CN1303096C - 科罗索酸和山楂酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
具有降血糖、减肥、抗肿瘤和抗炎作用的科罗索酸(Corosolic acid)以及具有抗肿瘤、抗病毒和抗心血管疾病作用的山楂酸(maslinic acid)的可工业化应用的制备方法，包括将3-羰基熊果酸酯和3-羰基齐墩果酸酯经酸催化的烯醇化酯化反应、硼氢化氧化反应、催化氢解反应或卤解反应分别制得科罗索酸和山楂酸。
Description
技术领域
本发明属于植物中含量低的科罗索酸(corosolic acid)和山楂酸(maslinic acid)的可工业化应用的合成方法。
背景技术
大花紫薇(Lagerstroernia Speciosa L.)俗称巴拿巴(Banaba)，盛产于菲律宾群岛，并分布于中国南方及巴西和澳大利亚等地。在菲律宾，人们传统上用巴拿巴的叶泡茶以对抗糖尿病和肥胖症(Garcia等，J.Philippine Medical Association，1940，20，395)。Kakuda等报道了巴拿巴叶的提取物对遗传性糖尿病小鼠具有降血糖作用(Kakuda等，Biosci.Biotech.Biochem.1996，60，204)。美国专利US 6485760和US 6716459报道了巴拿巴叶的提取物用以调控血糖的方法和配方。美国专利申请US 20040072906报道了Glucosol用以减肥和调控血糖的新剂型。在1999年进行的一项临床实验进一步验证了Glucosol对于2型糖尿病患者血糖调控的功效，結果显示Glucosol可降低2型糖尿病患者的血糖值达30％(Judy等，J.Ethnopharmacology，2003，87，115)。在对大鼠进行的急性毒性实验结果表明，巴拿巴叶的提取物是安全无毒的。
研究表明，巴拿巴叶提取物降血糖的主要有效成分为科罗索酸(1)。体内外实验结果表明，科罗索酸通过兴奋葡萄糖的转运，促进细胞对葡萄糖的吸收和利用，从而实现其降血糖功效(Murakami等，Chem.Pharm.Bull.1993，41，2129；Miura等，Bio.Pharm.Bull.2004，27，1103)。科罗索酸对葡萄糖转运的兴奋作用类似于胰岛素，因此，科罗索酸也被称为植物胰岛素。动物实验结果显示，科罗索酸对正常大鼠和遗传性糖尿病小鼠均有显著的降血糖作用(De Tommasi等，Planta Medica，1991，57，414；Miura等，Bio.Pharm.Bull.2004，27，1103)。除了用巴拿巴叶制备含科罗索酸的提取物外，美国专利申请US20030165581报道了用夏枯草制备含科罗索酸的提取物用以治疗糖尿病。
1科罗索酸 2山楂酸
除了降血糖和减肥作用外，科罗索酸还具有其它多种生物活性，如对TPA(12-O-四癸酰基佛波醇-13-醋酸酯)诱导的炎症反应具有显著的抑制作用，其抗炎作用强于市售抗炎药吲哚美辛；它还具有DNA聚合酶抑制活性，以及对多种肿瘤细胞生长具有抑制作用，并呈剂量依赖性地抑制蛋白激酶C。
科罗索酸在植物中的含量普遍很低，即便是科罗索酸含量较高的巴拿巴叶，在其热水提取的浓缩提取物中，科罗索酸的含量仅为0.01％左右；在巴拿巴叶的醇浓缩提取物中，科罗索酸的含量也仅为1％左右。目前市售的保健品Glueosol所含科罗索酸的量的即为1％。总之，科罗索酸在植物中的低含量在一定程度上限制了其在医疗保健方面的广泛应用，尤其是在降血糖、减肥和降血脂等领域。目前，尚未见任何关于科罗索酸的合成制备方法的报道。鉴于科罗索酸与熊果酸的结构差异仅在于科罗索酸比熊果酸多一个羟基官能团(2α-羟基)，因此，熊果酸是半合成制备科罗索酸的一个理想的起始原料。然而，由于熊果酸及其它相近五环三萜类化合物(如齐墩果酸等)在结构方面的共同特点，即23，24-二甲基所造成的非常大的空间位阻，使得对2位无取代基的五环三萜类化合物的2位所进行的官能化反应变得异常困难。此外，28位羧酸非常大的空间位阻环境也给28位羧酸的保护和脱保护造成一定困难，例如，对于28位羧酸的甲酯或乙酯，由于空间位阻的原因，通常不能采用常规的酸或碱催化的水解反应有效地去保护而制得相应的羧酸(Konoike等，Tetrahedron，1999，14901-14914)。
山楂酸(2)是一种齐墩果烷型五环三萜酸，具有抗肿瘤、抗艾滋病病毒、抗炎、抗菌、抗寄生虫、减肥和保健美容等多种生物活性。Taniguchi等报道山楂酸对人口腔鳞状癌细胞(HSC-2)和人唾液腺癌细胞(HSG)具有抑制生长的功能，其活性强于熊果酸和齐墩果酸(Taniguchi等，Phytochemistry，2002，59，315)。Kim等报道山楂酸对肺癌细胞A549、卵巢癌细胞SK-OV-3和黑色素瘤细胞SK-MEL-2有抑制增殖作用(kim等，Planta Medica，2000，66，485)。美国维吉尼亚大学Hecht的研究组报道了山楂酸的衍生物对DNA聚合酶β具有显著抑制活性(Ma等，J.Nat.Prod.1999，62，1660)。新加坡国立大学的Sim等报道了山楂酸具有抑制艾滋病病毒蛋白酶活性，在浓度17.9μg/ml下，其对艾滋病病毒蛋白酶的抑制率达100％，强于熊果酸的85％(Sim等，J.Nat.Prod.19：96，59，643)。西班牙的Carcia-Granados等报道了山楂酸在抗艾滋病病毒和抗寄生虫方面的应用(Carcia-Granados等，西班牙专利ES2140329；Carcia-Granados等，西班牙专利ES2131467)。
目前，山楂酸的供应主要来自于植物提取。国际专利申请WO0212159和WO0212159对山楂酸的植物提取制备工艺进行了报道，它们所采用的方法均是从油橄榄中提取山楂酸。由于橄榄的来源有限，提取工艺复杂且生产成本高，因此山楂酸的植物提取制备受到一定限制，也因而限制了山楂酸在医药保健等方面的应用。Caglioti等曾报道了山楂酸甲酯的半合成制备，但由于采用常规的酸或碱水解方法不能有效地将山楂酸甲酯转化为山楂酸，因此，Caglioti等并没有实现山楂酸的有效制备(Caglioti等，TETRAHEDRON，1962，1061)。
发明内容
本发明要解决的技术问题是研究科罗索酸和山楂酸的合成方法，该方法应该相对经济、起始原料廉价易得、可工业化实施。该方法尤其要克服由于五环三萜类化合物23，24-二甲基形成的非常大的空间位阻，从而难以对五环三萜类化合物2位上进行官能化反应的困难，同时研究对28位羧酸能够进行有效地保护和脱保护经济、易得的试剂，其反应条件应相对简单，反应时间要缩短，且收率须提高。
为解决上述问题，本发明提供下述技术解决方案。
一种制备科罗索酸和山楂酸的方法，该方法包括：
1)如式I和式II所示，将3-羰基熊果酸酯和3-羰基齐墩果酸酯分别经酸催化的烯醇化酯化反应制得2-烯-3-乙酰氧基熊果酸酯和2-烯-3-乙酰氧基齐墩果酸酯；所采用的烯醇化酯化试剂选自醋酸乙烯酯和/或醋酸异丙烯酯；所用的酸性催化剂选自浓硫酸、浓盐酸、磷酸、高氯酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸、甲磺酸、三氟醋酸、醋酸或者这些酸性催化剂的混合物；
2)如式III和式IV所示，将2-烯-3-乙酰氧基熊果酸酯或2-烯-3-乙酰氧基齐墩果酸酯经硼氢化氧化反应分别制得科罗索酸酯和山楂酸酯；所用的硼氢化试剂选自硼烷/四氢呋喃、硼烷/二甲硫醚、硼氢化钠(钾)/三氟化硼乙醚、硼氢化钠(钾)/硫酸二甲酯、硼烷/1，4-硫烷、硼烷/三烷基胺或硼烷/二烷基苯胺；所用的硼氢化试剂的量为2~6个摩尔当量；所用氧化剂为碱性过氧化氢水溶液；
式III和式IV中的R选自：含1～6个碳的直链或支链烷基、苄基、1～6个碳的直链或支链烷基取代的苄基、1～6个碳的直链或支链烷氧基取代的苄基、二苯甲基、三苯甲基；
3)如式V和式VI所示，科罗索酸酯和山楂酸酯经催化氢解反应或采用碘化锂进行卤解反应分别制得科罗索酸和山楂酸；
式I、式III、式V中的R相同；式II、式IV、式VI中R相同；式I-VI中的R均选自：含1～6个碳的直链或支链烷基、苄基、1～6个碳的直链或支链烷基取代的苄基、1～6个碳的直链或支链烷氧基取代的苄基、二苯甲基、三苯甲基。
所述方法中，1)烯醇化酯化反应溶剂用醋酸乙烯酯和/或醋酸异丙烯酯，或者选自二氯甲烷、1，2-二氯甲烷、氯仿、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙腈、四氢呋喃、二氧六环或这些溶剂的混合物；2)硼氢化氧化反应所用的溶剂选自四氢呋喃、乙醚、叔丁基甲醚、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、二氧六环和这些溶剂的混合物。
所述方法中：3-羰基熊果酸酯和3-羰基齐墩果酸酯经酸催化的烯醇化酯化反应分别制得2-烯-3-乙酰氧基熊果酸酯和2-烯-3-乙酰氧基齐墩果酸酯，所用的烯醇化酯化试剂为醋酸乙烯酯，所用的酸性催化剂为浓硫酸或对甲苯磺酸，所用溶剂为醋酸乙烯酯，反应温度为溶剂的回流温度；硼氢化氧化反应所用的硼氢化试剂选自硼烷/四氢呋喃、硼烷/二甲硫醚、硼氢化钠(钾)/三氟化硼乙醚和硼氢化钠(钾)/硫酸二甲酯；所用的硼氢化试剂的量为3～5个摩尔当量。所用的溶剂选自四氢呋喃、乙醚、叔丁基甲醚、乙酸乙酯；所用氧化剂为过氧化氢/氢氧化钠水溶液。
所述方法中：科罗索酸酯和山楂酸酯是苄酯、1～6个碳的直链或支链烷基或1～6个碳的直链或支链烷氧基取代的苄酯化合物时，可采用常压催化氢解反应分别制得科罗索酸和山楂酸，所用的催化剂为钯/炭、二氧化铂或其它可用于催化氢解反应的催化剂；科罗索酸酯和山楂酸酯的酯基部分是1～6个碳的直链或支链烷基时，可用碘化锂对其进行卤解反应分别制得科罗索酸和山楂酸。催化氢解反应所用的溶剂选自四氢呋喃、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、二氧六环和它们的混合物；碘化锂对其进行卤解反应所用的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或其它高沸点溶剂。
前述制备方法中，式I、式II、式III、式IV、式V和式VI中的R为苄基、1～6个碳的直链或支链烷基取代的苄基、1～6个碳的直链或支链烷氧基取代的苄基、二苯甲基、三苯甲基；优选式I、式II、式III、式IV、式V和式VI中的R为苄基。
由下述式VII表示的2-烯-3-乙酰氧基熊果酸酯和由下述式VIII表示的科罗索酸酯；
式VII中R为含1～6个碳的直链或支链烷基、苄基、1～6个碳的直链或支链烷基取代的苄基、1～6个碳的直链或支链烷氧基取代的苄基、二苯甲基、三苯甲基；
式VIII中R为含2～6个碳的直链或支链烷基、苄基、1～6个碳的直链或支链烷基取代的苄基、1～6个碳的直链或支链烷氧基取代的苄基、二苯甲基、三苯甲基。
由下述式IX表示的2-烯-3-乙酰氧基齐墩果酸酯；由下述式X表示的山楂酸酯；
式IX的R为含2～6个碳的直链或支链烷基、苄基、1～6个碳的直链或支链烷基取代的苄基、1～6个碳的直链或支链烷氧基取代的苄基、二苯甲基、三苯甲基；
式X的R为含2～6个碳的直链或支链烷基、苄基、1～6个碳的直链或支链烷基取代的苄基、1～6个碳的直链或支链烷氧基取代的苄基、二苯甲基、三苯甲基。
前述式VII，式VIII，式IX和式X中的R优选为苄基。
本发明分别以植物资源丰富且易得的熊果酸和齐墩果酸为起始原料，简便有效地合成了科罗索酸和山楂酸。本发明方法相对经济、可工业化实施。本方法有效克服五环三萜类化合物23，24-二甲基形成的非常大的空间位阻，使对2位无取代基的五环三萜类化合物的2位上顺利进行官能化反应，同时对28位羧酸进行有效地保护和脱保护的试剂经济、易得并稳定，反应条件相对简单，反应时间短，且收率高。
科罗索酸(1)和山楂酸(2)的合成路线如反应示意式1所示。
反应示意式1：
(R＝1～6个碳的直链或支链烷基、苄基、1～6个碳的直链或支链烷基取代的苄基、
1～6个碳的直链或支链烷氧基取代的苄基、二苯甲基、三苯甲基)
3-羰基熊果酸酯(3a)和3-羰基齐墩果酸酯(3b)分别经酸催化的烯醇化酯化反应制得2-烯-3-乙酰氧基熊果酸酯(4a)和2-烯-3-乙酰氧基齐墩果酸酯(4b)，所采用的烯醇化酯化试剂选自醋酸乙烯酯或醋酸异丙烯酯，本发明优先采用醋酸乙烯酯。在上述反应中所采用的酸性催化剂可以是无机酸，如浓硫酸、浓盐酸、磷酸和高氯酸；也可以是有机酸，如对甲苯磺酸、三氟甲磺酸、甲磺酸、三氟醋酸或醋酸；或者所述酸的混合物。本发明优先采用浓硫酸作为酸催化剂。烯醇化酯化反应的温度可控制在室温至100度，优先采用80度至100度作为反应温度。该反应可直接采用醋酸乙烯酯或醋酸异丙烯酯作为溶剂，也可采用常规溶剂，如二氯甲烷、1，2-二氯甲烷、氯仿、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、乙腈、四氢呋喃和二氧六环，或者用这些溶剂任选组成的混合溶剂作为反应介质。
2-烯-3-乙酰氧基熊果酸酯(4a)和2-烯-3-乙酰氧基齐墩果酸酯(4b)分别经硼氢化氧化反应制得科罗索酸酯(5a)和山楂酸酯(5b)。所采用的硼氢化试剂选自硼烷/四氢呋喃、硼烷/二甲硫醚、硼氢化钠(钾)/三氟化硼乙醚、硼氢化钠(钾)/硫酸二甲酯、硼烷/1，4-硫烷、硼烷/三烷基胺或硼烷/二烷基苯胺。本发明优先采用常规硼烷/四氢呋喃、硼氢化钠(钾)/三氟化硼乙醚或硼氢化钠(钾)/硫酸二甲酯作为硼氢化试剂。所用的硼氢化试剂的量为2-6个摩尔当量。该硼氢化氧化反应所采用的溶剂选自四氢呋喃、乙醚、叔丁基甲醚、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、二氧六环和这些溶剂的混合物，优先采用四氢呋喃作为反应溶剂。硼氢化反应的温度可控制在零度至60度，优先采用零度至室温作为反应温度。进行硼氢化氧化反应时所采用的氧化剂为碱性过氧化氢水溶液，通常采用氢氧化钠作为碱性介质，也可采用其它的碱性介质，氧化反应的温度控制在零度至室温。
当科罗索酸酯(5a)和山楂酸酯(5b)是苄酯类化合物(R为苄基、1-6个碳直链或支链烷基取代的苄基、1-6个碳直链或支链烷氧基取代的苄基、二苯甲基或三苯甲基)时，可对其进行催化氢解反应分别制得科罗索酸(1)和山楂酸(2)；催化氢解反应可在常压或加压下进行，本发明优先选择常压反应。所采用的催化剂为5％或10％钯/炭(或其它类型钯/炭，)、二氧化铂或其它可用于催化氢解反应的催化剂。催化氢解反应所采用的溶剂选自四氢呋喃、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、二氧六环和它们的混合物。催化氢解反应的温度为室温。
当科罗索酸酯(5a)和山楂酸酯(5b)的酯基部分是含1～6个碳的支链或直链烷基时，可采用碘化锂对其进行卤解反应(Elsinger等，Helv.Chim.Acta.1960，43，113)，分别制得科罗索酸(1)和山楂酸(2)，所采用的溶剂可以是N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或N，N-二甲基乙酰胺(DMA)，反应温度为溶剂的回流温度。
关键中间体3-羰基熊果酸酯(3a)和3-羰基齐墩果酸酯(3b)可采用反应示意式2所示的两条合成路线来制备。
反应示意式2：
(R＝1～6个碳的直链或支链烷基、苄基、1～6个碳的直链或支链烷基取代的苄基、
1～6个碳的直链或支链烷氧基取代的苄基、二苯甲基、三苯甲基)
如反应示意式2所示，一条合成路线是先将熊果酸(6a)或齐墩果酸(6b)经酯化反应分别制得熊果酸酯(7a)和齐墩果酸酯(7b)，再分别将(7a)和(7b)氧化制得3-羰基熊果酸酯(3a)和3-羰基齐墩果酸酯(3b)。在熊果酸酯(7a)和齐墩果酸酯(7b)中，R基团选自含1～6个碳的直链或支链烷基、苄基、1～6个碳的直链或支链烷基取代的苄基、1～6个碳的直链或支链烷氧基取代的苄基、二苯甲基、三苯甲基。熊果酸酯(7a)和齐墩果酸酯(7b)的制备可以采用以下几种方法：方法一是在碱催化下，将熊果酸(6a)和齐墩果酸(6b)分别与卤代烷或烷基磺酸酯反应制得(7a)和(7b)，所采用的碱可以是无机碱，如碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钡、氢氧化钙；也可以是有机碱，如三乙胺、吡啶、二氮杂二环(DBU)，优先选用碳酸钾。所采用的卤代烷选自含1～6个碳的直链或支链烷基卤代烷、苄基卤代烷、1～6个碳的直链或支链烷基取代的苄基卤代烷、1～6个碳的直链或支链烷氧基取代的苄基卤代烷、二苯甲基卤代烷、三苯甲基卤代烷，优先选用苄基氯或苄基溴。所采用的烷基磺酸酯选自含1～6个碳的直链或支链烷基甲磺酸酯或含1～6个碳的直链或支链烷基对甲苯磺酸酯。该反应所采用的溶剂可以是N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、乙腈、丙酮、四氢呋喃、二氧六环、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、二氯甲烷、1，2-二氯甲烷、氯仿、甲苯和这些溶剂的混合的，优先选用N，N-二甲基甲酰胺作为反应溶剂。酯化反应的温度可控制在室温至150度，优先采用室温至100度作为反应温度。熊果酸酯(7a)和齐墩果酸酯(7b)的制备方法二是先分别制得熊果酸和齐墩果酸的酰氯，再在碱催化下，分别与1～6个碳的直链或支链烷基醇、苄基醇、1～6个碳的直链或支链烷基取代的苄基醇、1～6个碳的直链或支链烷氧基取代的苄基醇反应制得(7a)和(7b)。熊果酸和齐墩果酸的酰氯的制备方法是将熊果酸和齐墩果酸分别与氯化亚砜、草酰氯、五氯化磷、三氯化磷或它们的混合物反应，所采用的溶剂可以是二氯甲烷、1，2-二氯甲烷、氯仿、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、乙腈、丙酮、四氢呋喃、二氧六环和这些溶剂的混合物，反应的温度可控制在零度至室温。熊果酸甲酯(7a，R＝甲基)和齐墩果酸甲酯(7b，R＝甲基)的制备还可采用重氮甲烷法，即以熊果酸和齐墩果酸分别与重氮甲烷反应制备熊果酸甲酯和齐墩果酸甲酯。
熊果酸酯(7a)或齐墩果酸酯(7b)经氧化反应分别制得3-羰基熊果酸酯(3a)和3-羰基齐墩果酸酯(3b)，所采用的氧化剂包括吡啶氯铬酸盐(PCC)、三氧化铬、Jones试剂(三氧化铬/硫酸/丙酮)、吡啶重铬酸盐(PDC)、三氧化铬/醋酸、三氧化铬/吡啶、二氧化锰、重铬酸钠、重铬酸钾和Swern氧化剂(如二甲亚砜/草酰氯/三乙胺等)和所述氧化剂的混合物。例如，当以吡啶氯铬酸盐(PCC)作为氧化剂时，所采用的溶剂可以是二氯甲烷、1，2-二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、正己烷、环己烷和所述溶剂的混合溶剂，优先采用二氯甲烷或1，2-二氯甲烷作为溶剂。氧化反应的温度可控制在零度至80度，优先采用零度至室温作为反应温度。
另一条合成路线是先将熊果酸(6a)或齐墩果酸(6b)分别氧化制得3-羰基熊果酸(8a)和3-羰基齐墩果酸(8b)，再将(8a)和(8b)分别酯化制得3-羰基熊果酸酯(3a)和3-羰基齐墩果酸酯(3b)。对熊果酸(6a)和齐墩果酸(6b)分别进行氧化反应时，所采用的氧化剂选自吡啶氯铬酸盐(PCC)、三氧化铬、Jones试剂(三氧化铬/硫酸/丙酮)、吡啶重铬酸盐(PDC)、三氧化铬/醋酸、三氧化铬/吡啶、二氧化锰、重铬酸钠、重铬酸钾或Swern氧化剂(如二甲亚砜/草酰氯/三乙胺等)和所述氧化剂组成的混合物。
对3-羰基熊果酸(8a)和3-羰基齐墩果酸(8b)的酯化反应可以采用以下几种方法：方法一是在碱催化下，3-羰基熊果酸(8a)和3-羰基齐墩果酸(8b)分别与卤代烷或烷基磺酸酯反应制得3-羰基熊果酸酯(3a)和3-羰基齐墩果酸酯(3b)，所采用的碱可以是无机碱，如碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钡、氢氧化钙；也可以是有机碱，如三乙胺、吡啶、二氮杂二环(DBU)，或者是所述无机碱、有机碱的混合物，优先选用碳酸钾。所采用的卤代烷可以是含1～6个碳的直链或支链烷基卤代烷、苄基卤代烷、1～6个碳的直链或支链烷基取代的苄基卤代烷、1～6个碳的直链或支链烷氧基取代的苄基卤代烷、二苯甲基卤代烷、三苯甲基卤代烷，优先选用苄基氯或苄基溴。所采用的烷基磺酸酯选自含1～6个碳的直链或支链烷基甲磺酸酯或含1～6个碳的直链或支链烷基对甲苯磺酸酯。该反应所采用的溶剂可选自N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、乙腈、丙酮、四氢呋喃、二氧六环、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、二氯甲烷、1，2-二氯甲烷、氯仿、甲苯和这些溶剂的混合物，优先选用N，N-二甲基甲酰胺作为反应溶剂。酯化反应的温度可控制在室温至150度，优先采用室温至100度作为反应温度。3-羰基熊果酸(8a)和3-羰基齐墩果酸(8b)的酯化反应的方法二是先分别制得3-羰基熊果酸(8a)和3-羰基齐墩果酸(8b)的酰氯，再在碱催化下，分别与1～6个碳的直链或支链烷基醇、苄基醇、1～6个碳的直链或支链烷基取代的苄基醇、1～6个碳的直链或支链烷氧基取代的苄基醇等反应制得3-羰基熊果酸酯(3a)和3-羰基齐墩果酸酯(3b)。3-羰基熊果酸和3-羰基齐墩果酸的酰氯的制备方法是将3-羰基熊果酸(8a)和3-羰基齐墩果酸(8b)分别与选自氯化亚砜、草酰氯、五氯化磷、三氯化磷或这些试剂的混合物反应，所采用的溶剂可选自二氯甲烷、1，2-二氯甲烷、氯仿、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、乙腈、丙酮、四氢呋喃、二氧六环和它们的混合物，反应的温度可控制在零度至室温。3-羰基熊果酸甲酯(3a，R＝甲基)和3-羰基齐墩果酸甲酯(3b，R＝甲基)的制备还可采用重氮甲烷法，即以3-羰基熊果酸(8a)和3-羰基齐墩果酸(8b)分别与重氮甲烷反应。
本发明所制备的所有中间体新化合物的结构经光谱数据确证，所制备的科罗索酸和山楂酸的结构经熔点及光谱数据确证，与文献值一致(Taniguchi等，Phytochemistry，2002，59，315-323；鞠建华等，中国药学杂志，2003年，38，752)。
具体实施方式
试剂及测试方法：红外光谱用NieoletImpact 410型IR光谱仪测定，KBr压片；1HNMR和13CNMR用ACF-300(500)BRUK型核磁共振仪测定；MS用HP1100型质谱仪测定。熊果酸(纯度约95％)购于陕西慧科植物开发有限公司；齐墩果酸(纯度约97％)购于成都超人植化开发有限公司；其它试剂和溶剂均为市售化学纯或分析纯产品，除特别说明外，未经处理直接使用。
实施例1
熊果酸苄酯(7a，R＝苄基)的制备
熊果酸(10.0g)悬浮于100mL无水DMF中，于100℃加热使完全溶解，静置稍冷后加入K2CO3(6.04g)和苄基氯(3.0mL)。此混和物于100℃加热并搅拌直至原料消失(约需3小时)。冷却后抽滤，固体以DMF洗涤3次，每次15mL。母液倒入500mL水中，边倒边摇使析出的固体分散，静置待固体完全析出后，抽滤收集固体，以水充分洗涤。干燥后得白色的熊果酸苄酯粗产物11.54g(粗产率96.4％)。此粗产物无需纯化直接用于下一步反应。纯的分析样品经柱层析(洗脱剂，石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)获得。
1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ0.67，0.81，0.92，0.97，1.01，1.10(each，3H，s)，0.88(3H，d，J＝6.4Hz)，2.30(1H，d，J＝11.3Hz，H-18)，3.24(1H，dd，J＝4.6，10.8Hz，H-3α)，5.09(2H，dd，J＝12.5，37.9Hz，CH2-Ar)，5.26(1H，t，J＝3.4Hz，H-12)，7.36(5H，m，H-Ar).
实施例2
熊果酸甲酯(7a，R＝甲基)的制备
熊果酸(1.0g)悬浮于10mL无水DMF中，加入K2CO3(0.6g)和MeI(0.15mL)，室温搅拌4小时。加水稀释后，以乙酸乙酯提取，合并的乙酸乙酯层依次以1％盐酸水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤后，以无水硫酸钠干燥。蒸除溶剂后得的熊果酸甲酯的白色粗品1.06g。此粗产物无需纯化可直接用于下一步反应。取0.13g粗品经硅胶柱层析(洗脱剂，石油醚∶乙酸乙酯＝6∶1)得纯的熊果酸甲酯0.12g。
1HNMR(CDCl3，500MHz)：δ0.75，0.80，0.93，1.00，1.08(each，3H，s)，0.87(3H，d，J＝6.5Hz)，0.95(3H，d，J＝6.2Hz)，2.24(1H，d，J＝10.5Hz，H-18)，3.22(1H，dd，J＝5.0，11.1Hz，H-3α)，3.61(3H，s，-COOCH3)，5.25(1H，t，J＝3.6Hz，H-12).
实施例3
齐墩果酸苄酯(7b，R＝苄基)的制备
齐墩果酸(10.0g)悬浮于100mL无水DMF中，于100℃加热使完全溶解，静置稍冷后加入K2CO3(6.04g)和氯苄(3.0mL)。此混和物于100℃加热并搅拌直至原料消失(约需3小时)。冷却后抽滤，固体以DMF洗涤3次，每次15mL。母液倒入500mL水中，边倒边摇使析出的固体分散，静置待固体完全析出后，抽滤收集固体，以水充分洗涤。干燥后得白色的齐墩果酸苄酯粗产物11.51g(粗产率96％)。此粗产物无需纯化可直接用于下一步反应。纯的分析样品经乙醇重结晶两次获得。
1HNMR(CDCl3，500MHz)：δ0.62，0.78，0.88，0.90，0.92，0.98，1.13(each，3H，s)，2.91(1H，dd，J＝4.4，13.9Hz，H-18)，3.20(1H，dd，J＝4.5，11.2Hz，H-3α)，5.07(2H，dd，J＝12.5，22.4Hz，CH2-Ar)，5.28(1H，t，J＝3.6Hz，H-12)，7.33(5H，m，H-Ar).
实施例4
齐墩果酸甲酯(7b，R＝甲基)的制备
齐墩果酸(5.0g)溶解于50mL无水DMF中，加入K2CO3(3.0g)和MeI(0.82mL)，室温搅拌2.5小时。加水稀释后，以乙酸乙酯提取，合并的乙酸乙酯层依次以1mol/L盐酸水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤后，以无水硫酸钠干燥。蒸除溶剂后得齐墩果酸甲酯的淡黄色粗品5.36g。此粗产物无需纯化可直接用于下一步反应。取0.25g粗品经硅胶柱层析(洗脱剂，石油醚∶乙酸乙酯＝6∶1)得纯的齐墩果酸甲酯0.23g。
1HNMR(CDCl3，500MHz)：δ0.75，0.80，0.92，0.93，0.95，1.01，1.15(each，3H，s，)，2.88(1H，dd，J＝4.3，11.8Hz，H-18)，3.23(1H，m，H-3)，3.64(3H，s，-COOCH3)，5.30(1H，t，J＝3.5Hz，H-12).
当熊果酸酯7a和齐墩果酸酯7b中的R为含2～6个碳的直链或支链烷基、1～6个碳的直链或支链烷基取代的苄基、1～6个碳的直链或支链烷氧基取代的苄基、二苯甲基和三苯甲基时，其制备方法参照实施例1～4。
实施例5
3-羰基熊果酸苄酯(3a，R＝苄基)的制备
熊果酸苄酯(7a，R＝苄基)(10.0g)溶解于65ml无水CH2Cl2中，于冰水浴冷却下加入吡啶氯铬酸盐(PCC)(6.7g)。冰水浴冷却下搅拌，放热趋缓后撤去冰水浴，室温搅拌过夜。此深褐色物通过硅藻土过滤，漏斗中残留物以CH2Cl2充分洗涤。母液蒸去溶剂后得棕黄色固体。以乙醇重结晶得白色固体8.96g(收率：90％)。分析纯的样品经柱层析(洗脱剂，石油醚∶乙酸乙酯＝30∶1)获得。
1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ0.71，0.97，1.05，1.07(each，3H，s)，0.88(3H，d，J＝6.4Hz)，1.11(6H，s)，2.31(1H，d，J＝11.3Hz，H-18)，2.55(2H，m，H-2)，5.08(2H，dd，J＝12.5，37.3Hz，CH2-Ar)，5.28(1H，t，J＝3.5Hz，H-12)，7.36(5H，m，H-Ar)。
实施例6
3-羰基熊果酸甲酯(3a，R＝甲基)的制备
熊果酸甲酯(7a，R＝甲基)(0.93g)溶解于20ml无水CH2Cl2中，于冰水浴冷却下一次性加入PCC(0.55g)。冰水浴冷却下搅拌1～2小时，撤去冰水浴后室温搅拌过夜。此深褐色物通过硅藻土过滤，母液蒸去溶剂后得棕黄色固体残留物。硅胶柱层析(洗脱剂，石油醚∶乙酸乙酯＝12∶1)得3-羰基熊果酸甲酯白色固体0.86g(收率：93％)。
1HNMR(CDCl3，500MHz)：δ0.81，1.049，1.054(each，3H，s)，0.87(3H，d，J＝6.5Hz)，0.95(3H，d，J＝6.2Hz)，1.09(6H，s)，2.24(1H，d，J＝10.5Hz，H-18)，2.39and 2.52(2H，m，H-2)，3.62(3H，s，-COOCH3)，5.28(1H，t，J＝3.7Hz，H-12).
实施例7
3-羰基齐墩果酸苄酯(3b，R＝苄基)的制备
齐墩果酸苄酯(7b，R＝苄基)(10.0g)溶解于60ml无水CH2Cl2中，于冰水浴冷却下加入PCC(6.8g)。冰水浴冷却下搅拌，放热趋缓后撤去冰水浴，室温搅拌过夜。此深褐色物通过硅藻土过滤，漏斗中残留物以CH2Cl2充分洗涤。母液蒸去溶剂后得棕黄色固体。以乙醇重结晶得白色固体9.1g(收率：91.0％)。分析纯的样品经柱层析(洗脱剂，二氯甲烷)获得。
1HNMR(CDCl3，500MHz)：δ0.62，0.90，0.92，1.01，1.04，1.08，1.13(each，3H，s)，2.36and 2.51(2H，m，H-2)，2.92(1H，dd，J＝4.3，13.8Hz，H-18)，5.07(2H，dd，J＝12.5，21.6Hz，CH2-Ar)，5.30(1H，t，J＝3.6Hz，H-12)，7.33(5H，m，H-Ar).
实施例8
3-羰基齐墩果酸甲酯(3b，R＝甲基)的制备
齐墩果酸甲酯(7b，R＝甲基)(5.11g)溶解于100ml无水CH2Cl2中，于冰水浴冷却下一次性加入PCC(0.55g)。冰水浴冷却下搅拌1～2小时，撤去冰水浴后室温搅拌48小时。此深褐色物通过硅藻土过滤，母液蒸去溶剂后得棕黄色固体残留物。硅胶柱层析(洗脱剂，石油醚∶乙酸乙酯＝12∶1)得3-羰基齐墩果酸甲酯白色固体4.53g(收率：89％)。
1HNMR(CDCl3，500MHz)：δ0.80，0.92，0.95，1.11，1.16(each，3H，s)，1.06(6H，s)，2.50(2H，m，H-2)，2.90(1H，dd，J＝4.3，13.7Hz，H-18)，3.65(3H，s，-COOCH3)，5.33(1H，t，J＝3.6Hz，H-12).
当3-羰基熊果酸酯3a和3-羰基齐墩果酸酯3b中的R为含2～6个碳的直链或支链烷基、1～6个碳的直链或支链烷基取代的苄基、1～6个碳的直链或支链烷氧基取代的苄基、二苯甲基和三苯甲基时，其制备方法参照实施例5～8。
实施例9
2-烯-3-乙酰氧基熊果酸苄酯(4a，R＝苄基)的制备
3-羰基熊果酸苄酯(3a，R＝苄基)(4.0g)溶于80mL醋酸乙烯酯中，小心加入约1mL浓硫酸，加热回流24小时。冷却后，向此溶液中小心加入固体Na2CO3直至无气泡产生。蒸除过量的醋酸乙烯酯，残留物中加入150mL乙酸乙酯和50mL水，振摇使固体完全溶解。分出有机层，水层以乙酸乙酯提取2次，每次25ml。合并的有机层依次以50mL水水、50mL饱和NaCl溶液洗涤。有机层以无水Na2SO4干燥，蒸除溶剂后得棕黄色粘稠物。柱层析(梯度洗脱，石油醚∶乙酸乙酯＝50∶1→20∶1)得无色油状物3.9g(产率：90.5％)。
1HNMR(CDCl3，500MHz)：δ0.68，0.91，1.007，1.015，1.08(each，3H，s)，0.86(3H，d，J＝6.5Hz，H-30)，0.93(3H，d，J＝6.3Hz，H-29)，2.14(3H，s，CH3C＝0)，2.28(1H，d，J＝11.2Hz，H-18)，5.04(2H，dd，J＝12.4，6.28Hz，CH2-Ar)，5.15(1H，dd，J＝1.8，6.5Hz，H-2)，5.26(1H，t，J＝3.5Hz，H-12)，7.34(5H，m，H-Ar).13CNMR(CDCl3，500MHz)：δ15.6，16.8，16.9，19.3，19.5，21.0，21.1，23.2，23.3，24.2，27.89，27.93，30.7，32.4，36.1，36.6，37.4，38.8，39.1，39.4，39.8，42.1，45.9，48.1，52.6，53.0，65.9，112.0，125.7，136.3，137.9，152.1，169.7，177.2.
实施例10
2-烯-3-乙酰氧基熊果酸甲酯(4a，R＝甲基)的制备
3-羰基熊果酸甲酯(3a，R＝甲基)(0.68g)中加入醋酸乙烯酯(15mL)和对甲苯磺酸(0.15g)，加热回流48小时。蒸除过量的醋酸乙烯酯，残留物中加入50mL乙酸乙酯和50mL水的混合物。分出有机层，水层以乙酸乙酯提取。合并的有机层依次以水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤后，以无水Na2SO4干燥，蒸除溶剂后得棕黄色粘稠物。硅胶柱层析(洗脱剂，石油醚∶乙酸乙酯＝30∶1)得2-烯-3-乙酰氧基熊果酸甲酯白色固体0.45g(收率：60.7％)。
1HNMR(CDCl3，500MHz)：δ0.80，0.93，1.03，1.05，1.09(each，3H，s)，0.88(3H，d，J＝6.0Hz，H-30)，0.96(3H，d，J＝6.3Hz，H-29)，2.16(3H，s，CH3C＝0)，2.26(1H，d，J＝11.3Hz，H-18)，3.62(3H，s，-COOCH3)，5.17(1H，d，J＝6.5Hz，H-2)，5.30(1H，brs，H-12).13CNMR(CDCl3，500MHz)：δ15.6，16.8，17.0，19.4，19.6，21.05，21.14，23.3，23.5，24.3，27.98，280.3，30.7，32.4，36.2，36.6，37.5，38.9，39.1，39.4，39.8，42.1，45.9，48.2，51.4，52.7，53.1，112.0，125.6，138.1，152.1，169.8，178.0.
实施例11
2-烯-3-乙酰氧基齐墩果酸苄酯(4b，R＝苄基)的制备
3-羰基齐墩果酸苄酯(3b，R＝苄基)(4.0g)溶于80mL醋酸乙烯酯中，小心加入约1mL浓硫酸，加热回流24小时。冷却后，向此溶液中小心加入固体Na2CO3直至无气泡产生。蒸除过量的醋酸乙烯酯，残留物中加入150mL乙酸乙酯和50mL水，振摇使固体完全溶解。分出有机层，水层以乙酸乙酯提取2次，每次25ml。合并的有机层依次以50mL水、50mL饱和NaCl溶液洗涤。有机层以无水Na2SO4干燥，蒸除溶剂后得棕黄色固体。此棕黄色固体以乙醇重结晶得2-烯-3-乙酰氧基齐墩果酸苄酯3.81g(收率：88％)。
1HNMR(CDCl3，500MHz)：δ0.66，0.91，0.92，0.93，1.00，1.02，1.13(each，3H，s，)，2.15(3H，s，CH3C＝0)，2.93(1H，dd，J＝4.3，13.7Hz，H-18)，5.08(2H，dd，J＝12.5，23.5Hz，CH2-Ar)，5.15(1H，dd，J＝1.9，6.6Hz，H-2)，5.33(1H，t，J＝3.6Hz，H-12)，7.36(5H，m，H-Ar).
实施例12
2-烯-3-乙酰氧基齐墩果酸甲酯(4b，R＝甲基)的制备
3-羰基齐墩果酸甲酯(3b，R＝甲基)(0.70g)中加入醋酸乙烯酯(15mL)，小心滴入3滴浓硫酸，加热回流36小时。反应液冷却至室温后，加入0.3g固体碳酸氢钠，室温下搅拌半小时。蒸除过量的醋酸乙烯酯，残留物中加入50mL乙酸乙酯和50mL水的混合物。分出有机层，水层以乙酸乙酯提取。合并的有机层依次以水、1M盐酸水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤后，以无水Na2SO4干燥，蒸除溶剂后得棕黄色粘稠物。硅胶柱层析(洗脱剂，石油醚∶乙酸乙酯＝30∶1)得2-烯-3-乙酰氧基齐墩果酸甲酯白色固体0.55g(收率：72.1％)。
1HNMR(CDCl3，500MHz)：δ0.79，0.92，0.94，0.95，1.15(each，3H，s)，1.04(6H，s)，2.16(3H，s，CH3C＝0)，2.90(1H，dd，J＝4.4，13.8Hz，H-18)，3.65(3H，s，-COOCH3)，5.17(1H，dd，J＝1.7，6.6Hz，H-2)，5.34(1H，t，J＝3.6Hz，H-12).
当2-烯-3-乙酰氧基熊果酸酯4a和2-烯-3-乙酰氧基齐墩果酸酯4b中的R为含2～6个碳的直链或支链烷基、1～6个碳的直链或支链烷基取代的苄基、1～6个碳的直链或支链烷氧基取代的苄基、二苯甲基和三苯甲基时，其制备方法参照实施例9～12。
实施例13
科罗索酸苄酯(5a，R＝苄基)的制备方法一
将2-烯-3-乙酰氧基熊果酸苄酯(3.9g)溶于10mL绝对无水四氢呋喃，以冰水浴冷却，在氮气保护下30分钟内滴加40mL硼烷四氢呋喃溶液(1.0M)。冰水浴冷却下反应3小时，再于室温下搅拌过夜。冰水浴冷却下小心滴加10％NaOH水溶液40mL，搅拌10分钟后在冰水浴冷却下加入30％H2O2溶液30mL，此乳浊液于冰水浴冷却下搅拌30分钟后再于室温下搅拌2小时。向此乳浊液中加入100mL乙酸乙酯，剧烈搅拌后过滤，从滤液中分出乙酸乙酯层，水层再以乙酸乙酯萃取3次，每次50mL。合并的有机层以无水Na2SO4干燥，蒸去有机溶剂后得无色油状物约4.5g。硅胶柱层析(梯度洗脱，石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1→2∶1)得科罗索酸苄酯1.5g(产率：40％)。
1HNMR(CDCl3，500MHz)：δ0.63，0.81，0.96，1.03，1.07(each，3H，s，H-23 to H-27)，0.85(3H，d，J＝6.4Hz，H-30)，0.94(3H，d，J＝6.3Hz，H-29)，2.27(1H，d，J＝11.3Hz，H-18)，300(1H，d，J＝9.4Hz，H-3α)，3.69(1H，ddd，J＝4.3，9.4，11.0Hz，H-2β)，5.04(2H，dd，J＝12.5，57.2Hz，CH2-Ar)，5.24(1H，t，J＝3.3Hz，H-12)，7.35(5H，m，H-Ar).13CNMR(CDCl3，500MHz)：δ16.7，16.8，16.9，17.0，18.3，21.1，23.3，23.6，24.2，27.9，28.6，30.6，32.9，36.6，38.2，38.8，39.07，39.1，39.6，42.1，46.6，47.5，48.1，52.8，55.3，66.0，69.0，83.9，125.5，136.3，138.2，177.3.
实施例14
科罗索酸苄酯(5a，R＝苄基)的制备方法二
将2-烯-3-乙酰氧基熊果酸苄酯(0.5g)溶于10mL绝对无水四氢呋喃，加入硼氢化钠(0.1克)，以冰水浴冷却，在氮气保护下滴加0.22mL硫酸二甲酯。冰水浴冷却下反应2小时，再于室温下搅拌过夜。冰水浴冷却下小心滴加10％NaOH水溶液10mL，搅拌10分钟后在冰水浴冷却下加入30％H2O2溶液10mL，此乳浊液于冰水浴冷却下搅拌30分钟后再于室温下搅拌。此乳浊液中加入100mL乙酸乙酯，剧烈搅拌后过滤，从滤液中分出乙酸乙酯层，水层再以乙酸乙酯萃取3次，每次50mL。合并的有机层以无水Na2SO4干燥，蒸去有机溶剂后得无色油状物。柱层析(梯度洗脱，石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1→2∶1)得科罗索酸苄酯0.18g。
实施例15
科罗索酸甲酯(5a，R＝甲基)的制备
2-烯-3-乙酰氧基熊果酸甲酯(0.3g)以5mL绝对无水四氢呋喃溶解，以冰水浴冷却，在氮气保护下30分钟内滴加3mL硼烷四氢呋喃溶液(1.0M)。冰水浴冷却下反应3小时，再于室温下搅拌过夜。冰水浴冷却下小心滴加10％NaOH水溶液3mL，搅拌10分钟后在冰水浴冷却下加入30％H2O2溶液2.5mL，此乳浊液于冰水浴冷却下搅拌30分钟后再于室温下搅拌直至无气体产生。此乳浊液中加入30mL乙酸乙酯，剧烈搅拌后以棉花过滤，分出乙酸乙酯层，水层再以乙酸乙酯萃取3次，每次10mL。合并的有机层以无水Na2SO4干燥，蒸去溶剂后得无色油状物。硅胶柱层析(梯度洗脱，石油醚∶乙酸乙酯＝15∶1→3∶1)得科罗索酸甲酯白色固体0.10g(产率：35.0％)。
1HNMR(CDCl3，500MHz)：δ0.77，0.85，1.02，1.06，1.10(each，3H，s)，0.88(3H，d，J＝6.5Hz，H-30)，0.96(3H，d，J＝6.1Hz，H-29)，2.26(1H，d，J＝11.2Hz，H-18)，3.02(1H，d，J＝9.5Hz，H-3α)，3.62(3H，s，-COOCH3)，3.72(1H，ddd，J＝4.5，9.5，11.0Hz，H-2β)，5.27(1H，t，J＝3.6Hz，H-12).
实施例16
山楂酸苄酯(5b，R＝苄基)的制备
2-烯-3-乙酰氧基齐墩果酸苄酯(4b，R＝苄基)(2.81g)以50mL绝对无水四氢呋喃溶解，以冰水浴冷却，在氮气保护下30分钟内滴加40mL硼烷四氢呋喃溶液(1.0M)。冰水浴冷却下反应3小时，再于室温下搅拌过夜。冰水浴冷却下向此溶液中小心滴加10％NaOH水溶液40mL，搅拌10分钟后在冰水浴冷却下加入30％H2O2溶液30mL，此乳浊液于冰水浴冷却下搅拌30分钟后再于室温下搅拌直至无气体产生。此乳浊液中加入100mL乙酸乙酯，剧烈搅拌后以棉花过滤，从滤液中分出乙酸乙酯层，水层再以乙酸乙酯萃取3次，每次50mL。合并的有机层以无水Na2SO4干燥，蒸去有机溶剂后得淡黄色固体。硅胶柱层析(梯度洗脱，石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1→5∶1→2∶1)得白色粉未状山楂酸苄酯1.1g(41％)。
1HNMR(CDCl3，500MHz)：δ0.60，0.82，0.90，0.92，0.95，1.02，1.12(each，3H，s)，2.91(1H，dd，J＝4.1，13.8Hz，H-18)，3.00(1H，d，J＝9.5Hz，H-3α)，3.67(1H，ddd，J＝4.5，9.6，11.2Hz，H-2β)，5.07(2H，dd，J＝12.6，16.7Hz，CH2-Ar)，5.29(1H，t，J＝3.5Hz，H-12)，7.35(5H，m，H-Ar).
实施例17
山楂酸甲酯(5b，R＝甲基)的制备
2-烯-3-乙酰氧基齐墩果酸甲酯(4b，R＝甲基)(0.35g)以5mL绝对无水四氢呋喃溶解，以冰水浴冷却，在氮气保护下30分钟内滴加3mL硼烷四氢呋喃溶液(1.0M)。冰水浴冷却下反应3小时，再于室温下搅拌过夜。冰水浴冷却下向此反应液中小心滴加10％NaOH水溶液3mL，搅拌10分钟后在冰水浴冷却下加入30％H2O2溶液2.5mL，此乳浊液于冰水浴冷却下搅拌30分钟后再于室温下搅拌直至无气体产生。此乳浊液中加入15mL乙酸乙酯，剧烈搅拌后以棉花过滤，分出乙酸乙酯层，水层再以乙酸乙酯萃取3次，每次10mL。合并的有机层以无水Na2SO4干燥，蒸去溶剂后得无色油状物。硅胶柱层析(梯度洗脱，石油醚∶乙酸乙酯＝15∶1→3∶1)得山楂酸甲酯白色固体0.12g(产率：36.0％)。
1HNMR(CDCl3，500MHz)：0.74，0.85，0.92，0.95，1.00，1.05，1.15(each，3H，s)，2.89(1H，dd，J＝4.4，14.0Hz，H-18)，3.00(1H，d，J＝9.5Hz，H-3α)，3.64(3H，s，-COOCH3)，3.71(1H，ddd，J＝4.4，9.5，11.1Hz，H-2β)，5.27(1H，t，J＝3.6Hz，H-12).
当科罗索酸酯5a和山楂酸酯5b中的R为含2～6个碳的直链或支链烷基、1～6个碳的直链或支链烷基取代的苄基、1～6个碳的直链或支链烷氧基取代的苄基、二苯甲基和三苯甲基时，其制备方法参照实施例13～17。
实施例18
3-羰基熊果酸(8a)的制备
熊果酸(0.46g)以10ml无水吡啶溶解，加入PCC(0.26g)，室温下搅拌48小时。反应物以100ml稀盐酸(2mol/L)稀释后，以乙酸乙酯提取。合并乙酸乙酯层，蒸除溶剂后得黄褐色固状残留物。此残留物经硅胶柱层析(洗脱剂，石油醚∶乙酸乙酯＝6∶1)得3-羰基熊果酸白色固体0.30g(收率：65.5％)。
1HNMR(CDCl3，500MHz)：δ0.85，1.04，1.06，1.095，1.104(each，3H，s，H-23toH-27)，0.87(3H，d，J＝6.4Hz，H-30)，0.96(3H，d，J＝6.2Hz，H-29)，2.21(1H，d，J＝11.2Hz，H-18)，2.40 and 2.53(2H，m，H-2)，5.28(1H，t，J＝3.6Hz，H-12).
实施例19
从3-羰基熊果酸(8a)制备3-羰基熊果酸甲酯(3a，R＝甲基)
制备方法参照实施例2关于熊果酸甲酯(7a，R＝甲基)的制备。
实施例20
3-羰基齐墩果酸(8b)的制备
齐墩果酸(0.50g)悬浮于20mL无水CH2Cl2中，加入PCC(0.30g)，室温下搅拌24小时。此深褐色物通过硅藻土过滤，母液蒸去溶剂后得棕黄色固体残。硅胶柱层析(洗脱剂，石油醚∶乙酸乙酯＝12∶1)得3-羰基齐墩果酸白色固体0.32g(收率：64.0％)。
1HNMR(CDCl3，500MHz)：δ0.81，0.91，0.93，1.03，1.05，1.09，1.154(each，3H，s)，2.39 and 2.51(2H，m，H-2)，2.84(1H，dd，J＝4.0，13.8Hz，H-18)，5.30(1H，brs，H-12).
实施例21
从3-羰基齐墩果酸(8b)制备3-羰基齐墩果酸甲酯(3b，R＝甲基)
制备方法参照实施例4关于齐墩果酸甲酯(7b，R＝甲基)的制备。
实施例22
科罗索酸(1)的制备：催化氢解法
将科罗索酸苄酯(5a，R＝苄基)(1.16g)溶于50mL四氢呋喃，加10％Pd/C(0.2g)，室温常压氢化过夜，原料反应完全后，以四氢呋喃稀释反应物，过滤除去Pd/C，滤液蒸去溶剂后得粉状固体，加入适量正己烷将少量附着的颜色除去，过滤后得白色粉未状科罗索酸0.95g(97.6％)。mp 253-255℃；文献值mp 251-254℃(鞠建华等，中国药学杂志，2003年，38，752)。
IR(KBr，cm-1)3414，2945，1695，1456，1049.1HNMR(pyridine-d5，300MHz)：δ0.94(3H，s，H-29)，0.96(3H，s，H-30)，0.97(3H，s，H-25)，1.02(3H，s，H-24)，1.05(3H，s，H-26)，1.19(3H，s，H-27)，1.25(3H，s，H-23)，2.60(1H，d，J＝11.3Hz，H-18)，3.36(1H，d，J＝9.4Hz，H-3α)，4.06(1H，ddd，J＝4.3，9.4，11.1Hz，H-2β)，5.44(1H，t，J＝3.3Hz，H-12).13CNMR(pyridine-d5，300MHz)：δ17.0(C-25)，17.5(2C，C-26，C-30)，17.7(C-24)，18.9(C-6)，21.4(C-29)，23.8(C-11)，23.9(C-27)，24.9(C-16)，28.7(C-15)，29.4(C-23)，31.1(C-21)，33.5(C-7)，37.5(C-22)，38.5(C-10)，39.4(C-19)，39.5(C-20)，39.8(C-4)，40.1(C-8)，42.6(C-14)，48.0(C-1)，48.1(C-17)，53.6(C-18)，60.0(C-5)，68.6(C-2)，83.8(C-3)，125.5(C-12)，139.3(C-13)，179.9(C-28).上述光谱数据与文献值一致(Taniguchi等，Phytochemistry，2002，59，315-323；鞠建华等，中国药学杂志，2003年，38，752)。
当科罗索酸酯5a中的R为1～6个碳的直链或支链烷基取代的苄基、1～6个碳的直链或支链烷氧基取代的苄基、二苯甲基和三苯甲基时，从科罗索酸酯5a制备科罗索酸的方法参照
实施例22。
实施例23
科罗索酸(1)的制备：碘化锂卤解法
向科罗索酸甲酯(5a，R＝甲基)(0.5g)的DMF(20mL)溶液中加入碘化锂3g，将此混合物加热回流5天，减压蒸去溶剂，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂，石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)得白色粉未状科罗索酸0.23g(45％)。光谱数据同实施例22。
当科罗索酸酯5a中的R为2～6个碳的直链或支链烷基时，从科罗索酸酯5a制备科罗索酸的方法参照实施例23。
实施例24
山楂酸(2)的制备：催化氢解法
向山楂酸苄酯(5b，R＝苄基)(1.06g)中加入10mL四氢呋喃，加10％Pd/C(0.15g)，室温常压氢化过夜，原料反应完全后，以四氢呋喃稀释反应物，过滤除去Pd/C，滤液蒸去溶剂后得粉状固体，加入适量正己烷将少量附着的颜色除去，过滤后得白色粉未状山楂酸纯品0.77(产率：87％)。mp 269-271℃。
IR(KBr，cm-1)3414，2943，1695，1460，1051.1HNMR(pyridine-d5，300MHz)：δ0.93，0.98，0.99，1.01，1.06，1.25，1.26(each，3H，s)，3.28(1H，dd，J＝3.9，13.6Hz，H-18)，3.37(1H，d，J＝9.3Hz，H-3α)，4.07(1H，ddd，J＝4.2，9.3，11.0Hz，H-2β)，5.46(1H，brs，H-18).13CNMR(pyridine-d5，300MHz)：δ16.9(C-24)，17.5(C-25)，17.7(C-26)，18.9(C-6)，23.7(C-16)，23.8(C-30)，23.9(C-30)，26.2(C-27)，28.3(C-15)，29.3(C-23)，31.0(C-20)，33.2(C-7)，33.3(2C，C-22，C-29)，34.3(C-21)，38.5(C-10)，39.8(C～4)，42.0(C-19)，42.2(C-14)，46.7(C-17)，47.8(C-1)，48.2(2C，C-8，C-9)，55.9(C-5)，68.6(C-2)，83.8(C-3)，122.5(C～12)，144.9(C-13)，180.2(C-28).上述光谱数据与文献值一致(Taniguchi等，Phytochemistry，2002，59，315-323；鞠建华等，中国药学杂志，2003年，38，752)。
当山楂酸酯5b中的R为1～6个碳的直链或支链烷基取代的苄基、1～6个碳的直链或支链烷氧基取代的苄基、二苯甲基和三苯甲基时，从山楂酸酯5b制备山楂酸的方法参照实施例24。
实施例25
山楂酸(2)的制备：碘化锂卤解法
向山楂酸甲酯(5b，R＝甲基)(0.3g)的DMF(20mL)溶液中加入碘化锂2.5g，将此混合物加热回流5天，减压蒸去溶剂，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂，石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)得白色粉未状山楂酸0.12g。光谱数据同实施例24。
当山楂酸酯5b中的R为2～6个碳的直链或支链烷基时，从山楂酸酯5b制备山楂酸的方法参照实施例25。
Claims (10)
1、制备科罗索酸和山楂酸的方法，该方法包括：
1)如式I和式II所示，将3-羰基熊果酸酯和3-羰基齐墩果酸酯分别经酸催化的烯醇化酯化反应制得2-烯-3-乙酰氧基熊果酸酯和2-烯-3-乙酰氧基齐墩果酸酯；所采用的烯醇化酯化试剂选自醋酸乙烯酯和/或醋酸异丙烯酯；所用的酸性催化剂选自浓硫酸、浓盐酸、磷酸、高氯酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸、甲磺酸、三氟醋酸、醋酸或者这些酸性催化剂的混合物；
2)如式III和式IV所示，将2-烯-3-乙酰氧基熊果酸酯或2-烯-3-乙酰氧基齐墩果酸酯经硼氢化氧化反应分别制得科罗索酸酯和山楂酸酯；所用的硼氢化试剂选自硼烷/四氢呋喃、硼烷/二甲硫醚、硼氢化钠/三氟化硼乙醚、硼氢化钾/三氟化硼乙醚、硼氢化钠/硫酸二甲酯、硼氢化钾/硫酸二甲酯、硼烷/1，4-硫烷、硼烷/三烷基胺或硼烷/二烷基苯胺；
式III和式IV中的R选自：含1～6个碳的直链或支链烷基、苄基、1～6个碳的直链或支链烷基取代的苄基、1～6个碳的直链或支链烷氧基取代的苄基、二苯甲基、三苯甲基；
3)如式V和式VI所示，科罗索酸酯和山楂酸酯经催化氢解反应或采用碘化锂进行卤解反应分别制得科罗索酸和山楂酸；
式I、式III、式V中的R相同；式II、式IV、式VI中R相同；式I-VI中的R均选自：含1～6个碳的直链或支链烷基、苄基、1～6个碳的直链或支链烷基取代的苄基、1～6个碳的直链或支链烷氧基取代的苄基、二苯甲基、三苯甲基。
2、权利要求1的方法，1)烯醇化酯化反应溶剂用醋酸乙烯酯和/或醋酸异丙烯酯，或者选自二氯甲烷、1，2-二氯甲烷、氯仿、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙腈、四氢呋喃、二氧六环或这些溶剂的混合物；2)硼氢化氧化反应所用的溶剂选自四氢呋喃、乙醚、叔丁基甲醚、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、二氧六环和这些溶剂的混合物。
3、权利要求1的方法，其特征在于：3-羰基熊果酸酯和3-羰基齐墩果酸酯经酸催化的烯醇化酯化反应分别制得2-烯-3-乙酰氧基熊果酸酯和2-烯-3-乙酰氧基齐墩果酸酯，所用的烯醇化酯化试剂为醋酸乙烯酯，所用的酸性催化剂为浓硫酸或对甲苯磺酸，所用溶剂为醋酸乙烯酯，反应温度为溶剂的回流温度；硼氢化氧化反应所用的硼氢化试剂选自硼烷/四氢呋喃、硼烷/二甲硫醚、硼氢化钠/三氟化硼乙醚、硼氢化钾/三氟化硼乙醚、硼氢化钠/硫酸二甲酯和硼氢化钾/硫酸二甲酯；所用的溶剂选自四氢呋喃、乙醚、叔丁基甲醚、乙酸乙酯；所用氧化剂为过氧化氢/氢氧化钠水溶液。
4、权利要求1的方法，其特征在于：科罗索酸酯和山楂酸酯是苄酯、1～6个碳的直链或支链烷基或1～6个碳的直链或支链烷氧基取代的苄酯化合物时，可采用常压催化氢解反应分别制得科罗索酸和山楂酸，所用的催化剂为钯/炭、二氧化铂或其它可用于催化氢解反应的催化剂；科罗索酸酯和山楂酸酯的酯基部分是1～6个碳的直链或支链烷基时，可用碘化锂对其进行卤解反应分别制得科罗索酸和山楂酸。
5、权利要求4的方法，催化氢解反应所用的溶剂选自四氢呋喃、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、二氧六环和它们的混合物；碘化锂对其进行卤解反应所用的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或其它高沸点溶剂。
6、权利要求1的方法，其特征在于：式I、式II、式III、式IV、式V和式VI中的R为苄基、1～6个碳的直链或支链烷基取代的苄基、1～6个碳的直链或支链烷氧基取代的苄基、二苯甲基、三苯甲基。
7、权利要求6的方法，其特征在于：式I、式II、式III、式IV、式V和式VI中的R为苄基。
8、由下述式VII表示的2-烯-3-乙酰氧基熊果酸酯和由下述式VIII表示的科罗索酸酯；
式VII
式VIII
式VII中R为含1～6个碳的直链或支链烷基、苄基、1～6个碳的直链或支链烷基取代的苄基、1～6个碳的直链或支链烷氧基取代的苄基、二苯甲基、三苯甲基；
式VIII中R为含2～6个碳的直链或支链烷基、苄基、1～6个碳的直链或支链烷基取代的苄基、1～6个碳的直链或支链烷氧基取代的苄基、二苯甲基、三苯甲基。
9、由下述式IX表示的2-烯-3-乙酰氧基齐墩果酸酯；由下述式X表示的山楂酸酯；
式IX
式X
式IX的R为含2～6个碳的直链或支链烷基、苄基、1～6个碳的直链或支链烷基取代的苄基、1～6个碳的直链或支链烷氧基取代的苄基、二苯甲基、三苯甲基；
式X的R为含2～6个碳的直链或支链烷基、苄基、1～6个碳的直链或支链烷基取代的苄基、1～6个碳的直链或支链烷氧基取代的苄基、二苯甲基、三苯甲基。
10、权利要求8或9的科罗索酸和山楂酸的中间体，其特征在于：式VII，式VIII，式IX和式X中的R为苄基。
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| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
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