」）を含み、脂肪族または芳香族であることができる。脂肪族Ｃ_２以上のアルデヒドは特に好適である。より高次のアルデヒド、例えば、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、ブチルアルデヒド、シンナムアルデヒドなども本発明の方法における使用に好適であると予想される。

アミン触媒は第一級アミン、第二級アミン、第三級アミンまたはこれらの組み合わせであることができる。アミン触媒は、ＮａＯＨおよびＫＯＨのような従来使用されている無機塩基触媒を超えるいくつかの利点を提供する。無機塩基の欠点の１つは、その高い塩基強度のせいで無機塩基が多くの場合望ましくない副反応を促進することである。また、無機触媒はほぼ間違いなく、除去するのがより困難である。触媒を除去するのが通常重要である。有機（アミン）触媒は、望まれる場合には、蒸留によって容易に除去されうる。アミン触媒は、無機触媒よりも典型的に低腐蝕性なので、アミン触媒は取り扱いの利点を提供する。いくつかのアミンは本発明の方法における触媒として成功裏に使用されたが、第三級アミンおよび第三級アミノアルコールは特に良好に機能することが見いだされた。ニトロアルドール反応を促進することが知られている他の触媒は、同様に本発明の方法に従って使用するのに好適であると予想される。

反応物質、触媒および溶媒の添加の順序は特に限定されない。ニトロアルカン、次いで水、次いで触媒、次いで最後にアルデヒド：の添加の順序は反応の熱を制御するのに有用であるが、他の添加順序も効果的である。

本発明の方法は１０℃〜９０℃、例えば４０℃〜７０℃、またはさらには６０℃〜６５℃の温度で行われうる。この温度範囲は、より速い速度とより低い不純物レベルとのバランスを提供する。一般に、温度を増大させると、反応速度が増大するが、より高い温度においては、望まれない副反応が場合によっては促進される。６０℃〜６５℃の温度範囲が、速度と純度との間のバランスを提供すると考えられる。

本発明のニトロアルドール反応は典型的に大気圧下で行われる。

本明細書において上述の本発明の実施形態は単なる例であり、当業者は本発明の意図および範囲から逸脱することなく変更および修飾をすることが可能であると理解される。このような変更およびおよび修飾の全ては本発明の範囲内に含まれることが意図される。

実施例（Ａ）
反応器バイアルは１．２モルの１−ニトロプロパンで満たされ、これに０．４モルの水（４０モル％）、次いで０．０４モルのＮ，Ｎ−ジメチル−２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールおよび追加の０．０６５モルの水が添加された。このニトロアルカン／触媒／水のブレンドに１モルのバレルアルデヒドを添加し、この反応器バイアルは直ちに密封され、サーモスタット制御温度浴中に６５℃で置かれた。これは反応混合物Ａである。
この反応器バイアルは２時間後にこの制御温度浴から取り出され、反応は周囲条件で全部で２４時間進められた。

比較例（Ｂ）
実施例１におけるのと同じバイアルが同様に、１．２モルの１−ニトロプロパン、および０．０４モルのＮ，Ｎ−ジメチル−２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（追加の０．０６５モルの水を伴う）で満たされた。このニトロアルカン／触媒／水のブレンドに１モルのバレルアルデヒドを添加し、この反応器バイアルは直ちに密封され、サーモスタット制御温度浴中に６５℃で置かれた。これは反応混合物Ｂである。
この反応器バイアルは２時間後にこの制御温度浴から取り出され、反応は周囲条件で全部で２４時間進められた。

サンプルは所定の時点でそれぞれの反応器バイアルから取り出され、サンプルは、具体的なヘンリー反応の生成物である３−ニトロ−４−オクタノールについてＧＣによって分析された。以下の表は各時間間隔でのこのＧＣ分析の数値結果を示す。図１におけるチャートは表中のデータをプロットし、２つの例、Ａ（実施例）およびＢ（比較例）についての反応時間の関数としての生成物の濃度の相対的増加を示す。

Claims (9)

1. Ｃ_１−Ｃ_２０ニトロアルカンと、Ｃ_２以上のアルデヒドと、有機溶媒を含む反応媒体と、アミンを含む触媒とを含む反応系におけるニトロアルドール反応によって、ニトロアルコールを製造する方法であって；
   当該方法が、ａ）反応系に存在するアルデヒドのモル量に対して２０〜１００モル％の水性溶媒を反応系に添加することを含む；
   ニトロアルコールを製造する方法。
2. 水性溶媒が有機溶媒と混和性ではない、請求項１に記載の方法。
3. 水性溶媒が１００％までの水を含む、請求項２に記載の方法。
4. 添加される水性溶媒の量が、反応系に存在するアルデヒドのモル量に対して２０〜４０モル％である、請求項１に記載の方法。
5. ニトロアルカンがＣ_１−Ｃ_１２ニトロアルカンを含む、請求項１に記載の方法。
6. アルデヒドが脂肪族Ｃ_２以上のアルデヒドを含む、請求項１に記載の方法。
7. 反応系が１０℃〜９０℃の反応温度を有する、請求項１に記載の方法。
8. 反応系が６０℃〜７０℃の反応温度を有する、請求項７に記載の方法。
9. アミン触媒が第三級アミンである請求項１に記載の方法。

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