CN101974064B - 一种合成山楂酸的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于化学合成领域，涉及植物中含量低的山楂酸的可适合工业化生产的化学合成方法。本发明方法是：以齐墩果酸为原料与琼斯试剂氧化反应，制成3-羰基齐墩果酸；然后3-羰基齐墩果酸与过硫酸氢钾反应，制成2α-羟基-3-羰基齐墩果酸；最后2α-羟基-3-羰基齐墩果酸与硼氢化钠还原反应，得到产品山楂酸。采用本发明的方法制备山楂酸，反应经历步骤简单，工艺路线简化，折损率低；反应条件容易满足易于控制；反应环境友好，适合工业化生产。

Description

一种合成山楂酸的方法
技术领域
本发明属于化学合成领域，涉及植物中含量低的山楂酸的可适合工业化生产的化学合成方法。
背景技术
山楂酸(maslinic acid，MA)是一种齐墩果烷型五环三萜酸，主要存在于油橄榄、蛇麻草、水杨梅、薄荷、丁香、红枣、山楂、石榴和鼠尾草等天然植物中。近年来的研究表明山楂酸具有诸多药理活性，如抗艾滋病病毒、抗肿瘤、抗氧化、抗菌、抗寄生虫、减肥和保健美容等，特别是在治疗二型糖尿病方面。该化合物的结构如下：
Figure BDA0000033137830000011
目前山楂酸的主要来源：1)植物提取。2)经半合成路线制备。
2002年2月14日，国际专利WO0212159公开了一种山楂酸的植物提取制备工艺。
2003年10月15日，中国专利1449372A公开了一种由油橄榄和/或由橄榄油制备过程中得到的产品来制备齐墩果酸和/或山楂酸的方法。
2005年7月6日，中国专利1634971A公开了一种由3-羰基熊果酸酯、3-羰基齐墩果酸酯为起始原料制备科罗索酸和山楂酸的方法，将3-羰基熊果酸酯和3-羰基齐墩果酸酯经酸催化的烯醇化酯化反应、硼氢化氧化反应、催化氢解反应或卤解反应分别制得科罗索酸和山楂酸。
2010年1月6日，中国专利101619088A公开了一种山楂酸衍生物及其制备和应用。以天然产物齐墩果酸为原料，先经氧化得到相应的3-羰基衍生物，再在C2-，C3-位并杂环的山楂酸衍生物。
现有技术中：以植物提取制备山楂酸，提取效率低，周期长，原料资源浪费严重。化学合成方法，弊端在于先进行酰化保护，再脱保护达到合成目的，步骤复杂，工艺路线繁琐。另外，利用间氯过氧苯甲酸进行反应，原料造价高，反应条件极端，后处理使用DCC，污染环境。
发明内容
为了解决现有技术的不足，本发明提供了一种以齐墩果酸为起始原料合成山楂酸的工艺方法，有效地解决了现有技术存在的问题。
本发明提供的工艺方法，包括以下3个步骤：
1)齐墩果酸与琼斯试剂氧化反应，制成3-羰基齐墩果酸；
2)3-羰基齐墩果酸与过硫酸氢钾反应，制成2α-羟基-3-羰基齐墩果酸；
3)2α-羟基-3-羰基齐墩果酸与硼氢化钠还原反应，得到产品山楂酸。
作为本发明的优选的具体操作为：
(1)在N2保护下，将齐墩果酸溶解于丙酮与DMF的混合溶剂中，丙酮-DMF比例为3ml∶0.2-1.5ml；混合溶剂与齐墩果酸用量比为20-30ml∶1g；在0℃下，按照齐墩果酸和琼斯试剂1g∶3-5ml的比例，缓慢滴加琼斯试剂；滴加完毕后，升至室温反应1-3小时；监测反应完毕，降温至0℃，缓慢滴加异丙醇，齐墩果酸与异丙醇用量比为1g∶20-35ml；反应体系倒入冰水中析出固体，抽滤干燥得白色固体3-羰基齐墩果酸。
(2)将3-羰基齐墩果酸溶于甲醇中，室温下缓慢滴加0.05％硫酸-甲醇溶液，3-羰基齐墩果酸与0.05％硫酸-甲醇用量比为1g∶30-50ml；滴加完毕后按照3-羰基齐墩果酸与过硫酸氢钾1g∶0.8-1.3g的比例加入过硫酸氢钾，避光反应5-8小时；反应完毕，滴加5％硫代硫酸钠，二氯甲烷萃取，饱和NaCl水洗，无水硫酸镁干燥，滤液蒸干得白色固体2α-羟基-3-羰基齐墩果酸。
(3)2α-羟基-3-羰基齐墩果酸与硼氢化钠发生还原反应，用量比为1-1.5g∶1g；反应溶剂为四氢呋喃，2α-羟基-3-羰基齐墩果酸与四氢呋喃用量比为1g∶10-15ml；反应催化剂为甲醇，2α-羟基-3-羰基齐墩果酸与甲醇用量比为1g∶10-25ml，冰浴下缓慢滴加；反应5h，监测反应完毕，将反应体系倒入5％冰盐酸溶液中，调节PH至弱酸性，二氯甲烷萃取三次；经乙醇∶水＝3∶1重结晶得白色粉末状固体山楂酸。
其中，步骤1)产物通过反复水洗即可除去溶剂与未反应的原料，得到单一白色固体。
步骤2)中反应溶剂采用滴加方式加入，避光反应优选7小时，即可得到纯度较高的中间产物，无需经过纯化即可进行下步反应，对后续反应无影响。
步骤3)中，溶剂可选DME，THF。催化剂甲醇采用滴加方式加入，滴加温度优选为-10℃，反应时间优选为5小时，固体用二氯甲烷反复萃取三次，即可除去有机盐成分。重结晶体系优选乙醇-水体系。
采用本发明的方法制备山楂酸，反应经历步骤简单，工艺路线简化，折损率低；反应条件容易满足易于控制；反应环境友好，适合工业化生产。
附图说明
图1是本发明方法的反应流程示意图。
具体实施方式
下面图1的流程，并参照数据进一步详细地描述本发明。应理解，这些实施例只是为了举例说明本发明，而非以任何方式限制本发明的范围。
实施例1：
步骤1)在N2保护下，1000ml四颈瓶中，14.07g齐墩果酸溶解于300ml丙酮和100mlDMF的混合溶剂中，0℃下缓慢滴加45ml琼斯试剂，滴加完毕升至室温反应1小时；监测反应完毕，降温至0℃，缓慢滴加300ml异丙醇。滴加完毕后，反应体系倒入冰水中析出固体，反复水洗后抽滤，50℃真空干燥得白色固体12.63g，得率为90.1％。
步骤2)1000ml四颈瓶中，12.63g步骤1)产品，溶于300ml甲醇中，室温下缓慢滴加500ml0.05％硫酸-甲醇溶液，滴加完毕后加入13.44g过硫酸氢钾，避光反应7小时，反应溶液用二氯甲烷萃取，50℃真空干燥得白色固体11.38g，得率为83.8％。
步骤3)250ml四颈瓶中，取2.5g步骤2)产物，溶解于25mlTHF中，分批次缓慢加入硼氢化钠2g，-10℃下滴加50ml甲醇，滴加完毕后升至室温反应5小时，监测反应完毕体系倒入100ml5％冰盐酸中，经二氯甲烷萃取，饱和氯化钠水洗，蒸干得固体粗品2.14g，经乙醇∶水＝3∶1重结晶得白色粉末固体1.62g，经分析证明：(反应产物核磁数据13C-NMR如下：)
13C-NMR(DMSO-d6)：δ16.87，17.11，18.05，22.58，22.99，23.37，25.64，27.16，28.79，30.40，32.32，32.83，33.32，37.66，40.34，40.79，41.35，45.44，45.68，46.83，47.06，54.75，67.14，82.23，121.43，143.91，178.57
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.90，0.92，0.96，1.02，1.09，1.15，1.25(each，3H，s)4.34(2H，m)5.17(1H，s)为山楂酸，总收率为：64.1％。
实施例2：
步骤1)在N2保护下，1000ml四颈瓶中，16g齐墩果酸溶解于300ml丙酮和20mlDMF的混合溶剂中，0℃下缓慢滴加48ml琼斯试剂，滴加完毕升至室温反应3小时；监测反应完毕，降温至0℃，缓慢滴加320ml异丙醇。滴加完毕后，反应体系倒入冰水中析出固体，反复水洗后抽滤，50℃真空干燥得白色固体13.52g，得率为84.5％。
步骤2)1000ml四颈瓶中，13.52g步骤1)产品，溶于甲醇中，室温下缓慢滴加406ml0.05％硫酸-甲醇溶液，滴加完毕后加入10.8g过硫酸氢钾，避光反应5小时，反应溶液用二氯甲烷萃取，50℃真空干燥得白色固体11.03g，得率为81.58％。
步骤3)与实施例1基本相同，不同之处在于
步骤3)中，硼氢化钠用量为1.67g(1g∶1-1.5g)，催化剂甲醇用量为25ml(1g∶10-25ml)。
实施例3：
步骤1)在N2保护下，1000ml四颈瓶中，14g齐墩果酸溶解于280ml丙酮和140mlDMF的混合溶剂中，0℃下缓慢滴加70ml琼斯试剂，滴加完毕升温至室温反应2小时；监测反应完毕，降温至0℃，缓慢滴加异丙醇490ml。滴加完毕后，反应体系倒入冰水中析出固体，反复水洗抽滤，50℃真空干燥得白色固体11.74g，得率为83.87。
步骤2)1000ml四颈瓶中，11.74g步骤1)产品，溶解于甲醇中，室温下缓慢滴加587ml0.05％硫酸-甲醇溶液，滴加完毕后加入15.26g过硫酸氢钾，避光反应8小时，反应溶液用二氯甲烷萃取，50℃真空干燥得白色固体9.64g，得率为82.14％。
步骤3)与实施实例1基本相同，不同之处在于
步骤3)中，硼氢化钠用量为2.5g，催化剂甲醇用量为62ml；直接加入固体硼氢化钠改为滴加形式加入。

Claims (1)

1.一种合成山楂酸的方法，其特征在于，包括如下步骤：
1）在N2保护下，将齐墩果酸溶解于丙酮与DMF的混合溶剂中，丙酮-DMF比例为3ml：0.2-1.5ml；混合溶剂与齐墩果酸用量比为20-30ml：1g；在0℃下，按照齐墩果酸和琼斯试剂1g：3-5ml的比例，缓慢滴加琼斯试剂；滴加完毕后，升至室温反应1-3小时；监测反应完毕，降温至0℃，缓慢滴加异丙醇，齐墩果酸与异丙醇用量比为1g：20-35ml；反应体系倒入冰水中析出固体，抽滤干燥得白色固体3-羰基齐墩果酸；
2）将3-羰基齐墩果酸溶于甲醇中，室温下缓慢滴加0.05%硫酸-甲醇溶液，3-羰基齐墩果酸与0.05%硫酸-甲醇用量比为1g：30-50ml；滴加完毕后按照3-羰基齐墩果酸与过硫酸氢钾1g：0.8-1.3g的比例加入过硫酸氢钾，避光反应5-8小时；反应完毕，滴加5%硫代硫酸钠，二氯甲烷萃取，饱和NaCl水洗，无水硫酸镁干燥，滤液蒸干得白色固体2α-羟基-3-羰基齐墩果酸；
3）2α-羟基-3-羰基齐墩果酸与硼氢化钠发生还原反应，用量比为1-1.5g：1g；反应溶剂为四氢呋喃，2α-羟基-3-羰基齐墩果酸与四氢呋喃用量比为1g：10-15ml；反应催化剂为甲醇，2α-羟基-3-羰基齐墩果酸与甲醇用量比为1g：10-25ml，冰浴下缓慢滴加；反应5h，监测反应完毕，将反应体系倒入5%冰盐酸溶液中，调节pH至弱酸性，二氯甲烷萃取三次；经乙醇：水=3:1重结晶得白色粉末状固体山楂酸。
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